化学专业本科毕业论文(DOC)

1、摘摘要要取代芳香酰肼化合物具有抗菌、止痛、降血压、抗结核、抗肿瘤等多方面的生物活性。本文以苯甲酸、苯并三氮唑、二氯亚砜及水合肼等为原料，经两步反应合成了目标产物取代芳香酰肼。 对合成目标产物的结构经 IR， MS 进行了确证。关键词：苯甲酸；苯并三氮唑；水合肼；合成ABSTRACThydrazide compounds exhibit wide spread biological activities such as analgesic,hypotensive, antibacterial, antituberculous, anti-tumor and so on. In this thes

2、is,replace the aromatic hydrazide compounds were synthesized using aromatic acid,1H-Benzotriazole, 2chloro sulfoxide and hydrazine hydrate as raw materials bytwo-steps reaction. The structure of title compound was confirmed by IR, MS.Key words: replace the aromatic hydrazide; aromatic acid; 1H-Benzo

3、triazole;2chloro sulfoxide; synthesis目录摘摘要要.iABSTRACT.ii第一章第一章前前 言言.- 1 -1.1 芳香酰肼类衍生物生物活性的研究芳香酰肼类衍生物生物活性的研究. - 1 -1.1.1 芳香酰肼类衍生物抗菌活性的研究芳香酰肼类衍生物抗菌活性的研究.- 1 -1.1.2 芳香酰肼类衍生物抗肿瘤活性的研究芳香酰肼类衍生物抗肿瘤活性的研究.- 3 -1.1.3 芳香酰肼类衍生物合成绿色新农药的研究芳香酰肼类衍生物合成绿色新农药的研究.- 4 -1.2 芳香酰肼合成方法的研究进展芳香酰肼合成方法的研究进展. - 5 -1.2.1 酯与水合肼反应合成

4、酰肼酯与水合肼反应合成酰肼. - 5 -1.2.2 苯甲酰氯与肼溶液反应合成酰肼苯甲酰氯与肼溶液反应合成酰肼. - 5 -1.2.3 氨基保护法氨基保护法.- 6 -1.3 本课题的提出本课题的提出.- 7 -第二章第二章实验部分实验部分.- 8 -2.12.1 仪器与试剂仪器与试剂.- 8 -2.2实验方法实验方法.- 9 -2.2.12.2.1实验准备实验准备.- 9 -2.2.22.2.2 化合物苯甲酰基苯幷三氮唑的制备化合物苯甲酰基苯幷三氮唑的制备.- 9 -2.2.32.2.3 取代芳香酰肼的制备取代芳香酰肼的制备. - 10 -2.2.42.2.4 产物的表征产物的表征.- 10

5、-第三章第三章结果与讨论结果与讨论.- 11 -3.1 取代芳香酰肼的合成方法的改进取代芳香酰肼的合成方法的改进.- 11 -3.2 目标产物酰肼合成条件的优化目标产物酰肼合成条件的优化.- 11 -3.2.13.2.1 物料比对芳香酰肼的产率的影响物料比对芳香酰肼的产率的影响. - 11 -3.1.23.1.2 反应时间对芳香酰肼产率的影响反应时间对芳香酰肼产率的影响.- 12 -第四章第四章 结结论论.- 13 -参参 考考 文文 献献.- 14 -致致谢谢. 错误！未定义书签。错误！未定义书签。第一章第一章前前 言言取代芳香酰肼是合成很多酰肼类衍生物的中间体，在杂环构筑中有着不可替代的地

6、位，许多酰肼类衍生物被广泛应用于医药、农药、化工等领域1。在医药方面，许多酰肼类衍生物被用作消炎、止痛、降血压、抗肿瘤、抗结核等，是新药研发的重要方向2； 在农药方面，它被用作除草剂、杀菌剂、和植物生长调节剂等3；在化学合成中，取代芳香酰肼可以用于合成吲哚、吲唑、吡唑、吡唑啉等4重要的有机中间体；因此，酰肼类衍生物的合成以及生物活性的研究受到越来越多的科研工作者的关注。1.1 芳香酰肼类衍生物生物活性的研究芳香酰肼类衍生物生物活性的研究芳香酰肼类衍生物具有十分广泛的生物活性，如：杀菌、除草、抗肿瘤、抗结核等，它常被用在医药、农药、化工等领域，因而其活性研究受到许多科研工作者的青睐。1.1.1

