点击化学简介

1、点击化学简介罗璇1 林丹2 孙玉婷2【摘 要】点击化学是2001年诺贝尔化学奖获得者美国化学家Sharpless提出的一种快速合成大量化合物的新方法。介绍了点击化学的概念及其主要反应类型，综述了点击化学作为一种新的合成方法在药物开发、聚合物合成和表面修饰的应用，并对其发展前景进行了展望。【关 键 词】点击化学 药物开发 聚合物合成 表面修饰【作者简介】林丹、孙玉婷，华中师范大学化学教育研究所硕士研究生【原文出处】化学教育（已收录）“Click chemistry”1，常译成“点击化学”，是2001年诺贝尔化学奖获得者美国化学家Sharpless提出的一种快速合成大量化合物的新方法，是继组合化学

2、之后又一给传统有机合成化学带来重大革新的合成技术。目前，该技术已在众多研究领域得到迅速发展，如在DNA、自组装、表面修饰、超分子化学、树枝状分子、功能聚合物、组合化学、蛋白质组学、生物偶联技术和生物医药等方面展示了广泛的应用前景。1 点击化学的提出一个可成药化合物应满足以下条件：含有不少于30个非氢原子，分子量不小于500 D，由C、N、O、P、S、Cl和Br组成，在室温下稳定和对水、氧稳定等。1996年Guida等2通过计算机模拟计算得出具备此条件的化合物有1063个这个惊人的数字大概是太阳中原子数目的100万倍；然而，到目前为止已知的满足此条件的化合物仅有106107个，即只有很少的药物被

3、开发出来。从20世纪末开始，随着新药物需求的增长和高通量筛选方法的出现，使大量新型分子的合成成为化学合成的迫切任务，建立分子库、发展分子多样性成了重要的课题。在这个浩瀚的潜在备选分子结构库中，肯定有着解决各种化学问题的答案那就是，许多不同的分子有着人们期待的功能。而困难就是如何找到这些分子。新功能分子的创造，往往是利用类似结构（做出与拥有目标功能的已知结构相类似的结构），或者从未经检验的结构中搜寻。在现代化学150余年的历史中，发展出了将分子片段相互连接的多种技术。其中有相当多是很精致的，要求在严格控制的条件下细致地操作高活性的反应物。如1990年代的新兴技术组合化学3就是这方面的一项重要技术

4、，但在结构类型多样性上还有很大的局限性，且它比传统合成化学更依赖于单体官能团间的反应。点击学的提出，则顺应了化学合成对分子多样性的要求。2001年，Scripps研究所的化学家，给那些最佳的化学反应起了一个名字“点击化学”。这些反应易于操作，并能高产率生成目标产物，很少甚至没有副产物，在许多条件下运作良好（通常在水中特别好），而且不会受相连在一起的其他官能团影响。“点击”意味着用这些方法把分子片段拼接起来就像将搭扣两部分“喀哒”扣起来一样简单。无论搭扣自身接着什么，只要搭扣的两部分碰在一起，它们就能相互结合起来。而且搭扣的两部分结构决定了它们只能和对方相互结合起来。2 点击化学反应点击化学反应

5、必须是模块化、应用范围宽、高产率和立体选择性的，通常还具有较高的热力学驱动力，使反应迅速，并得到单一产物。点击反应有着下列的共同特征4：（1）许多反应的组件是衍生于烯烃和炔烃，这些都是石油裂化的产物。从能量与机理的角度，碳碳多重键都可以成为点击化学反应的活性组件；（2）绝大部分反应涉及碳杂原子（主要是氮，氧，硫）键的形成。这与近年来重视碳碳键形成的有机化学方向不同；（3）点击反应是很强的放热反应，通过高能的反应物或稳定的产物都可以实现；（4）点击反应一般是融合过程（没有副产物）或缩合过程（产生的副产物为水）；（5）很多点击反应不受水的负面影响，水的存在反而常常起到加速反应的作用。3 点击化学的

