化学毒物的一般毒性作用 (2)

1、关于化学毒物的一般毒性作用关于化学毒物的一般毒性作用 (2)现在学习的是第一页，共46页一般毒性作用（一般毒性作用（general toxicity）毒性效应毒性效应一一般般毒毒性性化学物的理化特性化学物的理化特性毒性大小和特征毒性大小和特征在体内的蓄积和耐受特性在体内的蓄积和耐受特性毒作用的靶点和敏感指标毒作用的靶点和敏感指标确定阈剂量和阈下剂量确定阈剂量和阈下剂量急性毒性试验急性毒性试验蓄积毒性试验蓄积毒性试验亚急性毒性试验亚急性毒性试验亚慢性毒性试验亚慢性毒性试验慢性毒性试验慢性毒性试验特殊毒性特殊毒性生殖毒性、致突变、致癌和免疫毒性等生殖毒性、致突变、致癌和免疫毒性等现在学习的是第二页

2、，共46页第一节第一节 急性毒性作用及其评价急性毒性作用及其评价l一、概念一、概念l急性毒性：机体急性毒性：机体一次一次或或24h内多次内多次接触外源接触外源化学物后所引起的快速剧烈的中毒效应，化学物后所引起的快速剧烈的中毒效应，包括一般行为、外观及形态改变，甚至死包括一般行为、外观及形态改变，甚至死亡效应。亡效应。现在学习的是第三页，共46页二、急性毒性试验的目的二、急性毒性试验的目的l急性毒性试验是外源化学物毒性评价的急性毒性试验是外源化学物毒性评价的第第一步一步。l1. 确定化学物的确定化学物的LD50 或或LC50 、毒效应特征、毒效应特征以及剂量以及剂量-反应关系。反应关系。l2.

3、为后续毒性试验为后续毒性试验染毒剂量的设计和观察染毒剂量的设计和观察指标的选择指标的选择提供依据，为毒作用机制研究提供依据，为毒作用机制研究提供线索。提供线索。现在学习的是第四页，共46页三、急性毒性试验的设计三、急性毒性试验的设计l（一）实验动物的选择（一）实验动物的选择l（二）各组剂量值与组数的确定（二）各组剂量值与组数的确定l（三）各组动物数及实验动物分组（三）各组动物数及实验动物分组l（四）实验动物的喂养（四）实验动物的喂养l（五）实验动物的染毒方法（五）实验动物的染毒方法l（六）试验周期（六）试验周期l（七）毒性观察（七）毒性观察现在学习的是第五页，共46页（一）实验动物的选择（一）

4、实验动物的选择l基本要求：基本要求：l 动物对化学物的毒性反应与人基本一致；动物对化学物的毒性反应与人基本一致；l 操作方便、易于饲养管理、易于获得且价格较操作方便、易于饲养管理、易于获得且价格较低。低。l 此外，应选用此外，应选用纯品系纯品系的的初成年初成年动物，雌雄各半；要求动物，雌雄各半；要求选用两种或两种以上的实验动物，一种为啮齿类，另选用两种或两种以上的实验动物，一种为啮齿类，另一种为非啮齿类。一种为非啮齿类。现在学习的是第六页，共46页l品系品系指用计划交配的方法获得的起源于共指用计划交配的方法获得的起源于共同祖先的一群动物。同祖先的一群动物。l同一品系的动物具有共同的遗传来源、相

5、同一品系的动物具有共同的遗传来源、相似的外貌特征、独特的生物学特性及稳定似的外貌特征、独特的生物学特性及稳定的遗传性能。的遗传性能。现在学习的是第七页，共46页（一）实验动物的选择（一）实验动物的选择l啮齿类：啮齿类：大鼠、大鼠、小鼠、兔子；小鼠、兔子；l非啮齿类：非啮齿类：猫、狗猫、狗、猪、猴等。、猪、猴等。现在学习的是第八页，共46页（二）各组剂量值与组数的确定（二）各组剂量值与组数的确定研究研究受试物受试物急性毒性急性毒性先测其先测其LD50 寻 找 参 考 物 质寻 找 参 考 物 质 以以L D5 0（ 参 ）（ 参 ）为 预 期 毒 性 中 值为 预 期 毒 性 中 值化学结构与理