7、芳香酰肼类衍生物抗菌活性的研究芳香酰肼类衍生物抗菌活性的研究酰肼类抗菌药物具有抗真菌活性高、毒副作用小、抗菌范围更广等优点，是一类被广泛应用的杀菌剂。 研究表明这类物质通过破坏和中断细菌的脂肪酸的生物合成来实现杀菌。 同时由于酰肼类抗菌药物有较强的杀菌能力和较好的杀菌效果而受到许多科研工作者的青睐。2009 卢俊瑞等5合成的此类化合物 1 1（如图 1.1） ，进行生物活性研究表明，它对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌等有较好的抗菌活性。OHBrCNHNOCHAr1 1图图 1.11.1 化合物化合物 1 1 的结构式的结构式2010 年辛春伟等6合成的此类化合物 2 2（如图 1.2）

8、 ，生物活性测试表明，它对白色念珠菌、大肠杆菌、金山葡萄球菌具有极强的抑菌活性,与现有的抗菌药物氟康唑相比化合物 2 的抑菌效果更好。OHCONHNCHNNR2 2图图 1.21.2 化合物化合物 2 2 的结构式的结构式2012 年陈慧平等7合成的此类化合物 3 3（如图 1.3） ，经生物活性测试表明，对金黄葡萄球菌、白色念球菌、大肠杆菌等有较好的抗菌活性。OHONHHNCH3R3 3图图 1.31.3 化合物化合物 3 3 的结构式的结构式1.1.2 芳香酰肼类衍生物抗肿瘤活性的研究芳香酰肼类衍生物抗肿瘤活性的研究癌症是引起人类死亡的主要原因之一。 据报道， 近年来我国的癌症死亡率高达

9、29%，而且还在呈现上升趋势，抗癌形势非常严峻。因此，合成新型高效的抗癌药物对治疗癌症有着重大而深远的意义。 取代芳香酰肼类衍生物抗癌活性的研究也是许多化学工作者研究的热点。2005 年李根容等8报道的芳香酰肼类衍生物 4 4（如图 1.4） ，经生物研究测试表明，由于其对白血病细胞抑制作用强、抗肿瘤活性高、抗肿瘤范围广而成为临床治疗肿瘤的首选药物。H2NH2NCONHNHCONHNHPtClCl4 4图图 1.41.4 化合物化合物 4 4 的结构式的结构式1.1.3 芳香酰肼类衍生物合成绿色新农药的研究芳香酰肼类衍生物合成绿色新农药的研究农作物的三害是病害、虫害和草害，经过数十年的发展，酰

10、肼类衍生物在农药方面的应用已经由过去的杀菌剂扩展到现在的多种高效、低毒的杀虫剂、杀螨剂、除草剂、植物生长调节剂。酰肼类杀菌剂具有高效、广谱、低毒等特性，因而酰肼类绿色农药的研究也一直受许多科研人员的关注。20 世纪 80 年代由美国 Rohm-Haas 开发的9绿色杀虫剂 5 5（如图 1.5）就是此类化合物，实验研究表明该类物质对杀螨虫、甜菜夜蛾、玉米螟、东方黏冲等有很好的触杀效果。COHNNCC(CH3)3O5图图 1.5 化合物化合物 5 的结构式的结构式1.2 芳香酰肼合成方法的研究进展芳香酰肼合成方法的研究进展芳香酰肼是合成许多药物的原料，在杂环构筑中有着不可替代的地位。目前已有文献

11、报道的方法中最常见的有四种：一种以酯与水合肼发生肼解得目标产物芳香酰肼。第二种将羧酸制成酰氯后再与水合肼反应缩合反应得到芳香酰肼。第三种氨基保护法，以氨基保护水合肼 2-位氮原子合成酰肼。第四种是腙酸解法，用腙与酸反应合成酰肼。1.2.1 酯与水合肼反应合成酰肼酯与水合肼反应合成酰肼酯与水合肼发生肼解是得到酰肼的最基本、最常用的方法之一。例如：目前已有文献报道的 2006 年陈文杰、 廖道华等3通过邻氯苯甲酸与乙醇反应合成中间产物邻氯苯甲酸乙酯，再以邻氯苯甲酸乙酯与水合肼反应，搅拌回流 240min 后用无水乙醇重结晶得目标产物邻氯苯甲酰肼。酯与水合肼的合成方法(如图 1.6)，产率为 37.