6、主要反应类型大部分点击反应许多年前就已经发现并广泛应用了，但它们尚未被充分地利用。这包括四类反应：（1）环加成反应；（2）亲核开环反应；（3）非醇醛的羰基化合物温和的缩合反应；（4）碳碳多键的加成反应。3.1环加成反应点击化学的思想在杂原子参与的环加成反应中得到充分的体现，这些模块化融合的过程把两个不饱和的反应物结合起来，生成许多有趣的五元杂环和六元杂环。通常其反应基团是相对非极性的，这些融合反应涵盖广泛的反应，如Diels-Alder反应。最有用的是1,3-偶极环加成反应，其中以叠氮化物和炔的反应最为突出。端基炔和叠氮化合物的1,3-偶极环加成反应有点击反应的“cream of the cr

7、op”之称。叠氮化合物和乙炔的环加成反应早在20世纪早期就有报道，但反应生成1,4-和1,5-二取代三唑混合物。后来使用Cu（）催化剂可得到区域选择性的1,4-三唑且产率高达91%，反应时间也由原来的18h缩短为8h5。图1 非催化（A）及铜催化（B）的叠氮化物炔环加成反应3.2亲核开环反应亲核开环反应主要是三元杂原子张力环的亲核开环以释放它们内在的张力能，如环氧衍生物、氮杂环丙烷、环状硫酸酯、环状硫酰胺、吖丙啶鎓离子和环硫鎓离子等。在这些三元杂环化合物中，环氧衍生物和吖丙啶鎓离子是点击反应中最常用的底物，可以通过它们的开环形成各种高区域选择性的化合物。此类反应可在醇/水混合溶剂或无溶剂下进行

8、。这一类反应还包括,-不饱和羰基化合物的迈克尔加成反应。3.3非醇醛的羰基化合物温和的缩合反应这类可靠而广泛应用的反应包括：（1）醛或酮与1,3-二醇反应生成1, 3-环氧戊环；（2）醛与肼或胲反应生成腙和肟；（3）-和-羰基醛、酮和酯生成杂环化合物。3.4碳碳多键的加成反应烯烃在锇催化下的氨基羟基化和二羟基化的反应中表现出独特的活性，仅用等量的卤代氨盐，就能在室温下进行快速和几乎定量的氨基羟基化反应，,-不饱和酸和胺有更高的反应活性6。4 点击化学的应用4.1点击化学在药物开发中的应用由于叠氮化物和炔环加成反应生成的产物具有N-杂环结构，与起标靶作用的先导化合物结构十分相似，故点击化学可用于

9、先导化合物库的建立。在过去几年中，美国Coelacanth公司所做的工作尤为引入注目。他们利用液相点击化学合成了各种扫描分子库，包括200000个单体化合物，每个均达到了相当高的纯度和产量7。由于糖类化合物在生物体和药物中扮演着重要角色，它的修饰和改性工作一直备受关注。但由于糖类化合物结构复杂，使其在改性时常伴随副反应发生且产物收率低。而点击化学所独有的反应条件温和、产物收率高以及选择性好等特性，可避免传统改性方法带来的这些问题8。目前应用原位点击化学合成类天然化合物的工作最有吸引力。它借助酶为反应模板，选择性链接各模块组分，从而合成酶自身的抑制剂。原位点击化学已被用来发现多种酶的高亲和力的抑

10、制剂，包括重要的神经递质酶，如乙酰胆碱酯酶、新陈代谢酶、碳酸酐酶和艾滋病毒蛋白酶9等。原位点击化学技术，作为对传统药物合成与筛选方法的补充，正被世界上很多实验室和药物公司所采用。4.2点击化学在聚合物合成中的应用人们常常利用偶合反应来制备嵌段、星形、梳形以及环形等聚合物，但是由于端基活性的问题常使得目标聚合物收率低和结构不规整，而具有高转化率的点击反应则为这一传统方法带来了新的生机。近两年，偶极环加成点击化学反应在聚合物化学上被广泛地应用于官能化合成与修饰大分子。此后又将它与原子转移自由基聚合相结合合成了许多各种各样的聚合物。现在，点击化学从聚合物的本体聚合到合成复杂的大分子结构上都得到了广泛

