病原生物学与感染性疾病：艾滋病

1、Slide 1艾滋病Slide 2病例一 患者，男性，33岁，IT工程师。因发热、咳嗽一月余、气促10天，活动后加剧而入院。入院后查体：神情，精神软，口腔有白斑，两肺呼吸音粗，未闻及湿罗音。腹部（-）。神经系统(-)。胸部CT：两肺毛玻璃，间质性病变。血气分析：PH 7.35，PO2 7.96Kpa,PCO2 4.5Kpa, SO2 88%。CD4细胞120/ul,CD4/CD8 0.2Slide 3胸部CT表现Slide 4问题最可能诊断?还需要完善哪些病史？如何完善检查进一步明确？如何治疗？如何预防？Slide 5概概 述述 艾滋病艾滋病 = 获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征AID

2、S = Acquired Immuno- Deficiency Syndrome 人类免疫缺陷病毒人类免疫缺陷病毒 HIV = Human Immunodeficiency Virus 引起的、主要经性接触、血液及母婴引起的、主要经性接触、血液及母婴传播的致命性慢性传染病。传播的致命性慢性传染病。Slide 6概概 述述传播途径：经性接触、血液及母婴传播传播途径：经性接触、血液及母婴传播发病机制：侵犯、破坏发病机制：侵犯、破坏CD4+TCD4+T细胞，导致机体免疫细胞，导致机体免疫功能损害，最终并发严重机会感染和肿瘤功能损害，最终并发严重机会感染和肿瘤临床特点：发病缓慢，多系统损害，病死率高临

3、床特点：发病缓慢，多系统损害，病死率高Slide 7Slide 8对对AIDS的最早报道的最早报道Slide 9外在因素：全国历年报告外在因素：全国历年报告HIV/AIDS变化趋势变化趋势Slide 10上海市历年报告上海市历年报告HIV/AIDSSlide 11-2014年检测年检测 1.276亿亿人次，新报告人次，新报告 HIV/AIDS 103501；-截至截至2014年底现存活病例年底现存活病例 500,679例；例；-感染者发现比例：感染者发现比例：61%。检测发现感染者检测发现感染者11Slide 12新发现新发现HIV/AIDS的传播途径构成的传播途径构成性传性传播播92.2%1

4、2Slide 13新报告与现存活病例男女别年龄分布新报告与现存活病例男女别年龄分布132014年年新发现新发现HIV/AIDS数年龄性别分数年龄性别分布图布图（截至（截至2014年年12月月31日）日）2014年年存活存活HIV/AIDS数年龄性别分布图数年龄性别分布图（截至（截至2014年年12月月31日）日）异异 性性 55%MSM 35%MSM 67%异异 性性 28%Slide 14中国艾滋病流行特点 艾滋病疫情上升速度有所减缓艾滋病疫情上升速度有所减缓性传播逐渐成为主要传播途径性传播逐渐成为主要传播途径艾滋病疫情地区分布差异大艾滋病疫情地区分布差异大艾滋病流行因素广泛艾滋病流行因素广

5、泛 Slide 15Slide 16传染源病人病人HIVHIV携带者携带者 HIVHIV主要存在于主要存在于 血液血液 精液精液 子宫和阴道分泌物子宫和阴道分泌物 唾液唾液 眼泪眼泪 乳汁乳汁Slide 17HIV in Body Fluids精液精液11,000阴道阴道分泌液分泌液7,000血液血液18,000羊水羊水4,000唾液唾液1每毫升中每毫升中HIV病毒颗粒平均数病毒颗粒平均数Slide 18Slide 19性接触传播性接触传播 HIV HIV的性传播与很多因素有关，如性伴数、性伴的性传播与很多因素有关，如性伴数、性伴的感染阶段、的感染阶段、STDSTD和生殖器部的损害程度、性交方

