危重病人抗凝治疗评估与实施

1、危重病人抗凝治疗评估与实施危重病人抗凝治疗评估与实施哪些病人治疗涉及抗凝？哪些病人治疗涉及抗凝？n房颤房颤nACSn脑梗塞脑梗塞nDICnVTE: DVT、PTEnCRRTn血流动力学检测技术血流动力学检测技术n围手术期抗凝药物的调整围手术期抗凝药物的调整重症患者治疗的新模式重症患者治疗的新模式n“监测监测-治疗治疗-监测监测-治疗治疗”n滴定性的目标性治疗滴定性的目标性治疗 通过连续性的监测患者对治疗的反应性，通过连续性的监测患者对治疗的反应性，不断调整治疗方案，以达到治疗目标不断调整治疗方案，以达到治疗目标抗凝的滴定性目标性治疗抗凝的滴定性目标性治疗n评估：需不需要抗凝治疗？评估：需不需要

2、抗凝治疗？ 有无禁忌症？有无禁忌症？n抗凝治疗的实施抗凝治疗的实施 应用时机应用时机 选择药物及剂量选择药物及剂量 监测治疗效果：临床及实验室指标监测治疗效果：临床及实验室指标 有无治疗并发症有无治疗并发症n调整治疗调整治疗 ：动态连续：动态连续n治疗目标治疗目标WhoWho When : timing When : timing Which Which What dose What doseHow ?危重病人抗凝治疗评估与实施危重病人抗凝治疗评估与实施Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-42

3、8血小板无法修复大损伤血小板无法修复大损伤血小板体积小，凝聚速度慢血小板体积小，凝聚速度慢血小板聚集早期是牢固的，之后变得疏松不稳定血小板聚集早期是牢固的，之后变得疏松不稳定血小板为凝血因子提供反应平台血小板为凝血因子提供反应平台 初步止血初步止血 继发凝血继发凝血n动脉血栓：动脉血栓：血流速度快，更依赖血小板的作用，因血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗以抗血小板为主此治疗以抗血小板为主n静脉血栓：静脉血栓：血流速度慢，对血小板作用依赖性低，血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静脉血栓以抗凝血因子为主，指南中也不推荐因此静脉血栓以抗凝血因子为主，指南中也不推荐抗血小板治疗。抗血小板治疗

4、。n附壁血栓：附壁血栓：（心房心室中）血栓较大比较复杂（心房心室中）血栓较大比较复杂促凝机制促凝机制内源性（接触因子）内源性（接触因子）途径途径外源性（组织因子）外源性（组织因子）途径途径三大天然抗凝体系三大天然抗凝体系Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175肝素肝素Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832抗凝血药的种类抗凝血药的种类间接凝血酶和间接间接凝血酶和间接XaXa因子抑制剂：因子抑制剂：n普通肝素 与抗凝血酶结合n低

5、分子肝素，磺达肝葵钠直接凝血酶和直接直接凝血酶和直接XaXa因子抑制剂：因子抑制剂：n利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班、奥米沙班n水蛭素、比伐卢定n阿加曲班（诺保思泰）维生素维生素K K抑制剂抑制剂n华法林肝素肝素n起效快，抗凝作用强起效快，抗凝作用强n需要严格监测凝血指标需要严格监测凝血指标n主要副作用：出血（约主要副作用：出血（约5-20%） 肝素诱发血小板减少综合症（肝素诱发血小板减少综合症（HIT）（约）（约5-10%）监测指标监测指标n激活的部分凝血活酶时间（激活的部分凝血活酶时间（APTT）:延长延长1.52.5倍倍n活化凝血时间（活化凝血时间（ACT）：在体外循环中）：在体外循环中3

6、60-450n抗凝血酶（抗凝血酶（AT：A）nBPC根据根据APTT结果调整静脉肝素剂量的方法结果调整静脉肝素剂量的方法最初24h每4-6h测定，达到稳定水平后，每天测定过量可用鱼精蛋白中和过量可用鱼精蛋白中和低分子肝素（低分子肝素（LMWH）n按体重给药按体重给药n一般不需要检测一般不需要检测APTT和调整剂量和调整剂量 过度肥胖过度肥胖 孕妇孕妇 出血风险高出血风险高 肾功能不全（肾功能不全（Ccr30ml/min) 用量大用量大n57天内无需监测天内无需监测BPC检测检测血浆抗血浆抗Xa因子活性因子活性(0.5-1.5U/ml)口服抗凝剂口服抗凝剂华法林华法林 需要长期抗凝治疗患者的最常

