物化学第五章_非甾体抗炎药

1、第五章第五章 非甾体抗炎药非甾体抗炎药 Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents1. 非甾体抗炎药非甾体抗炎药 Nonsteroidal Anti-inflammatory Agentso 炎症为机体对感染的一种防御机制炎症为机体对感染的一种防御机制,主要表主要表现为红肿、疼痛等现为红肿、疼痛等.o 非甾体抗炎药非甾体抗炎药相对甾体抗炎药相对甾体抗炎药( (如醋酸地如醋酸地塞米松塞米松) )而言而言. .o 解热镇痛药解热镇痛药( ( 阿司匹林阿司匹林 ) )也具有抗炎抗风也具有抗炎抗风湿作用湿作用( (苯胺类除外苯胺类除外), ), 但副作用较大但副作用较大

2、. .非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药的作用机制o 抑制抑制PG的合成酶的合成酶, 从而抑制从而抑制PG 的生物合成的生物合成.o 临床用途临床用途o 主要用于治疗胶原组织疾病主要用于治疗胶原组织疾病,如风湿、类风湿性、如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等脊椎炎等OOHOOOHOOHOHOOHOOHHOHOOOHOOOHOOHOOHOOHOO磷 脂 酶 A2花 生 四 烯 酸环 氧 化 酶 （ Aspirine可 抑 制 此 酶 ）血 栓 素 合 成 酶前 列 腺 素 合 成 酶 （ 非 甾 抗 炎 药 可 抑 制 此

3、 酶 ）血 栓 素 A2(TXA2)血 栓 素 B2(TXB2)PGH2PGI2(前 列 环 素 ,Prostacyclin)6-keto PGF1细 胞 膜 磷 脂 COX-1 COX-2 OOH2NSFFFCH3NN。NNFFFSH2NO O与523位的缬氨酸结合4-位以氟取代最佳此部分变化最大，多数为五元环，以平面结构为多，且在环上连有一吸电基团NH2. HClOOH2NSNHHOFFFOCH3CH3OOFFFOH3CCH3OOH2NSFFFCH3NNCH3ONaCH3OHCelebrex的合成的合成120位精氨酸亚铁红素120位精氨酸憎水区域憎水区域袋状亲水区385位酪氨酸COX-1C

4、OX-2+385位酪氨酸COX-1和COX-2的结构120位精氨酸385位酪氨酸120位精氨酸385位酪氨酸COX-1COX-2+磺酰胺侧链的氮与513位精氨酸和90位组氨酸形成氢键COX-1和COX-2的结构2.2.解热镇痛药解热镇痛药 Antipyretic Analgesicso 解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢, ,使发热的体温降至正常使发热的体温降至正常o 对正常人的体温没有影响对正常人的体温没有影响解热镇痛药的作用机制解热镇痛药的作用机制解热镇痛药可能的作用机制是抑制解热镇痛药可能的作用机制是抑制PG在下丘脑的生物合在下丘脑的生物合成成.(抑

5、制了抑制了PG环氧酶环氧酶)但发现但发现, 中枢的中枢的PG的合成和释放并非引起机体发热的唯的合成和释放并非引起机体发热的唯一原因一原因.发热作用有可能有外周作用参与发热作用有可能有外周作用参与.在细胞内的在细胞内的内源性白细胞致热原被各种刺激因子刺激后被释放出来解热镇痛药可内源性白细胞致热原被各种刺激因子刺激后被释放出来解热镇痛药可阻止细胞受外源性致热原刺激的激活阻止细胞受外源性致热原刺激的激活, ,或抑制其在外源性致热原刺激下释放内源或抑制其在外源性致热原刺激下释放内源性白细胞致热原性白细胞致热原. . 吗啡类镇痛药吗啡类镇痛药 解热镇痛药解热镇痛药作用机制作用机制: 作用于阿片受体作用于

