免疫抑制剂在风湿病中的应用

1、免疫抑制剂在风湿病中的应用免疫抑制剂在风湿病中的应用糖皮质激素糖皮质激素*局部用药避免使用无生物活性制剂局部用药避免使用无生物活性制剂糖皮质激素糖皮质激素*胎盘通过胎盘通过/乳汁分泌乳汁分泌*药物相互作用：诱导肝微粒体酶药物药物相互作用：诱导肝微粒体酶药物糖皮质激素与糖皮质激素与HPA轴轴每日生理分泌量每日生理分泌量1020mg清晨达峰，夜间低谷清晨达峰，夜间低谷应激刺激增加合成释放应激刺激增加合成释放对负反馈敏感对负反馈敏感长期抑制可导致肾上腺萎缩，长期抑制可导致肾上腺萎缩， 对应激的调节能力下降对应激的调节能力下降突然撤药可导致肾上腺危象：突然撤药可导致肾上腺危象：低血糖、低血压、低血钠、

2、低血糖、低血压、低血钠、呕吐、腹泻、脱水、精神错呕吐、腹泻、脱水、精神错乱、无菌性高热等乱、无菌性高热等糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的不良反应糖皮质激素的不良反应骨骼：骨质疏松、骨坏死骨骼：骨质疏松、骨坏死肌肉：类固醇肌病肌肉：类固醇肌病胃肠道：消化性溃疡、出血、胰胃肠道：消化性溃疡、出血、胰腺炎腺炎免疫：感染（包括免疫：感染（包括TB）心血管：高血压、早发动脉硬化心血管：高血压、早发动脉硬化代谢内分泌：糖、脂代谢紊乱、代谢内分泌：糖、脂代谢紊乱、水钠储留、电解质紊乱、水钠储留、电解质紊乱、HPA轴轴抑制、性腺抑制抑制、性腺抑制眼：

3、白内障、青光眼眼：白内障、青光眼皮肤：痤疮、紫纹、皮肤变脆、皮肤：痤疮、紫纹、皮肤变脆、瘀斑、多毛瘀斑、多毛精神行为精神行为糖皮质激素的用量用法糖皮质激素的用量用法给药给药方式方式起始剂量起始剂量 及疗程及疗程减量减量方案方案维持维持剂量剂量口服口服/静脉静脉/局部局部/肌注肌注顿服顿服/分次分次每日每日/隔日隔日冲击冲击大剂量大剂量中等剂量中等剂量小剂量小剂量足量？足量？每周减每周减5%10%15mg/d7.5mg/d停药？停药？Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs DMARDs1 环磷酰胺环磷酰胺 霉酚酸酯霉酚酸酯 环孢素环孢素A FK 5062 甲

4、氨蝶呤甲氨蝶呤 来氟米特来氟米特 硫唑嘌呤硫唑嘌呤 3羟氯喹羟氯喹柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶沙利度胺沙利度胺植物药：植物药： 雷公藤多甙雷公藤多甙 白芍总甙白芍总甙CyclophosphamideCTX（CYC）周期非特异性烷化剂周期非特异性烷化剂与与DNA交联，导致细胞凋亡，细胞毒交联，导致细胞凋亡，细胞毒阻断快速分裂的阻断快速分裂的S期细胞期细胞抑制抑制T、B细胞分化和增殖细胞分化和增殖抗炎作用抗炎作用CyclophosphamideCTX（CYC）【临床应用临床应用】 【不良反应不良反应】 骨髓抑制骨髓抑制 （710天谷底，天谷底，14天恢复，根据最低点决定下次用量）天恢复，根据最低点决定

5、下次用量） 胃肠道反应（胃肠道反应（0.4g） 出血性膀胱炎（出血性膀胱炎（1g以上水化，上午给药，美司钠以上水化，上午给药，美司钠-结合结合CTX的代谢产的代谢产物丙烯醛，泌尿系保护作用，物丙烯醛，泌尿系保护作用，0，3，6，9h） 性腺毒性（性腺毒性（40以上影响大）以上影响大） 肝功能损伤、脱发、继发肿瘤肝功能损伤、脱发、继发肿瘤【用法与用量用法与用量】 口服：口服：23mg/kg/d 100200mg/d 静脉：静脉：46g起效起效 68g一定有效一定有效 争取争取23个月达标个月达标 诱导缓解总量诱导缓解总量30g（静脉量）（静脉量） 停停3个月以上，治疗需重新积累个月以上，治疗需重