7、用药物，包括需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括VTE的的预防、房颤血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和预防、房颤血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等心腔内血栓形成等n血浆凝血酶原时间（血浆凝血酶原时间（PT）：正常对照的）：正常对照的1.52.5倍倍n国际标准化比率（国际标准化比率（INR）：）：2.03.0n达到治疗水平前，每日测定达到治疗水平前，每日测定INR ；其后；其后2周每周周每周监测监测23次，若行长期治疗，约每次，若行长期治疗，约每4周测定周测定INRn作用能被作用能被vitk1拮抗拮抗 直接凝血酶抑制剂（直接凝血酶抑制剂（DTI）n不但灭活血液中游离

8、状态的凝血酶，还能够灭活与纤不但灭活血液中游离状态的凝血酶，还能够灭活与纤维蛋白结合了的凝血酶。维蛋白结合了的凝血酶。 n不与血浆蛋白结合，血浆蛋白的种类、浓度不影响他不与血浆蛋白结合，血浆蛋白的种类、浓度不影响他的活性，抗凝效果不会因患者的不同发生变化，对凝的活性，抗凝效果不会因患者的不同发生变化，对凝血功能监测要求不高血功能监测要求不高n不会引起血小板减少不会引起血小板减少n是目前治疗是目前治疗HIT的首选药物的首选药物几种抗凝剂特性比较几种抗凝剂特性比较 肝素肝素 LMWH 阿加曲班阿加曲班 水蛭素水蛭素 抑制凝血酶抑制凝血酶 间接间接 间接间接 直接直接 直接直接分子量约分子量约 12

9、000 500 509 700结合速度结合速度 快快 慢慢 快快 慢慢结合方式结合方式 不可逆不可逆 不可逆不可逆 可逆可逆 不可逆不可逆作用强度作用强度 + + +剂量反应曲线剂量反应曲线 很快很快 缓慢缓慢 缓慢缓慢 缓慢缓慢半衰期半衰期 受量影响受量影响 110分分 15-30分分 ?抑制栓中凝血酶抑制栓中凝血酶 0 0 + 抗栓作用抗栓作用 + + + + 出血倾向出血倾向 + + + + 血栓与止血学 2007其他抗凝药物其他抗凝药物necombinant activated protein C (rAPC)nplasma-derived antithrombin concentra

10、tes nrecombinant tissue factor pathway inhibitor (rTFPI)nthrombomodulin improvement of laboratory parametersshortening of the duration of DICimprovement in organ function and survival rates我们的关注我们的关注nDVT PTEnDICnCRRTn围手术期围手术期VTEDVT及及PTE的抗凝治疗的抗凝治疗DVT预防预防n静脉血液瘀滞静脉血液瘀滞n静脉系统内皮损伤静脉系统内皮损伤n血液高凝状态血液高凝状态 高龄、

11、既往高龄、既往DVT 病史或病史或DVT 家族史、恶性肿瘤、严重创伤、家族史、恶性肿瘤、严重创伤、脓毒症、急性生理和慢性健康脓毒症、急性生理和慢性健康评分评分 （APACHE ）12分、手术（尤其急诊手分、手术（尤其急诊手术）、转入术）、转入ICU 前住院时间长、前住院时间长、制动、机械通气、留置中心静制动、机械通气、留置中心静脉（尤其股静脉）导管、血液脉（尤其股静脉）导管、血液净化治疗、使用肌松和镇静药净化治疗、使用肌松和镇静药物、应用缩血管药物、输注血物、应用缩血管药物、输注血小板和血栓预防失败小板和血栓预防失败 强强调调预预防！防！一般预防一般预防机械预防机械预防药物预防药物预防DVT预

12、防预防n对于存在高出血风险的对于存在高出血风险的ICU 病人，应采用机械方法预防病人，应采用机械方法预防DVT（推荐级别：（推荐级别：1B）n一旦高出血风险降低，应开始药物预防或联合机械预防方法一旦高出血风险降低，应开始药物预防或联合机械预防方法（推荐级别：（推荐级别：1C）n对于存在中度对于存在中度DVT 风险并除外高出血风险的风险并除外高出血风险的ICU 病人，应采病人，应采用用LMWH 或或UFH 预防（推荐级别：预防（推荐级别：1A ）n对于存在对于存在DVT 高风险的高风险的ICU 病人，宜采用病人，宜采用LMWH预防（推荐预防（推荐级别：级别：2B）n在应用在应用UFH 的过程中发