6、阿片受体 抑制抑制PG的生物合成的生物合成适应症适应症: 中枢镇痛、中枢镇痛、 外周钝痛外周钝痛 内脏绞痛内脏绞痛 副作用副作用: 麻醉、成瘾、麻醉、成瘾、 无成瘾、无耐药无成瘾、无耐药 耐药、呼吸抑制耐药、呼吸抑制o 外周钝痛外周钝痛: 牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛解热镇痛药的结构类型解热镇痛药的结构类型o 水杨酸类水杨酸类: 阿司匹林阿司匹林o 苯胺类苯胺类: 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚o 吡唑酮类吡唑酮类: 安乃近安乃近一一. 水杨酸类水杨酸类:阿司匹林阿司匹林o 2-(乙酰氧基乙酰氧基)苯甲酸苯甲酸 Salicylic AcidOOHOHOHOOO

7、理化性质理化性质1.性状性状:o白色结晶或结晶性粉末白色结晶或结晶性粉末,无臭或微带无臭或微带醋酸臭味醋酸臭味,味微酸味微酸.o在乙醇中易溶在乙醇中易溶,在氯仿或乙醚中溶解在氯仿或乙醚中溶解,在水中或无水乙醚中微溶在水中或无水乙醚中微溶.2. 弱酸性和水解性弱酸性和水解性:o在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解, 但但同时分解同时分解.o阿司匹林固体遇湿气即缓慢水解阿司匹林固体遇湿气即缓慢水解.3. 水解产物水杨酸易被氧化水解产物水杨酸易被氧化 (酚羟基的还原性酚羟基的还原性):o 在空气中可慢慢变成淡黄、红棕甚至深棕色在空气中可慢慢变成淡黄、红棕甚至深棕色.o 水溶液变化

8、更快水溶液变化更快.o 碱、光线、升高温度、微量的铜、铁离子可促进反应碱、光线、升高温度、微量的铜、铁离子可促进反应.o 分子中的酚羟基被氧化成醌型有色物质分子中的酚羟基被氧化成醌型有色物质.HOHOOHOOOHOOHOOOOOOHOOO+OOOHOOHOOOOHOHOOHOOHOHOHO黄色黄色或或蓝至黑色蓝至黑色4. 鉴别反应鉴别反应:o Aspirin的水溶液加热的水溶液加热,放冷后放冷后, 与三氯化铁溶液与三氯化铁溶液反应反应紫堇色紫堇色o Aspirin的碳酸钠溶液加热的碳酸钠溶液加热,放冷后放冷后,与稀硫酸反与稀硫酸反应应白色沉淀和醋酸臭气白色沉淀和醋酸臭气.OOHOH+ Fe3+

9、OOOHFe/3合成7075H2SO4OOHOOOOO+OOHOH体内代谢体内代谢临床用途临床用途o Aspirin为不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂为不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂.o 广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等.o Aspirin还能抑制血小板中血栓素还能抑制血小板中血栓素A2的合成的合成,具有强效的抑制血小板凝集作用具有强效的抑制血小板凝集作用.o 用于心血管系统疾病的预防和治疗用于心血管系统疾病的预防和治疗. 预防血栓预防血栓的形成的形成.o 预防结肠癌预防结肠癌.不

10、良反应不良反应o 对胃粘膜的刺激对胃粘膜的刺激, 可引起胃和十二指肠出血等可引起胃和十二指肠出血等症症.o由于游离羧基的存在由于游离羧基的存在二二.苯胺类苯胺类:对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚:N-(4-羟基苯基)乙酰胺NH2NOHOH理化性质理化性质1. 性状性状:oParacetamol为白色结晶或结晶为白色结晶或结晶性粉末性粉末,无臭无臭,味微苦味微苦.o在热水或乙醇中易溶在热水或乙醇中易溶,在丙酮中溶解在丙酮中溶解,在水中略溶在水中略溶.2. 稳定性稳定性: oParacetamol在空气中稳定在空气中稳定.o水溶液的稳定性与水溶液的稳定性与pH值有关值有关. pH=6时最稳定时最稳定. 在

