阿帕替尼安全性及管理策略

1、阿帕替尼安全性及管理策略西安交通大学第一附属医院西安交通大学第一附属医院 李恩孝李恩孝主要内容主要内容常用抗肿瘤药物类别u化疗药物u分子靶向药物化疗药物作用机制拓扑异构酶抑制剂烷化剂类紫杉类长春碱类抗代谢药化疗药物主要的不良反应 胃肠反应：恶心、呕吐、口腔溃疡、腹泻等 骨髓抑制：中性粒细胞减少、血小板减少、贫血等 肾毒性及膀胱毒性：肾实质损伤和泌尿道刺激反应等 肝毒性：肝细胞功能障碍、静脉阻塞性肝病和慢性肝纤维化等 心脏毒性：窦性心动过速、心律失常、充血性心肌病等 肺毒性：间质性肺炎和肺纤维化等 神经系统毒性：感觉异常、感觉障碍、躁动、抑郁、嗜睡等 过敏反应：皮疹、瘙痒、血管性水肿, 支气管痉

2、挛, 低血压等 其他毒性：皮肤毒性反应如皮疹、手足综合症；栓塞性静脉炎化疗药物不良反应的处理.中国医刊.2008年第43卷第4期.Evaluation and analysis of drug-use in hospitals of China 2007 Vol.7 No1靶向药的作用机制Apatinib分子靶向抗肿瘤药物的不良反应及其处理对策.肿瘤药学2014年2月第4卷第1期.靶向药物的主要不良反应SAE发生率低于化疗抗血管生成靶向药物作用机制抗VEGFR药物不良反应发生机制 伤口愈合不良 高血压 动脉血栓 心衰 蛋白尿抗血管生成药物的主要不良反应 高血压 蛋白尿 手足综合症 出血倾向主要

3、内容阿帕替尼高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点阿帕替尼作用机制示意图Ferrara N,et al. Nature.2005 Dec 15;438(7070):967-74作用靶点作用靶点IC50（nM）*阿帕替尼阿帕替尼1索拉非尼索拉非尼2舒尼替尼舒尼替尼3帕唑帕尼帕唑帕尼4VEGFR-170-210VEGFR-22901030VEGFR-3-1747PDGFR-537-884c-kit42068-74FGFR-110000580-FLT-3-58-1. Li et al. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer

4、 Res. 2004:64;7099-7109. 3.Mendel DB, et al. Clin Cancer Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640.阿帕替尼对VEGFR-2具有高度选择性*：抑制某生物过程，功能或其中组成物50%时所需的药物或抑制剂浓度阿帕替尼不良反应- III期临床试验u不良事件不良事件汇总常见的不良事件3-4级不良事件特别关注的项目u药物暴露与剂量调整不良事件组间差异不显著阿帕替尼(N=176)安慰剂(N=91)全部不良事件98.3%90.1%严

5、重不良事件15.3%16.5%与药物相关的SAE6.6%6.2%死亡或转归死亡的严重不良事件12.1%8.5%Data on file1-4级不良事件发生率ASCO 2014.Abstract #40033/4级不良事件发生率ASCO 2014.Abstract #4003在肿瘤治疗中，重点关注的3，4级不良事件有统计学差异的不良事件，仅有手足综合症特别关注不良事件 出血 发生率略低于对照组，无显著差异AE名称（I-IV级）Apatinib Ph (GC)SunitinibPh III (GIST)PazopanibPh III (RCC)SorafenibPh III (GIST)Axiti

6、nibPh III (RCC) RegorafenibPh III (mCRC)n=176n=202n=290n=355n=359n=500骨髓抑制中性粒细胞减少37.5%53%36%-3%血小板减少25.0%38%35%14.9%15.0%41%贫血25.0%26%55%51.6%34.7%79%心脏毒性急性心梗0.6%-3%-0.6%LVEF下降-10%-肠梗阻1.1%-蛋白尿47.7%-10%7.3%10.9%60%肝脏毒性转氨酶升高27.8%39%67%24.8%21.8%65%总胆红素升高24.4%16%37%-45%高血压35.2%15%40%29.0%40.4%30%手足综合症2

7、7.8%14%5%28.7%27.3%45%III期临床结论安全性与同类药相当高血压与出血的发生率与同类相当发生率药物暴露及剂量调整 阿帕替尼不良事件和剂量调整多发生在第2，3周期阿帕替尼(N=176)安慰剂(N=91)平均用药周期数/月2.9 (2.70个月)1.9 (1.77个月)因不良事件调整剂量 剂量调整 (n,%)37 (21.0)3 (3.3) 平均用药强度 (%)86.286.5Data on file安全性小结 阿帕替尼组药物暴露时间明显长于安慰剂组 阿帕替尼与同类靶向药物安全性相当 多数不良事件发生可预期、可耐受、可控制、可逆转主要内容高血压发生机制u机制机制 抗VEGFR治