13、生不能解释的血小板计数下降的过程中发生不能解释的血小板计数下降50%时，时，应该考虑病人是否发生应该考虑病人是否发生HIT。如是，应停止应用。如是，应停止应用UFH。如果必。如果必须应用抗凝的病人，可以应用非肝素制剂如达那肝素、重组水须应用抗凝的病人，可以应用非肝素制剂如达那肝素、重组水蛭素和阿加曲班蛭素和阿加曲班 n华法林是是华法林是是DVT 长期抗凝治疗的主要药物，不用于长期抗凝治疗的主要药物，不用于ICU 病人病人急性期急性期DVT的预防。的预防。 ICU病人深静脉血栓形成预防指南病人深静脉血栓形成预防指南-2009DVT预防预防Critically Ill PatientsnIn cr

14、itically ill patients, we suggest against routine ultrasound screening for DVT(Grade 2C) .nFor critically ill patients, we suggest using LMWH or LDUH thromboprophylaxis over no prophylaxis(Grade 2C) .nFor critically ill patients who are bleeding, or are at high risk for major bleeding, we suggest me

15、chanical thromboprophylaxis with GCS(Grade 2C) or IPC(Grade 2C) until the bleeding risk decreases, rather than no mechanical thromboprophylaxis. When bleeding risk decreases, we suggest that pharmacologic thromboprophylaxis be substituted for mechanical thromboprophylaxis(Grade 2C) .DVT抗凝治疗抗凝治疗抗凝治疗是

16、最基本的治疗手段抗凝治疗是最基本的治疗手段n适应证：适应证： （1）临床表现和实验室检查一旦怀疑）临床表现和实验室检查一旦怀疑 VTE，应立即使用肝素抗凝，应立即使用肝素抗凝治疗，而不能待确定诊断治疗，而不能待确定诊断 （2）已确诊的静脉血栓形成）已确诊的静脉血栓形成n禁忌证：严重出血素质、严重肝肾功能不全、恶性高血压、两周禁忌证：严重出血素质、严重肝肾功能不全、恶性高血压、两周内曾行大手术尤其颅内或眼科手术、近内曾行大手术尤其颅内或眼科手术、近 23 个月曾发生脑出血个月曾发生脑出血及高度过敏的人及高度过敏的人n起始应用起始应用UFH 或或LMWH，序贯华法林，序贯华法林36 个月，并须根据

17、国际个月，并须根据国际标准化比值（标准化比值（INR）调节华法林的剂量）调节华法林的剂量DVT抗凝治疗抗凝治疗 抗凝治疗的疗程抗凝治疗的疗程对有症状的小腿对有症状的小腿 DVT， 疗程疗程 612 周左右周左右由于术后或某些内科疾病，由于术后或某些内科疾病， 导致的下肢近端导致的下肢近端 DVT，在危险因素去，在危险因素去除后再继续抗凝除后再继续抗凝 36 个月个月没有明确原因的（特发性）没有明确原因的（特发性）DVT，疗程需，疗程需 6 个月或更长个月或更长复发性复发性 DVT， 或危险因素持续存在如恶性肿瘤、或危险因素持续存在如恶性肿瘤、 易栓症、易栓症、 抗心磷抗心磷脂酶抗体综合征或脂酶

18、抗体综合征或因子缺乏、慢性栓塞性肺动脉高压、深静脉血因子缺乏、慢性栓塞性肺动脉高压、深静脉血栓栓后综合征、下腔静脉滤器置放后均应终身抗凝后综合征、下腔静脉滤器置放后均应终身抗凝PTE的治疗流程的治疗流程溶栓期间勿同时抗凝。溶栓治疗结束后，监测溶栓期间勿同时抗凝。溶栓治疗结束后，监测APTT，当其低于正常值，当其低于正常值2倍，应重新开始规范抗凝治疗倍，应重新开始规范抗凝治疗确诊诊PTEPTE抗凝禁忌无抗凝禁忌抗凝治疗是否血流动力学不稳定液体治疗、升压溶栓禁忌考虑外科手术无溶栓禁忌溶栓治疗心脏超声显示右心功能不全下腔静脉滤器抗凝治疗安全时，予抗凝并考虑解除滤器是否考虑PTE的抗凝治疗的抗凝治疗n

19、适应证：适应证： 不伴肺动脉高压及血流动力学障碍的急性不伴肺动脉高压及血流动力学障碍的急性 PTE 和非近端肢体和非近端肢体 DVT，对于临床或实验室检查高度疑诊，对于临床或实验室检查高度疑诊 PTE 而尚无确诊者，或而尚无确诊者，或已经确诊已经确诊 DVT 但尚未治疗者，如无抗凝治疗禁忌证，均应立即但尚未治疗者，如无抗凝治疗禁忌证，均应立即开始抗凝治疗，同时进行下一步的确诊检查开始抗凝治疗，同时进行下一步的确诊检查n禁忌证：禁忌证： 活动性岀血、凝血机制障碍、血小板减少、严重的未控制的高血活动性岀血、凝血机制障碍、血小板减少、严重的未控制的高血压、严重肝肾功能不全及近期手术史、妊娠头压、严重