6、化性质化学结构与理化性质以以4或或1 . 6为剂量比值进行分组和为剂量比值进行分组和预 实 验预 实 验 确定大致致死剂量范围确定大致致死剂量范围正式试验的组数正式试验的组数n与组距与组距i 进行正式急性试验。进行正式急性试验。l i=(logLD90logLD10)/（n 1）或）或l i= (logLD100logLD0) （n 1）现在学习的是第九页，共46页（三）各组动物数及实验动物分组（三）各组动物数及实验动物分组l每组动物数：小鼠每组动物数：小鼠10只，大鼠只，大鼠68只，家只，家兔兔46只；只；l每组动物每组动物一般一般雌雄各半；雌雄各半；l采用采用随机方法随机方法将动物分配于各

7、组。将动物分配于各组。现在学习的是第十页，共46页（四）实验动物的饲养（四）实验动物的饲养l温度：温度：223；l湿度：湿度：30%70%；l无对流风；无对流风；l笼养数适宜；笼养数适宜；l人工昼夜；人工昼夜；l常规饲料、自由饮水。常规饲料、自由饮水。现在学习的是第十一页，共46页l（五）实验动物染毒方法（五）实验动物染毒方法l 灌胃；灌胃；l 掺入饲料法；掺入饲料法；l 吞咽胶囊。吞咽胶囊。l（六）试验周期（六）试验周期一般为一般为2周。周。现在学习的是第十二页，共46页（七）毒性观察（七）毒性观察l1. 中毒症状；中毒症状；l2. 体重；体重；l3. 其他生理、生化指标测定；其他生理、生化

8、指标测定；l4. 死亡情况及死亡情况及LD50或或LC50计算；计算；l5. 病理解剖学和组织病理学检查。病理解剖学和组织病理学检查。现在学习的是第十三页，共46页LD50的计算：的计算：l LD50及其及其95%可信限的计算方法有：霍恩氏（可信限的计算方法有：霍恩氏（Horn）法、简化寇）法、简化寇氏（氏（Karber）法、直接回归法等。）法、直接回归法等。l 1. 霍恩氏法：霍恩氏法：限定使用限定使用4个剂量组，组距个剂量组，组距 i 固定，每组动物数相等（固定，每组动物数相等（4只系只系列或列或5只系列），根据动物的死亡情况直接查表求出只系列），根据动物的死亡情况直接查表求出LD50及其

9、及其95%可信可信限。限。l2. 简化寇氏法：简化寇氏法：l LD50 = lg-1 Xm i (p 0.5) l Sx50 = i （pq/n） l LD50的的95%可信限可信限 = lg-1（lgLD501.96 Sx50 ）l i 组距；组距；lXm 最大剂量对数；最大剂量对数；lp 各剂量组死亡率；各剂量组死亡率；lq 各剂量组存活率；各剂量组存活率；lp 各剂量组死亡率之和；各剂量组死亡率之和；ln 各组动物数；各组动物数；l Sx50 lgLD50的标准误。的标准误。现在学习的是第十四页，共46页四、急性毒性的评价四、急性毒性的评价l主要参数：主要参数：LD50或或LC50；l其

10、他参数：其他参数： Zac、剂量、剂量-反应关系曲线的斜反应关系曲线的斜率或率或LD84 / LD16；l中毒症状。中毒症状。现在学习的是第十五页，共46页我国食品我国食品急性毒性急性毒性分级标准分级标准(1994)急性毒性分级大鼠经口LD50/（mg kg-1）大致相当于70kg体重人的致死剂量 6级，极毒 1 稍尝， 15 000 1 050g现在学习的是第十六页，共46页一些化学品的一些化学品的急性急性毒性毒性/LD50化学品动物染毒途径LD50/（mg kg-1） 乙醇小鼠经口10 000 氯化钠小鼠腹腔4 000 苯巴比妥钠大鼠经口250 DDT大鼠经口100 烟碱大鼠静脉1 河豚毒

11、素大鼠静脉0.1 TCDD豚鼠静脉0.001 肉毒杆菌毒素大鼠静脉0.000 01现在学习的是第十七页，共46页第二节第二节 蓄积毒性作用及其评价蓄积毒性作用及其评价l一、基本概念一、基本概念l 如果一种外源化学物反复多次进入机体而其前次进如果一种外源化学物反复多次进入机体而其前次进入剂量尚未完全消除，则该化学物在体内的总量将入剂量尚未完全消除，则该化学物在体内的总量将不断增加并贮留，此现象称为化学物的不断增加并贮留，此现象称为化学物的蓄积作用蓄积作用。化学物的这种性质称为化学物的这种性质称为蓄积性蓄积性。l 物质容易蓄积的组织部位称为物质容易蓄积的组织部位称为贮存库贮存库。现在学习的是第十八