6、新积累【美国美国FDA孕妇分级孕妇分级】D级。用药期间停止哺乳级。用药期间停止哺乳增殖性增殖性肾炎肾炎肺间质肺间质病变病变心肌心肌病变病变神经系统神经系统病变病变血管炎血管炎眼炎眼炎CTX in LNHoussiau FA et al. Arthritis Rheum. 2002;46:2121-31 随机对照试验，欧洲人群随机对照试验，欧洲人群III/IV/V型型LN诱导治疗（诱导治疗（n=90）LN缓解率：缓解率：LD（71%） vs. HD （54%）, P=0.36HD 高剂量高剂量CYC 0.5-1g/m2，每月每月1次次6次次+每每3月月1次次2次次LD 低剂量低剂量CYC 500

7、mg，每每2周周1次次6次次CTX in Vasculitis 75岁以上减量，岁以上减量，Ccr30 减量减量2530%Mycophenolate Mofetil MMF1896年由青霉属真菌培年由青霉属真菌培养基中获得养基中获得1995年年FDA批准用于器批准用于器官移植官移植口服吸收迅速，口服吸收迅速，1h血药血药浓度达峰浓度达峰生物利用度高生物利用度高吸收后转变为活性成分吸收后转变为活性成分MPA（麦考酚酸）（麦考酚酸）肝脏转化，肾脏代谢肝脏转化，肾脏代谢【不良反应不良反应】 感染感染 骨髓抑制（骨髓抑制（WBC3.0109/L减药，减药，WBC2.0109/L停药）停药） 胃肠道反应

8、胃肠道反应【注意事项注意事项】 费用昂贵费用昂贵 起效慢，至少起效慢，至少3月方能判断疗效月方能判断疗效【用法与用量用法与用量】 口服：口服：12g/d【美国美国FDA孕妇分级孕妇分级】C级或级或D级。哺乳妇女慎用。级。哺乳妇女慎用。抑制活化淋巴细胞增殖抑制活化淋巴细胞增殖抑制抑制B细胞合成抗体细胞合成抗体抑制肾小球系膜细胞增殖抑制肾小球系膜细胞增殖抑制血管平滑肌增殖抑制血管平滑肌增殖减少炎症细胞趋化和聚集减少炎症细胞趋化和聚集阻断嘌呤核苷酸阻断嘌呤核苷酸经典合成途径，经典合成途径，耗竭鸟嘌呤核苷酸耗竭鸟嘌呤核苷酸阻断阻断DNA的合成的合成淋巴细胞缺乏补救合成途径抑制次黄嘌呤单核苷抑制次黄嘌呤

9、单核苷酸脱氢酶（酸脱氢酶（IMPDH）Mycophenolate Mofetil MMF【作用机制作用机制】ALMS研究：LN诱导治疗 MMF vs. CYC Appel GB et al. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 1103-12.多中心随机对照试验，多中心随机对照试验，III/IV/V型型LN的诱导治疗的诱导治疗（MMF 2.5-3g/d vs. CYC 0.5-1g/m2 每月每月1次）次）疗程疗程24周，周，n=370Cyclosporin ACsA 1972年年 Borel发现发现 1979年年 用于用于RA的治疗的治疗【临床应用临床应用】 【不良反应不良

10、反应】 肾毒性（监测肾毒性（监测Cr、电解质，、电解质， Cr升高升高30%减量，减量，Cr持续升高停药；持续升高停药； 不与氨基糖甙类、两性霉素等肾毒性药物合用）不与氨基糖甙类、两性霉素等肾毒性药物合用） 高血压、后循环脑病（监测血压，顽固性高血压、后循环脑病（监测血压，顽固性HTN、NPLE不用）不用） 肝损（胆管酶升高为主）肝损（胆管酶升高为主） 齿龈增生、多毛、震颤齿龈增生、多毛、震颤 高钾、低镁、高尿酸高钾、低镁、高尿酸【用法与用量用法与用量】 口服：口服：35mg/kg/d（分（分23次服用，监测血药浓度在次服用，监测血药浓度在 150250/100300pg/ml）【药物相互作用