6、和生殖器部的损害程度、性交方式及保护措施等。式及保护措施等。Slide 20经血途径经血途径 输血及血制品采、供输血及血制品采、供 不洁注射不洁注射 器官移植器官移植 医务人员工作中发生职业暴露医务人员工作中发生职业暴露 其他意外事故其他意外事故Slide 21母婴传播 15% 15% 50%50%Slide 22握手握手拥抱拥抱同桌、同座同桌、同座吃饭吃饭同车同车同办公室同办公室同池游泳同池游泳以下行为不会传播艾滋病以下行为不会传播艾滋病Slide 23 Slide 24Slide 25HIVHIV诱导免疫抑制诱导免疫抑制感染的直接毒性作用所致感染的直接毒性作用所致合胞体形成合胞体形成吸附吸

7、附GP120GP120无辜的旁观细胞破坏无辜的旁观细胞破坏自身免疫性破坏自身免疫性破坏超抗原作用超抗原作用细胞凋亡细胞凋亡Slide 26CD4+细胞的免疫中枢指挥功能细胞的免疫中枢指挥功能Slide 27病理解剖组织炎症少，机会性感染病原体多。组织炎症少，机会性感染病原体多。Slide 28免疫功能与机会性感染的相关性免疫功能与机会性感染的相关性 years200CD4 counts白念菌白念菌Zona卡波济肉瘤卡波济肉瘤淋巴瘤淋巴瘤卡氏肺孢子虫卡氏肺孢子虫弓型体弓型体CMV非典型分枝杆菌非典型分枝杆菌48艾滋病期艾滋病期HIV load210Slide 29Rapid Progressor

8、s8 12 weeks8-10 yearsLong Term Non-ProgressorsHIV-1 Viral Load10+yearsSlide 30HAART时代HIV感染自然史Viral Load = 01,000 copies10,000 copies100,000 copies1001000900800700600500400300200+ARVSlide 31Slide 32Fauci et al 1996WeeksYears0 3 6 9 12Constitutional SymptomsDeathCD4 Cell Count (cells/mm3)HIV/RNA (c/mL

9、)107106105104103102 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 111200110010009008007006005004003002001000Infection+ Acute HIV syndromeWide dissemination of virusSeeding of lymphoid organsClinical latencyOpportunisticDiseasesAIDSSlide 33感染感染HIV以后以后.4. 4. 艾滋病前期，艾艾滋病前期，艾滋病期滋病期(PGL)(PGL)1. 1. 急性急性感染感染2.2.窗口期窗口期从艾滋病病毒感染到血清艾滋病

10、病从艾滋病病毒感染到血清艾滋病病毒抗体转阳，这一段时间称为窗口毒抗体转阳，这一段时间称为窗口期期 3. 3. 无症状无症状期期 8-108-10年年5. 5. 死亡死亡Slide 34 美国美国CDCCDC青年及成人青年及成人HIV/AIDSHIV/AIDS临床分类标准临床分类标准 临床分类临床分类 CD4细胞数范围细胞数范围 A B C 无症状或持续性无症状或持续性 全身性淋巴结肿全身性淋巴结肿 有症状有症状 AIDSAIDS指征的疾指征的疾 大，或急性大，或急性HIV感染 （但不同于（但不同于A A或或C C） 病病 （19871987） 1级：级：500/mm3（29%） A1 B1 C

11、1 2级：级：200499/mm3（1428%） A2 B2 C2 3级：200/mm3 （14%） A3 B3 C3 注：所有属于注：所有属于A3、B3和和C13的病人均报告为艾滋病病人的病人均报告为艾滋病病人Slide 35艾滋病定义（成人）指征性疾病（艾滋病定义（成人）指征性疾病（25种）种）1.食道、气管、支气管或肺念珠菌病食道、气管、支气管或肺念珠菌病 14.免疫母细胞瘤免疫母细胞瘤2.浸润性宫颈癌浸润性宫颈癌 15.原发中枢系统淋巴瘤原发中枢系统淋巴瘤3.弥散性或肺外球孢子菌病弥散性或肺外球孢子菌病 16.弥散性鸟分枝杆菌病弥散性鸟分枝杆菌病4.肺外隐球菌病肺外隐球菌病 17.肺内