12、8%。酯与水合肼的肼解反应在合成酰肼类衍生物的应用中非常广泛。该反应的优点：后处理简单。缺点：反应时间长，能耗较高，产率低。ClCOHOSOCl2,CH3CH2OHClCCH2CH3OClCNHONH2N2H4.H2OCH3CH2OH图图 1.6 酯与水合肼合成邻氯苯甲酯与水合肼合成邻氯苯甲酰肼酰肼1.2.2 苯甲苯甲酰氯与肼溶液反应合成酰肼酰氯与肼溶液反应合成酰肼苯酰氯与水合肼反应是合成酰肼类衍生物的另一种常见方法。 目前已有文献报道的姜小莹，李建平，李晓波等10用酰氯法合成了芳基芳酰肼。该方法首先将取代苯肼放入反应器内，然后依次加入二氯甲烷、吡啶在冰浴中搅拌均匀，后逐滴加入对甲基苯甲酰氯的

13、溶液，滴加完毕后常温搅拌 2h，抽滤，干燥，用无水乙醇重结晶后得到芳基芳酰肼（如图 1.7）产率 87%。酰氯法合成芳香酰肼的优点：产率较高，后处理简单。缺点：反应原料苯甲酰氯不稳定，反应不好控制。COOHRSOCl2refluxCOClRNHNH2CH2Cl2吡 啶RCOHNNHR=CH3图图 1.7 酰氯法合成芳基芳酰肼酰氯法合成芳基芳酰肼1.2.3 氨基保护法氨基保护法氨基保护法也是酰肼类化合物的合成方法之一，目前已有文献报道的张湘宁，倪钰萍，李玉峰等11用氨基保护法合成了酰肼类化合物。该方法首先用二叔丁基二碳酸脂将烷基肼上的 2-位上的氨基保护起来再和芳基甲酰氯反应，使芳基接在肼的 1

14、-位氮上，然后酸解得到 1-取代酰肼（如图 1.8） 。产率 72%氨基保护法合成芳香酰肼的优点是：合成方向性可控。缺点：操作较繁琐。(t-C4H9OCH)2OH2ONH2NH-R2+BaseSolventR2HNNHOOC4H9-tR2HNNHOOC4H9-t +CONR2HNOC4H9-tCOClBaseSolventHClCONR2NH2图图 1.81.8 氨基保护法合成酰肼氨基保护法合成酰肼1.3 本课题的提出本课题的提出近年来随着医药、农药工业的发展，酰肼类作为一种重要药物合成的中间体已受到越来越多的关注。寻找方便快捷、环境友好、产率较高、成本低廉的合成路线，丰富酰肼类化合物的合成方

15、法， 开辟新的产率高的酰肼生产途径对实验研究和医药工业生产有着很重要的意义。由于常见的合成酰肼的方法存在反应原料不稳定，反应时间长，能耗高，反应不好控制，产率低等缺点本文首先以苯甲酸与苯幷三氮唑合成了苯甲酰基苯并三氮唑，然后用苯甲酰基苯并三氮唑与水合肼反应合成了取代芳香酰肼，对原有方法进行了改进，选用无毒的无水乙醇作为溶剂；缩短了反应时间；提高了产率；室温即可合成；是一种合成芳香酰肼的新方法。第二章第二章实验部分实验部分2.12.1 仪器与试剂仪器与试剂ZK-82A 型真空干燥箱上海路达实验仪器有限公司HJ-3 恒温磁力搅拌器国华电器有限公司AB204-N 电子分析天平Mettler-Tole

16、do 公司ZF-7A 三用紫外分析仪上海康华生化仪器制造厂WRS-1B 数字式熔点仪上海精密科学仪器有限公司SHZ-3(III)型循环水式真空泵巩义市英峪华中仪器厂DF-101C 型集热式恒温加热磁力搅拌器巩义市英峪予华仪器厂DHG-9140A 电热恒温鼓风干燥箱上海一恒科技有限公司PE-2000 型傅立叶变换红外仪美国 PE 公司RE-301D 旋转蒸发器巩义市华仪器有限责任公司冰箱博西华家用电器超声波清洗机广州邦杰电子产品有限公司热恒温鼓风干燥箱上海跃进医疗器械厂薄层层析硅胶板烟台江友硅胶开发有限公司玻璃磨口层析柱北京欣维尔玻璃有限公司无水乙醇(AR)安徽安特生物化学有限公司苯并三氮唑(A