11、药物相互作用】三唑类抗真菌药抑制三唑类抗真菌药抑制CYP3A增高增高CsA血药浓度血药浓度【美国美国FDA孕妇分级孕妇分级】C级。用药期间不宜哺乳级。用药期间不宜哺乳膜性膜性肾炎肾炎难治性难治性肾炎肾炎血液系统血液系统受累受累PM/DM 纵隔气肿纵隔气肿难治性难治性血管炎血管炎BD眼炎眼炎优势：优势：没有骨髓抑制没有骨髓抑制起效较快起效较快2w4wCyclosporin ACsA后循环脑病后循环脑病Tacrolimus FK506 1985年，从链霉菌发酵液中年，从链霉菌发酵液中提取的大环类代谢产物提取的大环类代谢产物1989年用于临床年用于临床口服吸收缓慢，血药浓度口服吸收缓慢，血药浓度3天

12、天达稳态达稳态与脂肪同服，生物利用度下与脂肪同服，生物利用度下降降作用机制与作用机制与CsA类似类似对细胞毒对细胞毒T细胞抑制作用是细胞抑制作用是CsA的的30100倍倍【临床应用临床应用】 肺间质病变肺间质病变 LN（V型为主）型为主） ITP 难治型难治型RA 【不良反应不良反应】 高血压、高血压、Af（注意血压，（注意血压，ECG、Echo） 高钾血症（与高钾血症（与Tmpco合用时注意监测血钾）、高糖（监测血糖）合用时注意监测血钾）、高糖（监测血糖） 肾损害（监测肾损害（监测Cr、Urea） 凝血异常（注意出血、血栓倾向，查凝血异常（注意出血、血栓倾向，查PT+A）【用法与用量用法与用

13、量】 口服：口服：0.150.3mg/kg/d（24mg 每天，分每天，分23次用，监测次用，监测 血药浓度在血药浓度在38/510pg/ml）【药物相互作用药物相互作用】不与不与CsACsA合用合用 三唑类、三唑类、PPIPPI、大环内酯类、达那唑、大环内酯类、达那唑 利福平利福平【美国美国FDAFDA孕妇分级孕妇分级】C C级。用药期间停止哺乳级。用药期间停止哺乳Tacrolimus FK506 Tacrolimus FK506 Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs DMARDs1 环磷酰胺环磷酰胺 霉酚酸酯霉酚酸酯 环孢素环孢素A FK 5062

14、甲氨蝶呤甲氨蝶呤 来氟米特来氟米特 硫唑嘌呤硫唑嘌呤 3羟氯喹羟氯喹柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶沙利度胺沙利度胺植物药：植物药： 雷公藤多甙雷公藤多甙 白芍总甙白芍总甙1940 Seeger合成用于合成用于Cancer1951年用于年用于RA叶酸类似物叶酸类似物口服生物利用度口服生物利用度50100%4h后滑膜浓度血浆浓度后滑膜浓度血浆浓度高亲和结合并抑制高亲和结合并抑制DHFR（二（二氢叶酸还原酶）氢叶酸还原酶）四氢叶酸生四氢叶酸生成受阻成受阻嘌呤和嘧啶合成嘌呤和嘧啶合成 DNA和和RNA合成合成抑制淋巴细胞增殖，抑制中性抑制淋巴细胞增殖，抑制中性粒细胞聚集，减少自由基释放，粒细胞聚集，减少自由

15、基释放，诱导淋巴细胞凋亡，抑制诱导淋巴细胞凋亡，抑制Ig及及细胞因子合成及释放细胞因子合成及释放影响花生四烯酸途径，抑制金影响花生四烯酸途径，抑制金属蛋白酶，起抗炎作用属蛋白酶，起抗炎作用MethotrexateMTXMethotrexateMTX【临床应用临床应用】 关节肌肉病变（关节肌肉病变（RA、JIA、AOSD、DM/PM、脊柱关节病的外周关节炎、脊柱关节病的外周关节炎、 MRH、SAPHO等）等） SLE/SS等等CTD中枢受累的鞘内注射中枢受累的鞘内注射 【不良反应不良反应】 肺损害肺损害: 急性间质性肺炎肺间质纤维化非心源性肺水肿胸膜炎、胸水急性间质性肺炎肺间质纤维化非心源性肺水