12、、肺外分枝杆菌结核病肺内、肺外分枝杆菌结核病5.慢性肠道隐孢子虫病（伴有腹泻慢性肠道隐孢子虫病（伴有腹泻 1 1月月） 18.诺卡放线菌病诺卡放线菌病6.肝脾淋巴结外的巨细胞病毒感染、眼感染肝脾淋巴结外的巨细胞病毒感染、眼感染 19.卡氏肺囊充肺炎卡氏肺囊充肺炎7.单疱病毒所致慢性黏膜或皮肤溃疡单疱病毒所致慢性黏膜或皮肤溃疡 20.复发性细菌性肺炎（复发性细菌性肺炎（12月内发月内发 （ 1 1月月）或支气管炎局限肺炎食道炎）或支气管炎局限肺炎食道炎 作作 2次）次）8.弥漫性肺外组织孢浆菌病弥漫性肺外组织孢浆菌病 21.进行性多发性脑白质病进行性多发性脑白质病9.HIV相关痴呆症相关痴呆症

13、22.反复非伤寒沙门菌败血症反复非伤寒沙门菌败血症 10.HIV相关的消瘦体重相关的消瘦体重10%，伴有，伴有 23.肠外类圆线虫病肠外类圆线虫病 慢性腹泻慢性腹泻 30天，发热天，发热 30天天 24.内脏弓形虫病内脏弓形虫病11.慢性肠道孢子虫病例（持续腹泻慢性肠道孢子虫病例（持续腹泻 1月）月） 25.艾滋病相关的消瘦综合征艾滋病相关的消瘦综合征12. 60岁患卡波济肉瘤（或岁患卡波济肉瘤（或 6060岁患者岁患者）13.伯基特淋巴瘤伯基特淋巴瘤Slide 36Slide 37感染性感染性细菌性支气管炎细菌性支气管炎/ /鼻窦炎鼻窦炎细菌性肺炎细菌性肺炎结核及鸟分支杆菌（结核及鸟分支杆菌

14、（MACMAC）感染感染肺孢子虫肺炎肺孢子虫肺炎(PCP)(PCP)病毒性肺炎病毒性肺炎真菌性肺炎真菌性肺炎恶性疾病恶性疾病 卡氏肉瘤卡氏肉瘤 淋巴瘤淋巴瘤 肺癌肺癌非恶性病变非恶性病变 慢性淋巴性间质性慢性淋巴性间质性肺炎肺炎 Slide 38临床症状临床症状 慢性干咳、发热、慢性干咳、发热、 呼吸困难呼吸困难, ,SaOSaO2 2X-RayX-Ray 间质性肺炎间质性肺炎诊断诊断 六甲四胺银六甲四胺银/ /美兰对美兰对痰痰/ /气管灌洗液染色气管灌洗液染色病原治疗病原治疗 SMZSMZCOCO Slide 39机会性感染机会性感染 隐球菌脑膜炎隐球菌脑膜炎 弓形虫病弓形虫病机会性肿瘤机会

15、性肿瘤 原发性淋巴瘤等原发性淋巴瘤等HIVHIV直接感染直接感染 痴呆综合征等痴呆综合征等Slide 40口腔与食道炎口腔与食道炎口腔毛状白斑口腔毛状白斑(Oral Halry eukoplakia,OHL),感染性腹泻感染性腹泻肛周、直肠疱疹病毒感染肛周、直肠疱疹病毒感染肝损害肝损害Slide 41Slide 42口腔毛状白斑口腔毛状白斑Slide 43卡波济肉瘤卡波济肉瘤(Kaposis sarcoma)Slide 44病毒感染病毒感染带状疱疹带状疱疹Slide 45视网膜炎视网膜炎(CMV(CMV感染感染) )眼底棉絮状白斑眼底棉絮状白斑(CMV(CMV感染感染) )弓形虫脉络膜炎弓形虫