17、R)上海南翔试剂有限公司二氯甲烷(AR)上海甲美精细化工有限公司二氯亚砜(AR)广东省茂名达利化工有限公司浓盐酸(AR)临湘市鸿源化工有限公司水合肼(AR)天津市科密欧试剂有限公司二硫化碳(AR)上海宝曼生物科技有限公司乙酸乙酯(AR)国药集团化学试剂有限公司石油醚(60-90，AR)天津市光复材料科技发展有限公司无水乙醚(AR)广州化学试剂厂苯甲酸(AR)国药集团化学试剂有限公司2.2实验方法实验方法以苯甲酸和苯幷三氮唑为原料合成取代芳甲酰基苯幷三氮唑，然后与水合肼反应合成目标产物取代芳香酰肼，其合成路线如图 2.1 所示。COOHHBtSOCl2/CH2Cl2COBtCOHNNH2N2H2

18、H2O.RRR3a：R=H；3b：R=4-CH3；3c： R=3-CH3；3d： R=4-NO2；3e：R=4-CH3O； 3f：R=2-OHNHNNHBt =图图 2.1取代芳香酰肼的合成路线取代芳香酰肼的合成路线2.2.2.2.1 1实验准备实验准备化学实验所需相关化学试剂、仪器和工具。2.2.2.22.2 化合物苯甲酰基苯幷三氮唑的制备化合物苯甲酰基苯幷三氮唑的制备首先苯并三氮唑 1.72g（14.4mmol)放入反应器内，加入二氯甲烷 36ml 搅拌至苯幷三氮唑完全溶解，然后加入二氯亚砜 0.29mL（3.96mmol)，在室温下搅拌 30min，最后加入苯甲酸 0.50g（3.6mm

19、ol)，反应有大量白色沉淀产生。TLC 监测反应进程，直至苯甲酸反应完全后加入二氯甲烷 108ml 稀释，再用 6M 的盐酸萃取 4-5 次。旋干得到白色的苯甲酰基苯并三氮唑固体，产率 97.2%，熔点 110112。2.2.32.2.3 取代芳香酰肼的制备取代芳香酰肼的制备将苯甲酰基苯并三氮唑 0.35g（1.57mmol）放入反应器内，加入无水乙醇 60ml 搅拌至完全溶解。然后加入 80%的水合肼 0.23ml（4.71mmol）,室温搅拌 30min，用 TLC监测反应进程，直至苯甲酰基苯并三氮唑反应完全。用石油醚和乙酸乙酯过柱层析分离提纯得到目标化合物 3a3f2.2.42.2.4

20、产物的表征产物的表征3a: 苯甲酰肼白色固体,产率95.2%,Mp:114.0-114.4（文献值12113115） ；1HNMR (DMSO-d6，500MHz)：4.48（s，2H，NH2） ，7.447.82（m，5H，PhH） ，9.75（s，1H，NH） ；IR（KBr）v：3 299，3 198，3 020，1 615，1 569，1 446，1 348.3b： 对甲基苯甲酰肼白色固体,产率 96%,Mp:114-118 （文献值13114116） ；1HNMR （DMSO d6， 500 MHz） ： 2.33 （s， 3H， CH3） ， 4.45 （s， 2H， NH2） ，

21、 7.247.72（m，4H，PhH） ，9.66（s，1H，NH） ；IR（KBr）v：3 304，3 219，3 024，2 922，1 661，1 615，1 562，1 506，1 461.3c：间甲基苯甲酰肼白色固体,产率 93.5%,Mp:115.2-116.8（文献值13116118） ；1HNMR（DMSO-d6，500 MHz）：2.34（s，3H，CH3） ，4.46（s，2H，NH2） ，7.327.64（m，4H，PhH） ，9.68（s，1H，NH） ；IR（KBr）v：3 296，3219，3 022，2914，1 677，1 606，1 583，1 523，1 4

22、82，1 372.3d：对硝基苯甲酰肼浅黄色固体,产率 91.2%,Mp: 208.7.1211.7； （文献值14209.1212.3）1H NMR（DMSO-d6，500 MHz）：4.65（s，2H，NH2） ，8.04（d，J=10.0Hz，2H，PhH） ，8.29（d，J=10.0Hz，2H，PhH）,10.11(S，1H，NH)；IR（KBr）v：3 332，3 271，3 071，1 646，1 597，1 525，1 511，1 490，1 345.3e：对甲氧基苯甲酰肼浅黄色固体,产率 94.5%,Mp:136140 （文献值12140142） ；1H NMR（DMSO-d