20、肝肾功能不全及近期手术史、妊娠头 3 个月以及产前个月以及产前 6 周、亚急性细菌性心内膜炎、心包渗出、动脉瘤周、亚急性细菌性心内膜炎、心包渗出、动脉瘤 当确诊有急性当确诊有急性PTE 时，上述情况大多数属于相对禁忌证时，上述情况大多数属于相对禁忌证VTE肝素抗凝剂量肝素抗凝剂量DIC的抗凝治疗的抗凝治疗DICn2001 年国际血栓止血学会年国际血栓止血学会 DIC 专业委员会将专业委员会将 DIC 重新重新定义为：定义为：DIC 是不同原因所造成的，以血管内凝血激活是不同原因所造成的，以血管内凝血激活并丧失局限性为特征的获得性的综合征并丧失局限性为特征的获得性的综合征Conditions a

21、ssociated with DICDICn来自或引发微血管损伤，严重时将导致器官衰竭来自或引发微血管损伤，严重时将导致器官衰竭n对凝血的影响是从高凝开始，持续的高凝造成凝血物对凝血的影响是从高凝开始，持续的高凝造成凝血物质耗竭，发生血液低凝质耗竭，发生血液低凝n被称作被称作“消耗性凝血病消耗性凝血病”n实验室指标：实验室指标： 凝血因子减少：凝血因子减少：BPC、Fig、出凝血时间、出凝血时间 继发纤溶：继发纤溶：FDP、D 二聚体二聚体、3P实验实验DIC的治疗的治疗n去除病因及诱因去除病因及诱因-最根本有效的治疗最根本有效的治疗n抗凝治疗抗凝治疗-阻断病理过程阻断病理过程n补充被消耗的凝

22、血物质：血小板、新鲜冰冻血浆、冷补充被消耗的凝血物质：血小板、新鲜冰冻血浆、冷沉淀、凝血酶原复合物、纤维蛋白原沉淀、凝血酶原复合物、纤维蛋白原nDIC时存在纤溶亢进的证据，但不主张进行抗纤溶的时存在纤溶亢进的证据，但不主张进行抗纤溶的治疗，因为与大量产生的纤维蛋白血栓相比，患者的治疗，因为与大量产生的纤维蛋白血栓相比，患者的纤溶能力实际上不足纤溶能力实际上不足n脏器功能支持脏器功能支持n评估实验室指标并调整治疗方案评估实验室指标并调整治疗方案DIC抗凝治疗抗凝治疗n原则：早期应用，疗程足原则：早期应用，疗程足n肝素仍是首选肝素仍是首选n近年主张低剂量：成人近年主张低剂量：成人6000-1200

23、0U/d，约，约300-600U/h，连续静滴，直至连续静滴，直至DIC完全控制完全控制n常规检测常规检测APTT，维持其在正常对照，维持其在正常对照1.5-2.5倍倍n每每8h复查实验室指标，评估疗效并调整治疗方案复查实验室指标，评估疗效并调整治疗方案DIC results in microvascular thrombosis, hypoperfusion, and subsequent multiple organ failure and death Who ? Timing?n弥散性血管内凝血诊断与治疗中国专家共识弥散性血管内凝血诊断与治疗中国专家共识(2012年版年版) 中华医学会血

24、液学分会血栓与止血学组中华医学会血液学分会血栓与止血学组n2011 SISET 意大利弥散性血管内凝血诊断和治疗指南意大利弥散性血管内凝血诊断和治疗指南 意大利血瘀血栓学会意大利血瘀血栓学会(SISET, Italian Society for Haemostasis and Thrombosis)n2009 BCSH 弥散性血管内凝血的诊断和治疗指南弥散性血管内凝血的诊断和治疗指南 英国血液学标准委员会英国血液学标准委员会(BCSH, British Committee for Standards in Haematology)n2009 日本弥散性血管内凝血治疗专家共识日本弥散性血管内凝血