16、肿胸膜炎、胸水 肺结节肺结节 肝损害（监测肝功能）、骨髓抑制（监测血象）肝损害（监测肝功能）、骨髓抑制（监测血象） 胃肠道反应（食欲不振、恶心、呕吐等）胃肠道反应（食欲不振、恶心、呕吐等） 中枢神经系统毒性：嗜睡、抑郁、意识模糊、头痛等中枢神经系统毒性：嗜睡、抑郁、意识模糊、头痛等【用法与用量用法与用量】 68周起效，周起效，6月后达峰；月后达峰；7.5mg/周起始周起始1020mg/周周 鞘注鞘注 10mg/次；次； 副作用的处理：叶酸（副作用的处理：叶酸（15mg/w，5mg）24小时后服用。小时后服用。 严重副作用，停药，亚叶酸解毒严重副作用，停药，亚叶酸解毒【药物相互作用药物相互作用】

17、任何影响肾功能的因素，任何影响肾功能的因素， 延缓延缓MTX经肾脏代谢，导致蓄积。如经肾脏代谢，导致蓄积。如NSAIDs类药物。类药物。【美国美国FDA孕妇分级孕妇分级】X级。用药期间禁止哺乳。级。用药期间禁止哺乳。LeflunomideLEF1970s德国德国Hoeschst公司公司1985年用于动物关节炎模型年用于动物关节炎模型1998年年FDA批准用于批准用于RA近年批准用于近年批准用于LN口服吸收后迅速转化为口服吸收后迅速转化为A771726，在体内发挥药理作用在体内发挥药理作用抑制抑制DHODH（二氢乳酸脱氢酶）（二氢乳酸脱氢酶）阻断嘧啶的从头合成途径阻断嘧啶的从头合成途径嘧啶嘧啶合

18、成合成 DNA和和RNA合成合成（抑制（抑制作用取决于该细胞补救合成嘧啶的作用取决于该细胞补救合成嘧啶的能力）能力）抑制酪酸激酶活性，阻断细胞信号抑制酪酸激酶活性，阻断细胞信号转导，抑制淋巴细胞活化增殖转导，抑制淋巴细胞活化增殖抑制抑制NF-B的活化的活化抑制抑制B细胞活化，抗体形成细胞活化，抗体形成抑制细胞粘附分子表达，阻止炎细抑制细胞粘附分子表达，阻止炎细胞趋化及游走胞趋化及游走【临床应用临床应用】 关节肌肉病变（关节肌肉病变（RA、JIA、脊柱关节炎等）、脊柱关节炎等） SLELN GPA等血管炎、其他等血管炎、其他CTD【不良反应不良反应】 胃肠道反应：腹泻、恶心、呕吐等胃肠道反应：腹

19、泻、恶心、呕吐等 皮疹、脱发皮疹、脱发 肝功能损害肝功能损害（3倍以上停用）倍以上停用） 白细胞下降（白细胞下降（WBC 2.0109/L停用）停用） 周围神经病变周围神经病变 高血压高血压【用法与用量用法与用量】 1020mg/d LN诱导缓解诱导缓解 3050mg/d【美国美国FDA孕妇分级孕妇分级】X级。用药期间禁止哺乳。级。用药期间禁止哺乳。 即将妊娠者即将妊娠者 停药停药 消胆胺消胆胺 8g tid 11天天 使使A771726血浆浓度血浆浓度B细胞细胞抑制巨噬细胞趋化，不影响其吞噬抑制巨噬细胞趋化，不影响其吞噬功能功能抗炎作用抗炎作用AZA【临床应用临床应用】 RA、JIA、SLE、SS、DM/PM、血管炎、血管炎 多用于维持或联合用药多用于维持或联合用药【不良反应不良反应】 胃肠道反应：腹泻、恶心、呕吐等胃肠道反应：腹泻、恶心、呕吐等 肝功能损害肝功能损害（3倍以上停用）倍以上停用） 骨髓抑制（骨髓抑制（1/300 TPMT缺陷，缺陷，WBC 3.0109/L停用）停用） 皮