23、6，500 MHz）：3.79（s，3H，OCH3） ，4.40（s，2H，NH2） ，6.97（d，J=10.0Hz，2H，PhH） ，7.08（d，J=10.0Hz，2H，PhH） ，9.59（s，1H，NH） ；IR（KBr）v：3 322，3 055，2 854，1 606，1 575，1 534，1 496，1 465.3f：2-羟基苯甲酰肼白色固体，产率 92.7% ，MP:148.3149.6（文献值13149150） ；1H NMR（DMSO-d6，500 MHz）：4.39（s，2H，NH2） ，7.33（s，1H，OH） ，7.567.85（m，4H，PhH） ，9.54（

24、s，1H，NH） ；IR（KBr）v：3 600，3 183，2 962，1 707，1 621，1 567，1 549，1 493，1 447，1 417，1 393，1 380.第三章第三章结果与讨论结果与讨论3.1 取代芳香酰肼取代芳香酰肼 3a3f 的结构表征的结构表征化合物苯甲酰肼 3a 的结构用 IR、1H NMR 进行了表征。我们以苯甲酰肼 3a 为例来说明其结构的确定。其分子结构如图 3.1 所示。CNHONH2图 3.1 苯甲酰肼 3a从化合物 3a 的 IR 谱（图 3.2）中可以看出 1712cm-1处有较强的吸收峰说明分子结构中含有羰基；14501588cm-1处的吸收

25、峰为苯环骨架的伸缩振动吸收峰，证明化合物中含有苯环。3.1 取代芳香酰肼的合成方法的改进取代芳香酰肼的合成方法的改进与文献报道的其它合成方法3,10,11相对照，本文以苯甲酸，苯幷三氮唑和水合肼等为原料合成了取代芳香酰肼，不仅简化了反应操作，减少了反应时间，降低了反应能耗，而且反应的后处理简单，目标产物产率 95.0%。本文成功的对取代芳香酰肼的合成方法进行了改进，弥补了原有合成方法的不足。3.2 目标产物酰肼合成条件的优化目标产物酰肼合成条件的优化我们对苯甲酰基苯幷三氮唑与水合肼肼解合成苯甲酰肼为代表， 对合成条件进行了优化，分别考察了反应的物料比、反应时间对芳香酰肼产率的影响。3.2.13

26、.2.1 物料比物料比对芳香酰肼的产率的影响对芳香酰肼的产率的影响首先， 我们考察了物料比对芳香酰肼的产率的影响， 我们分别设置了 80%水合肼：苯甲酰基苯幷三氮唑的物质的量之比为 1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1 七个阶梯，反应溶剂为无水乙醇，在室温条件下反应 30min，得到不同反应物的物料比对取代芳香酰肼的产率的影响（如表 3.1） ，由表 3.2 可知：物料比为 3:1 时，反应产率最高为95.0%。表 3.1 物料比对芳香酰肼产率的影响苯甲酰基苯并三氮唑：水合肼（n）产率（%）1:172.01:1.576.41:282.61:2.587.21:395

27、.01:3.594.91:495.03.1.23.1.2 反应时间对芳香酰肼产率的影响反应时间对芳香酰肼产率的影响然后，我们考虑了反应时间对芳香酰肼的产率的影响，我们分别设定了 20min、25min、30min、35min、40min 五个反应时间，反应溶剂为无水乙醇，在室温下 80%水合肼和芳甲酰基苯幷三氮唑配料比为 3：1 时，得到不同反应时间对芳香酰肼的产率的影响结果 （如表3.2） ， 由表3.2可知： 反应时间为30min时， 芳香酰肼的产率最高为95.0%。表 3.2 反应时间对芳香酰肼产率的影响t/min产率/%2086.32591.73095.03595.04094.9第四章第四章 结结论论本文主要研究了芳香酰肼的合成方法， 并且对目标产物取代芳香酰肼的合成条件进行了优化，其最优合成条件为：溶剂无水乙醇，室温反应，投料比为 80%水合肼：苯甲酰肼基苯并三氮唑=3:1。已知的合成芳香酰肼的方法有很多，但是存在产率低、反应需要低温等不足。论文成功的对芳香酰肼的合成方法进行了改进，提高了芳香酰肼的产率，开拓了新的芳香酰肼的合成途径。在医药、农药、化学化工等领域有着重要的利用价值。参参 考考 文文 献献1 蒋慧灵, 卢文清, 孙斌, 傅智敏. 苯甲酰肼与对硝基苯幷肼的热稳定性分析J. 化学研究与应用.2