25、治疗专家共识 n2001 ISTH 科学与标准委员会通信：对弥散性血管内凝血的定义、临床科学与标准委员会通信：对弥散性血管内凝血的定义、临床与实验室标准及评分系统的意见与实验室标准及评分系统的意见 国际血栓与止血学会国际血栓与止血学会(ISTH,International Society on Thrombosis and Haemostasis)ISTH评分评分n在血栓形成为主要矛盾的在血栓形成为主要矛盾的DIC患者，如动脉患者，如动脉或静脉血栓形成，末端缺血所致的暴发性紫或静脉血栓形成，末端缺血所致的暴发性紫癜或皮肤血管梗死等应使用治疗剂量肝素癜或皮肤血管梗死等应使用治疗剂量肝素n在血栓与

26、出血危险共存的患者，应连续输注在血栓与出血危险共存的患者，应连续输注UFH 10U/kg.hn在重症或无出血的在重症或无出血的DIC患者，推荐使用预防患者，推荐使用预防剂量的剂量的UFH或或LMWH，以预防静脉血栓形以预防静脉血栓形成成DIC抗凝治疗抗凝治疗nIn patients with DIC we do not suggest the use of unfractionated heparin (UFH) except for thromboembolic prophylaxis in patients at high risk who do not have active bleed

27、ing (grade D)nIn patients with DIC we do not suggest the use of low-molecularweight heparin (LMWH) except for thromboembolic prophylaxis in patients at high risk who do not have active bleeding (grade D)Diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation: Guidelines of the Italian Soci

28、ety for Haemostasis and Thrombosis (SISET)DIC抗凝治疗抗凝治疗nDIC的抗凝治疗应在处理基础疾病的前提下，与凝血因子补充同的抗凝治疗应在处理基础疾病的前提下，与凝血因子补充同步进行步进行n临床上常用的抗凝药物为肝素，主要包括普通肝素和低分子量肝临床上常用的抗凝药物为肝素，主要包括普通肝素和低分子量肝素，一般连用素，一般连用35 d。n适应证：适应证：DIC早期早期(高凝期高凝期)血小板及凝血因子呈进行性下降，微血管栓塞表现血小板及凝血因子呈进行性下降，微血管栓塞表现(如器官功能衰如器官功能衰竭竭)明显者明显者消耗性低凝期但病因短期内不能去除者，在补充

29、凝血因子情况下消耗性低凝期但病因短期内不能去除者，在补充凝血因子情况下使用使用除外原发病因素，顽固性休克不能纠正者除外原发病因素，顽固性休克不能纠正者n禁忌证：禁忌证：手术后或损伤创面未经良好止血者手术后或损伤创面未经良好止血者近期有严重的活动性出血近期有严重的活动性出血蛇毒所致蛇毒所致DIC严重凝血因子缺乏及明显纤溶亢进者严重凝血因子缺乏及明显纤溶亢进者DIC抗凝治疗抗凝治疗DIC抗凝抗凝出血出血血栓形成血栓形成小剂量肝素小剂量肝素 （ 5-10U/kg.h）高凝高凝CRRT的抗凝的抗凝CRRT抗凝策略抗凝策略 评估评估n无出血风险无出血风险n有出血风险有出血风险n高出血风险高出血风险 策略

30、策略 监测监测全身抗凝：全身抗凝：肝素肝素/低分子肝素低分子肝素局部抗凝局部抗凝 肝素肝素/鱼精蛋白鱼精蛋白 枸橼酸枸橼酸/钙剂钙剂 无抗凝无抗凝 全身抗凝全身抗凝n普通肝素普通肝素 CVVH: 负荷剂量负荷剂量 10003000IU 静注，维持剂量静注，维持剂量 515IU/kg.h 血液灌流：血液灌流： 负荷剂量负荷剂量 30006000IU 静注，维持剂量静注，维持剂量 1020IU/kg.h 每每 46h 监测监测 APTT，据此调整普通肝素用量，据此调整普通肝素用量 一般将一般将APTT 维持在正常值的维持在正常值的 2倍左右倍左右n低分子肝素低分子肝素 首次首次525IU/kg，持续静脉维持量，持续静脉维持量510IU/kg.h，有，有条件检测抗条件检测抗 X a 活性，需维持在活性，需维持在 0.25-0.35IU/ml局部抗凝局部抗凝n普通肝素法普通肝素法 在滤器前持续输注普通肝素，并在滤器后以在滤器前持续输注普通肝素，并在滤器后以 1 mg鱼精鱼精蛋白比蛋白比 100130 U 普通肝素的比例持续输注鱼精蛋白普通肝素的比例持续输注鱼精蛋白中和肝素，并根据中和肝素，并根据 ACT 监测调整用量监测调整用量n柠檬酸盐法柠檬酸盐法 一般采用柠檬酸三钠溶液，以一般采用柠檬酸三钠溶液，以 4060 mmol/h 滤器前滤器前输入，同时在滤器后补