16、脉络膜炎卡氏肉瘤卡氏肉瘤 卡氏肉瘤卡氏肉瘤CMV感染感染Slide 46Slide 47流行病学史流行病学史临床表现临床表现实验室检查实验室检查Slide 48筛选试验筛选试验 抗抗HIV-1HIV-1和抗和抗HIV-2HIV-2的检测的检测 常用的是常用的是ELISAELISA，快速检测结果需，快速检测结果需ELISAELISA进行进行验证验证 确认试验确认试验蛋白印迹法蛋白印迹法(Westernblot)(Westernblot)Slide 49其他病原学检测其他病原学检测 p24p24抗原检测抗原检测 HIV HIV的分离培养的分离培养 PCRPCR法检测法检测HIVHIVRNARNAS

17、lide 50 急性期急性期 无症状期无症状期 艾滋病期艾滋病期Slide 51 抗抗HIVHIV药物的应用药物的应用免疫治疗免疫治疗治疗各种机会感染和肿瘤治疗各种机会感染和肿瘤预防性治疗预防性治疗Slide 52n减少HIV相关的发病率和死亡率n改善生活质量n重建或者维持免疫功能n抑制病毒载量小于50copies/mln预防母婴传播n减少免疫重建综合症n较少非艾滋病相关疾病的发病率和死亡率n获得正常的期望寿命n减少HIV的传播Slide 53HIV 复制周期与药物作用位点衣壳蛋白与病毒lRNACD4受体Viral RNA新病毒体蛋白酶蛋白酶粘附粘附脱壳脱壳逆转录逆转录整合整合转录转录翻译翻译

18、逆转录酶逆转录酶未整合的双链 DNA整合的病毒DNA病毒mRNA整合酶整合酶gag-pol多聚蛋白123456组装与释放组装与释放蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂NRTIsNNRTIsNucleusCellular DNACCR5orCXCR4辅助受体HIV Virions粘附抑制剂粘附抑制剂Adapted:Levy JA. HIV and the Pathogenesis of AIDS. 2nd ed. Washington, DC: American Society for Microbiology; 1998:9-11. Slide 54 粘附融合脱壳反转录整合转录翻译装配芽生粘附抑制剂辅助受

19、体抑制剂融合抑制剂反转录酶抑制剂蛋白酶抑制剂整合酶抑制剂成熟抑制剂HIV复制周期HAART药物种类Slide 55粘附抑制剂粘附抑制剂n作用靶点：阻止作用靶点：阻止gp120与与CD4结合结合 Slide 56辅助受体抑制剂辅助受体抑制剂n作用靶点：阻止作用靶点：阻止gp120与与CCR5或或CXCR4结合结合Slide 57融合抑制剂融合抑制剂n作用靶点：抑制作用靶点：抑制gp41介导的病毒包膜与宿主细胞膜的介导的病毒包膜与宿主细胞膜的融合融合 n上市药物：恩夫韦地（上市药物：恩夫韦地（enfuvirtide，T-20）于）于2003年年批准上市，为全球第一个也是目前唯一一个融合抑制批准上市

20、，为全球第一个也是目前唯一一个融合抑制剂，它是剂，它是HIV跨膜蛋白跨膜蛋白gp41内高度保守序列衍生而来内高度保守序列衍生而来的一种合成肽类物质，与的一种合成肽类物质，与gp41亚单位上的第一个七肽亚单位上的第一个七肽重复结构相结合，阻止病毒与细胞膜融合所必需的构重复结构相结合，阻止病毒与细胞膜融合所必需的构象改变象改变Slide 58反转录酶抑制剂反转录酶抑制剂n作用机制：抑制病毒基因组作用机制：抑制病毒基因组RNA反转录生成反转录生成 cDNA n上市药物上市药物NRTI：齐多夫定：齐多夫定(AZT)去羟肌苷（去羟肌苷（ddI）、扎西他滨）、扎西他滨(ddC)、司、司 他夫定（他夫定（d