11、酸碱性条件下在酸碱性条件下, 稳定性差稳定性差, 易易水解水解3. 鉴别反应鉴别反应:oParacetamol的水溶液与三氯化的水溶液与三氯化铁溶液反应铁溶液反应蓝紫色蓝紫色oParacetamol的稀盐酸溶液与亚的稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后硝酸钠反应后,与碱性的与碱性的-萘酚反应萘酚反应红色红色对氨基酚的重氮偶合反应对氨基酚的重氮偶合反应体内代谢临床用途临床用途o Paracetamol具有良好的解热镇痛作用具有良好的解热镇痛作用.o 临床用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛临床用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛经等经等.o Paracetamol解热镇痛作用与阿司匹林相解热镇痛作用与阿司匹林

12、相当当,但无抗炎作用但无抗炎作用:o Paracetamol只能抑制中枢神经系统的只能抑制中枢神经系统的PG合成合成,对外周的对外周的PG合成无影响合成无影响.贝诺酯贝诺酯( Benorilate): :o 制成酯制成酯 ( 阿司匹林和对乙酰氨基酚成酯阿司匹林和对乙酰氨基酚成酯)o 又称扑炎痛又称扑炎痛.o 适宜儿童解热适宜儿童解热.HOOOONO氟苯柳氟苯柳(Fulfenisal):o 阿司匹林羧基对位引入对氟苯基阿司匹林羧基对位引入对氟苯基OOOHOF二氟尼柳二氟尼柳(Diflunisal):o 水杨酸的羧基对位引入水杨酸的羧基对位引入2,4-二氟苯基二氟苯基OHOOHFF 。非甾体抗炎药

13、的结构类型非甾体抗炎药的结构类型1.1.吡唑酮类吡唑酮类: :羟布宗羟布宗2.2.吲哚乙酸类吲哚乙酸类: :吲哚美辛吲哚美辛3.3.邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类: :甲芬钠酸甲芬钠酸4.1,2-4.1,2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类: :吡罗昔康吡罗昔康5.5.苯乙酸类苯乙酸类: :双氯芬钠酸双氯芬钠酸6.6.芳基丙酸类芳基丙酸类: : 布洛芬布洛芬发现发现-保泰松保泰松o 1946年合成具有年合成具有3，5-吡唑烷二酮结构的保泰吡唑烷二酮结构的保泰 松松o 作用类似作用类似Aminophenazoneo 解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强o 临床上用于类风湿性关节、痛

14、风临床上用于类风湿性关节、痛风o 毒副作用较大毒副作用较大 胃肠道副作用及过敏反应胃肠道副作用及过敏反应 对肝脏及血象有不良的影响对肝脏及血象有不良的影响一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类 理化性质理化性质o 酸性 3,5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系 二羰基增强4-位的氢原子酸性 易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液NHRRROOHX生物电子等排代换o 传统的电子等排方法的发展 不仅具有相同总数的“外层电子” 在很多方面存在相似性 分子大小、分子形状（包括键角，杂化度） 构象、电子分布 脂水分配系数、pKa 化学反应活

15、性和氢键形成能力等等药物名称药物名称XR1R2R3甲芬那酸甲芬那酸Mefenamic AcidCHCH3CH3H氟芬那酸氟芬那酸Flufenamic AcidCHHCF3H甲氯芬酸甲氯芬酸Meclofenamic AcidCHClCH3Cl单氯那芬那酸单氯那芬那酸Chlofenamic AcidCHHClH尼氟酸尼氟酸Niflumic AcidNHCF3H氯尼辛氯尼辛ClonixinNCH3ClH氟尼辛氟尼辛FlunixinNCH3CF3HNHHONH2NHHONH2COOH酸代谢水平较高，希望能在吲哚衍生物中发酸代谢水平较高，希望能在吲哚衍生物中发现抗炎药物。在现抗炎药物。在2020世纪世纪

16、5050年代，考虑到年代，考虑到5-5-羟色胺是炎症反应中的一个化学致痛物羟色胺是炎症反应中的一个化学致痛物质，质，5-5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在研究者希望在5-5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。后利用炎症的动物模型羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的，筛选了合成得到的350350个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛， 吲哚美辛的抗炎活性比可的松强吲哚美辛的抗炎活性比可的松强