12、页，共46页“蓄积蓄积”的含义：的含义：l“物质物质”的蓄积；的蓄积；l“功能功能”的蓄积。的蓄积。现在学习的是第十九页，共46页蓄积作用的意义：蓄积作用的意义：l蓄积作用是外源化学物引起慢性中毒的蓄积作用是外源化学物引起慢性中毒的物物质基础质基础，也是制定食品卫生标准时选择安，也是制定食品卫生标准时选择安全系数的一个依据。全系数的一个依据。现在学习的是第二十页，共46页蓄积性的决定因素：蓄积性的决定因素：进入机体进入机体的速度的速度从机体消从机体消除的速度除的速度现在学习的是第二十一页，共46页二、蓄积毒性试验方法及其评价二、蓄积毒性试验方法及其评价l 蓄积系数法；蓄积系数法；l 生物半减期

13、法；生物半减期法；l 蓄积率测定法；蓄积率测定法；现在学习的是第二十二页，共46页（一）蓄积系数法（一）蓄积系数法l 蓄积系数蓄积系数 K = ED50（n）ED50 （1）LD50 （n）LD50 （1）或或l n 多次接触受试物时产生预期效应的染毒剂量之总和；多次接触受试物时产生预期效应的染毒剂量之总和；l 1 一次接触受试物产生相同效应的剂量；一次接触受试物产生相同效应的剂量；l ED effective dose；l LD lethal dose。现在学习的是第二十三页，共46页蓄积系数分级标准蓄积系数分级标准蓄积系数 K蓄积毒性分级t1/2，则在体内蓄积的可能性小；时，则在体内蓄积的

14、可能性小；时间间隔间间隔 杂交群杂交群 封闭封闭群。群。小资料小资料现在学习的是第四十页，共46页（二）剂量选择与分组（二）剂量选择与分组最高最高剂量组：亚慢性阈剂量的剂量组：亚慢性阈剂量的1/51/2；轻微轻微毒效应剂量组：亚慢性阈剂量的毒效应剂量组：亚慢性阈剂量的1/201/10；预计预计阈剂量阈剂量组：亚慢性阈剂量的组：亚慢性阈剂量的1/501/20；预计预计最大最大无作用剂量无作用剂量组：亚慢性阈剂量的组：亚慢性阈剂量的1/100或或NOAEL的的1/10或人或人群实际最大摄入量的群实际最大摄入量的1050倍；倍；对照组。对照组。l一般每组动物大鼠一般每组动物大鼠4060只；只；现在学

15、习的是第四十一页，共46页l（三）染毒途径（三）染毒途径l 一般采用喂饲法。一般采用喂饲法。l（四）试验周期（四）试验周期l 一般一般12年；若慢性试验与致癌试验结合进行，应终年；若慢性试验与致癌试验结合进行，应终身染毒。身染毒。现在学习的是第四十二页，共46页（五）毒性观察注意事项（五）毒性观察注意事项l试验前应检查并剔除特殊个体；试验前应检查并剔除特殊个体；l指标观察应与对照组同步；指标观察应与对照组同步；l检查方法需准确可靠；检查方法需准确可靠；l须定期动态观察；须定期动态观察；l详尽检查与保护动物兼顾。详尽检查与保护动物兼顾。现在学习的是第四十三页，共46页四、亚慢性、慢性毒作用评价四、亚慢性、慢性毒作用评价（一）亚慢性毒作用评价：（一）亚慢性毒作用评价：亚慢性毒效应资料分析亚慢性毒效应资料分析敏感指标或特异指标敏感指标或特异指标毒效应性质毒效应性质亚慢性亚慢性LOAEL和和NOAEL为中毒早期诊断和接触人群的生为中毒早期诊断和接触人群的生物学检测提供依据物学检测提供依据100倍，放弃使用；倍，放弃使用；100300倍，进行慢性试验；倍，进行慢性试验；300倍，可考虑用于食品。倍，可