21、4T）、拉米夫定）、拉米夫定(3TC)、阿巴卡韦、阿巴卡韦(ABC)、替诺福、替诺福韦韦(TDF)、恩曲他滨、恩曲他滨(FTC) NNRTI：依非韦伦：依非韦伦(EFV)、奈韦拉平、奈韦拉平(NFV)和地拉夫定和地拉夫定(DLV) n临床评价药物临床评价药物NRTI： Racivir、amdoxovir、apricitabine和和 elvucitabine NNRTI：Etravirline(TMC-125)和和Rilpivirine（TMC-278） Slide 59蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂n作用靶点：作用靶点：HIV-1Gag、Pol和和Env等前体蛋白裂解为成等前体蛋白裂解为成熟蛋白熟

22、蛋白 n上市药物：沙奎那韦上市药物：沙奎那韦(SQV) 、茚地那韦、茚地那韦(IDV)、利托那、利托那韦韦(RTV )、萘非那韦、萘非那韦(NFV)、阿扎那韦、阿扎那韦(ATV)、氨普那、氨普那韦韦(APV)、洛匹那韦、洛匹那韦(LPV)、福沙那韦、福沙那韦(FAPV)、替拉那、替拉那韦（韦（TPV）和地瑞那韦）和地瑞那韦(DRV）nBoosted PI：加服小剂量：加服小剂量RTV减慢代谢，增加血药浓减慢代谢，增加血药浓度，提高抗病毒活性度，提高抗病毒活性 Slide 60整合酶抑制剂整合酶抑制剂n作用靶点：抑制作用靶点：抑制HIV-1反转录产物反转录产物dsDNA插入插入到宿主基因组中形成

23、前病毒到宿主基因组中形成前病毒n上市药物：上市药物：raltegravir (Isentress，MK-0518）于于2007年年10月月12日被日被FDA批准，成为第一个批准，成为第一个上市的整合酶抑制剂，它通过抑制上市的整合酶抑制剂，它通过抑制HIV-1复制复制周期中整合过程的链转移步骤来抑制周期中整合过程的链转移步骤来抑制HIV-1复复制制Slide 61复合制剂复合制剂n复合剂型能够简化用药方案，有助于提高患者的依从复合剂型能够简化用药方案，有助于提高患者的依从性性n已上市复合制剂：已上市复合制剂：双汰芝（双汰芝（3TC + AZT）三协维（三协维（ABC+ 3TC+ AZT）Epzi

24、com（ABC + 3TC）Truvada（TDF + FTC）克力芝（克力芝（LPV + RTV）Atripla（EFV + FTC + TDF）Slide 62HAART推荐方案推荐方案u2种种NRTI + 1种种NNRTIu2种种NRTI + 1种加强种加强PI(加服利托那韦加服利托那韦) u2种种NRTI + 1种整合酶抑制剂种整合酶抑制剂Slide 633种种NRTI联合抗病毒效果不理想，特殊情况下可作为联合抗病毒效果不理想，特殊情况下可作为一种备选方案一种备选方案3NRTI + 1NNRTI或或3类药物联合治疗（如类药物联合治疗（如NRTI + NNRTI + PI）较之标准方案并

25、无益处）较之标准方案并无益处4类或以上药物联用缺少随机对照试验支持类或以上药物联用缺少随机对照试验支持用药方案尽量简单以提高患者依从性用药方案尽量简单以提高患者依从性患者原发耐药情况患者原发耐药情况患者对药物的耐受性及药物之间的相互作用患者对药物的耐受性及药物之间的相互作用基础疾病情况及有无妊娠基础疾病情况及有无妊娠患者长期接受治疗能承受的经济负担患者长期接受治疗能承受的经济负担Slide 64任何基线病毒载量或任何基线病毒载量或CD4计数计数非核苷类逆转录酶非核苷类逆转录酶抑制剂抑制剂EFV/FTCc/TDF整合酶抑制剂整合酶抑制剂EVG/COBI/FTCc/TDF只适用于在抗病毒治疗前只适