17、5 5倍，比保泰松强倍，比保泰松强2.52.5倍，这引起了人们极大倍，这引起了人们极大的兴趣，接着合成了大量的吲哚美辛衍生物。后来的研究发现，吲哚美辛的抗炎的兴趣，接着合成了大量的吲哚美辛衍生物。后来的研究发现，吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗作用并不是以往所设想的对抗5-HT5-HT，而是和其他大多数抗炎药物一样，作用于环，而是和其他大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的合成。氧合酶，抑制前列腺素的合成。 。舒林酸的代谢舒林酸的代谢吲哚美辛吲哚美辛 lndomethacin2-甲基甲基-1-(4-氯苯甲酰基氯苯甲酰基)-5-甲氧基甲氧基-1H-吲哚吲哚-3-乙酸；乙酸；1

18、-(4-Chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acitic acid吲哚美辛代谢吲哚美辛代谢吲哚美辛的结构与活性关系吲哚美辛的结构与活性关系 将将Indometacin结构中的吲哚环部分去除苯核结构中的吲哚环部分去除苯核，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯环上联接取代苯，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯环上联接取代苯甲酰基，得到了托美丁钠（甲酰基，得到了托美丁钠（Tolmetin Sodium）。本品经动物试验证明具有较强的解热作用，其。本品经动物试验证明具有较强的解热作用，其消炎和镇痛作用分别为保泰松的消炎和镇痛作用分别为保泰松的313倍和倍和815

19、倍。人体口服吸收迅速完全，倍。人体口服吸收迅速完全，2060 min可达血可达血浆峰浓度，浆峰浓度，8 h后几乎从血浆中排尽。已被临床后几乎从血浆中排尽。已被临床肯定为一种安全、低毒、速效和副作用小的药物肯定为一种安全、低毒、速效和副作用小的药物。适用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等。适用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等。NaOCH3OOH3CN。CH3OCH3OHONH ClHNONaClO Diclofenac SodiumClOClHOHNOHHNClClOOHHNClClOOHHOHNClClOOHOHHNClClOOHHOOHH3COOCH3萘萘丁丁美美酮酮（N Na ab

20、bu um me et to on ne e）OOOH芬芬布布芬芬（F Fe en nb bu uf fe en n）名称 结构式 抑制鹿角菜水肿 （Indomethacin = 1） pKa 布洛芬 Ibuprofen H3CCH3OOHCH3 1/10 4.4 氟比洛芬 Flurbiprofen OHFCH3O 5 4.2 非诺洛芬 Fenoprofen OHCH3OO 1/10 4.5 酮洛芬 Ketoprofen OHCH3OO 1.5 4.55 萘普生 Naproxen OHCH3OOH3C 1 4.39 噻洛芬酸 Tiaprofenic Acid SOHCH3OO - 3.0 吡洛

21、芬 Pirprofen NOHCH3OCl 1 - 吲哚洛芬 Indoprofen NOHCH3OO 2 - 洛索洛芬钠 Loxoprofen Sodium ONaCH3OO - - 。1. 1. 布洛芬布洛芬( (Ibuprofen): :2-(4-异丁基苯基异丁基苯基)丙酸丙酸*OOH理化性质理化性质1.性状性状:o白色结晶性粉末白色结晶性粉末,有有异臭异臭,无味无味.o不容易水不容易水,易溶于乙醇乙醚氯仿易溶于乙醇乙醚氯仿及丙酮及丙酮.2. 酸性酸性: o 溶于溶于NaOH, Na2CO3.合成OOOOOHOOHCH2=CHCH3 Na-CCH3COCl AlCl3ClCH2COOC2H5 CH3CH2ONaNaOH HCl1.AgNO3,OH-2.H+OHH3CCH3CH3OOHHOOCCH3CH3OOHHOH2CCH3CH3OOHH3CCH3CH3OOHH3CCH3CH3OOHHOOCCH3O( (+ + ) )布布洛洛芬芬OHOH临床用途临床用途o Ibuprofen具有解热、镇痛、抗炎的作用具有解热、镇痛、抗炎的作用.o Ibuprofen为临床常用的镇痛消炎药为临床常用