11、的体现。人们利用点击化学引入功能基团改进聚合物的性能，同时还可利用点击化学链接所需基团构筑特殊结构的高分子8。4.3点击化学在表面修饰中的应用点击反应以其高反应活性的特点成为一种表面修饰的新手段，为表面改性注入了新的活力。Collman等10首次将点击化学应用到对电极表面修饰的研究中。他们将叠氮化的配体在金电极表面形成单分子层，然后将炔化的二茂铁修饰到电极表面，并通过循环伏安法考察了电极性能，讨论了不同配体在表面的吸附。点击化学还被广泛应用于各种色谱固定相的表面修饰中。Punna等11将各种功能分子修饰到琼脂糖粒子表面，为其在亲和色谱上的应用提供实验依据。Guo等12报道了将-CD、葡萄糖、麦

12、芽糖点击到硅胶表面制备亲水作用液相色谱固定相，用于分离高极性混合物。还有许多科研工作者通过点击反应将各种功能团修饰到各种基材表面（如金、硅等）拓展其在生物传感器、图形化等领域的应用13。5 前景展望自点击化学提出以来，由于其具备原料易得、反应条件温和、产物收率高、选择性好和易于分离提纯等特点，使其无论是在药物开发中，还是在聚合物合成中均被证明是一种极其实用的合成方法。目前点击化学在药物开发和聚合物合成中都已从最初的研究阶段进入应用阶段。但是目前点击化学的研究和应用还处于发展阶段，许多问题有待解决，其将来的发展方向，一方面是发现更多快速、有效、高可靠、高选择性的反应，一方面是以更精确、更富有创造

13、性的方法来发掘其潜力。参考文献：1Kolb H C, Finn M G, Sharpless K B. Angew. Chem. Int. Ed.,2001, 40: 2004-20212Bohacek R S, McMartin C, Guida W C. Med. Res. Rev.,1996, 16: 3-503Merrifield R B. J. Am. Chem. Soc., 1963, 85: 2149-21544董卫莉,赵卫光等.有机化学,2006,26(3): 271-2775Rostovtsev V, Green L G, Fokin V V, et al. Angew. C

14、hem. Int.Ed., 2002, 41: 2596-25996Pringle,W.;Sharpless,K.B.Tetrahedron Lett.,1999,40,51517Kolb H C. 21st Am. Chem. Soc. Meetting, Abstr. Pap., 2001 orgn 4348李娟等.化学进展,2007,(11): 1754-17609Sharpless K B. Expert Opinion on Drug Discovery, 2006, 1: 525-53810Collman J P, Devaraj N K, Chidsey C E D, et al

15、. Langmuir,2006, 22: 2457-246411Punna S, Kaltgrad E, Finn M G. Bioconjugate Chem., 2005,16: 1536-154112Kacprza K M, Maier N M, Lindner W. Tetrahedron Letters,2006, 47: 8721-872613张涛,郑朝晖等.化学进展,2008,(8): 1090-1101Summary of Click ChemistryLuo Xuan1 Lin Dan2 Sun Yu-ting2(1.Qili Middle School，Wuhan Hube

16、i 430050)(2.Institute of Chemistry Education，Huazhong Normal University，Wuhan Hubei 430079)Abstract：Click chemistry is a quickly-synthetic method brought up by American chemist Sharpless who won the Chemical Nobel Prize in 2001.In this paper, basic conceptions of click chemistry and main reaction types are introduced. As a new synthesis method, the applicat