26、用于在抗病毒治疗前CrCl 70 mL/minRAL (BID) + FTCc/TDF DTG + FTCc/TDFDTG + 3TCc/ABC只适用于只适用于HLA-B*5701 阴性患者阴性患者蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂ATV + RTV +FTCc/TDFDRV + RTV + FTCc/TDF只适用于在抗病毒治疗前血浆只适用于在抗病毒治疗前血浆HIV RNA 200 cells/mm3EFV +3TCc/ABC只适用于只适用于HLA-B*5701 阴性患者阴性患者蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂ATV + RTV +3TCc/ABC只适用于只适用于HLA-B*5701 阴性患者阴性患者DHHS

27、Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. May 1, 2014. Available at: /GuidelinesDHHS 2014 指南指南在初治成人患者中推荐的一线在初治成人患者中推荐的一线 ARV药物药物Slide 65临床标准临床标准实验室标准实验室标准处理意见处理意见急性感染期急性感染期任何任何CD4+T淋巴细胞水平淋巴细胞水平可以考虑治疗可以考虑治疗*WHO分期分期、期期任何任何CD4+T淋

28、巴细胞水平淋巴细胞水平治疗治疗WHO任何分期任何分期CD4+T淋巴细胞淋巴细胞 350/mm3治疗治疗WHO任何分期任何分期CD4+T淋巴细胞计数在淋巴细胞计数在350-500/mm3之间之间当患者符合以下任何一种情况时：当患者符合以下任何一种情况时： 1、高病毒载量（、高病毒载量（100000拷贝拷贝/ml）; 2、CD4+T淋巴细胞数下降较快（每年降低淋巴细胞数下降较快（每年降低100个个/ mm3）3、合并活动性、合并活动性HBV；4、HIV相关肾脏疾病；相关肾脏疾病；5、年龄、年龄65岁岁建议治疗，但患者必须具有治疗意愿，可保证良好建议治疗，但患者必须具有治疗意愿，可保证良好的依从性。

29、的依从性。WHO任何分期任何分期任何任何CD4+T淋巴细胞水平淋巴细胞水平当患者符合以下任何一种情况时：当患者符合以下任何一种情况时： 1、妊娠、妊娠* 2、单阳家庭中的、单阳家庭中的HIV阳性的一方阳性的一方*建议治疗，但患者必须具有治疗意愿，可保证良好建议治疗，但患者必须具有治疗意愿，可保证良好的依从性。的依从性。Slide 66TDF或或AZT+ 3TC + EFV或或NVP剂量：TDF：300mg，每天一次AZT：300mg，每天两次3TC：300mg，每天一次EFV：600mg，每晚一次NVP：初治2周为诱导期，200mg，每天一次，之后200mg， 每天两次。Slide 67机会感

30、染机会感染 治疗药物治疗药物 PCP SMZCO 喷他脒喷他脒(pentamidine) TB RFP+INH+PZA+EMB MAC Clarithromycin +EMB+RFP 弓形虫病弓形虫病 SD 乙胺嘧啶乙胺嘧啶 ， 克林霉素克林霉素 隐孢子虫肠炎隐孢子虫肠炎 螺旋霉素螺旋霉素新隐球菌脑膜炎新隐球菌脑膜炎 AMB+5FC, 氟康唑氟康唑 念珠菌感染念珠菌感染 制霉菌素，氟康唑制霉菌素，氟康唑 CMV ganciclovir细菌感染细菌感染 抗生素抗生素Slide 68患者肺部感染已好转，但CD4细胞仍小于100/ul,是否会再次发生肺部感染？如何预防？Slide 69 机会感染的预防机会感染的预防结核菌素阳性者结核菌素阳性者 INH / RFP+PZA CD4+ 疾病疾病 药物药物200e6/L PCP SMZCO tiw / 戊烷脒气雾剂戊烷脒气雾剂 qw 100e6/L 弓形虫弓形虫 SMZCO 50e6/L MAC Clarithromycin CMV ganciclovir / cidofovir Slide 70一位护士，在给未抗病毒治疗患者静脉注射时，不慎针头刺到自己手，出血了，如何处置？最好预防治疗时间？疗程？预防效果如何？Slide 71预防措施预防措施 疗程：疗程：4 4W W 开始用药时间：开始用药时间：