8、疗抑制VEGFR本身的血管扩张效应 减少了具有血管扩张作用的一氧化氮的生成、造成血管收缩 由于抗血管生成治疗本身的血管退化作用使外周阻力增加，从而引起高血压u高危因素高危因素 年龄大于65岁 生活方式（如抽烟、饮酒、肥胖、盐分摄入） 家族史 糖尿病高血压处理u预防与监测： 密切监测患者高血压发展与恶化的情况 高血压患者在开始阿帕替尼治疗前，血压应得到适当控制，但不推荐使用预防性降压治疗。u高血压处理：高血压处理： 1，2级积极采用降压治疗，继续服用阿帕替尼 3级暂停用药，降压治疗，当小于等于1级时，原剂量原剂量服用阿帕替尼，再次出现3级或以上高血压，则下调一个剂量服用阿帕替尼 4级暂停用药，降

9、压治疗，当小于等于1级时，下调一个剂量下调一个剂量服用阿帕替尼蛋白尿发生机制u机制机制有研究认为VEGF-VEGFR信号传导通路调节肾小球血管通透性抑制VEGF可能导致肾小球内皮细胞和上皮细胞 （足细胞） 的破坏，产生蛋白尿。肾小球损伤可能会增加VEGF抑制剂的蛋白尿发生率。 一般为无症状蛋白尿，3级以上较少见u高危因素高危因素有潜在的肾功能疾病行肾切除术后不可控制的高血压糖尿病免疫抑制患者蛋白尿处理u预防与监测： 密切监测尿蛋白 除非已进行24小时尿液收集评价，否则应通过尿试纸评价蛋白尿的情况。u蛋白尿处理：蛋白尿处理： 出现蛋白尿的病人接受ACEI （血管紧张素转化酶抑制剂） 治疗可能获益

10、 24h尿蛋白定量1g的病人，血压最好控制在125/75mmHg（1mmHg=0.133kPa） 以下 1，2级继续服用阿帕替尼 3级暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，原剂量原剂量服用阿帕替尼，再次出现3级或以上蛋白尿，则下调一个剂量服用阿帕替尼 4级 暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，下调一个剂量下调一个剂量服用阿帕替尼手足综合症处理u预防与监测： 减少对手足皮肤的刺激和摩擦，包括温度变化、不合适的鞋或手套，过度运动和劳动等 治疗早期，常规观察是否有手足综合征的症状 预防性使用维生素B6和COX 2抑制剂或可减轻手足综合征u手足综合症处理：手足综合症处理： 减轻疼痛、 预防感染的支持

11、治疗。如过度角化或脱皮可以外用尿素软膏和5%水杨酸制剂 局部或全身使用皮质激素是治疗化疗所致手足综合征的有效药物（短期使用） 1，2级继续服用阿帕替尼 3级暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，原剂量原剂量服用阿帕替尼 4级暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，下调一个剂量下调一个剂量服用阿帕替尼腹泻的处理u预防与监测： 应评估是否合并了其他危险因素，例如有导泻作用的食物、胃肠动力药物、大便软化剂等，治疗中应首先去除上述诱因 密切监测腹泻的程度与进展，药物所致腹泻并没有明确的病理生理学改变u腹泻处理：腹泻处理： 轻度腹泻易控制，对症治疗或短期的洛哌丁胺即可缓解，几乎不需调整剂量 去除诱因后，经

12、静脉补液、抗生素等治疗后仍存在的腹泻，需要剂量调整 1，2级 对症治疗，继续服用阿帕替尼 3级 暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，原剂量原剂量服用阿帕替尼 4级 暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，下调一个剂量下调一个剂量服用阿帕替尼口服小分子靶向抗肿瘤药物的不良反应及防治措施. Chinese Journal ofNew Drugs 2009, 18 (18)骨髓抑制的处理u中性粒细胞较少中性粒细胞较少 计数小于0. 5 109/L时，应用抗生素预防感染，保护隔离并停药； 发热及合并感染，给予广谱抗生素治疗,可考虑应用集落刺激因子如粒/单细胞集落刺激因子( GM2CSF)等 当不良反应等于或低于2级时，继续服用阿帕替尼u血小板减少血小板减少 一过性减少时(血小板计数小于50109L)，可应用小剂量糖皮质激素； 血小板计数低于20 109L，应考虑输注血小板、止血敏及激素(泼尼松等)； 必要时应用集落刺激因子或白细胞介素，刺激巨核细胞的生长和分化出血的处理u预防与监测： 所有病人都应监测凝血功能以尽早发现出血倾向，监测周期取