热疗在肿瘤综合治疗中的应用

1、l癌症的发病率近年来逐年增加l近10年来全世界每年新患癌症病人有1030万人，每年死于癌症者约600700万人。l我国每年新患癌症者约160万人，死于癌症者约130万人。恶性肿瘤恶性肿瘤主要治疗手主要治疗手段（传统）段（传统）手术手术放疗放疗化疗化疗靶向治疗靶向治疗生物治疗生物治疗辅助治疗辅助治疗手段手段热疗热疗中医药治疗中医药治疗l“肿瘤热疗”并非现代人所发明, 溯根求源, 我国古代就有用“热”来治疗疾病的传统。公元前400 年西方医学之父Hippocr ates 对肿瘤热疗就有过记述。不过, 这种原始的对疾病的治疗技术直到近代才引起医学界的重视。19世纪末，德国医生Busch 和Bruns

2、先后报道了感染丹毒高烧后肿瘤消退的案例。l1918年Coley和他的女儿先后报道了使用Coley毒素诱发的人工高热具有治疗恶性肿瘤的作用。l20世纪末，随着物理学、工程技术学和生物学等多学科的介入和联合攻关，推动了高温设备的不断更新换代。世界各国学者对分子热生物学、细胞热生物学、血管热生物学、热剂量测定法、加热技术、测温技术和临床应用等进行了大量的基础实验和临床研究, 使高温治癌进入一个现代飞速发展时期， 成为肿瘤治疗充满希望的重要手段之一。l热疗（Hyperthermia）一词源于希腊语，原意是指“高热”或“过热”。热疗是物理治疗的一类，以各种热源为介体，将热传递到机体，以达到治疗目的的疗法

3、。既可利用介质通过传导、对流、辐射等传递方式将热源的热量传给机体，又可利用电磁原理，使机体吸收电磁场的能量，使之变成热能。一些光疗（如红外线治疗）的生理作用也是热作用。l肿瘤热疗是泛指用加热来治疗肿瘤的一类治疗方法。基本原理是利用物理能量加热人体全身或局部，使肿瘤组织温度上升到有效治疗温度，并维持一定时间，利用正常组织和肿瘤细胞对温度耐受能力的差异，达到既能使肿瘤细胞凋亡、又不损伤正常组织的治疗目的。l气化热疗（200）l固化热疗（50-100 ）l常规高温热疗（42-45 ）l亚高温热疗（39.5-41.5 ）一、热疗的生物学机制二、热疗的适应症与禁忌症三、热疗的副反应与注意事项四、热疗的方

4、法五、热疗的应用与展望l肿瘤内的血管、血流与正常组织显著不同。l血管丰富, 但扭曲扩张、杂乱,血流阻力大, 容易形成血栓、闭塞。l肿瘤的毛细血管壁由单层内皮细胞和缺乏弹性基膜的外膜构成, 较脆弱, 在高热、压力增高时容易破裂。l血管内皮间隙大, 部分由肿瘤细胞衬覆, 细胞增生突向管腔引起阻塞。l由于以上特点, 肿瘤组织的血流量只有邻近正常组织血流量的1 %15 %，肿瘤越大, 血流量越低。l在高热作用下, 肿瘤周围的正常组织血管扩张, 血流加快, 有良好的血液循环, 散热快, 温度升高慢; 肿瘤内血流缓慢, 阻力大, 散热困难, 热量容易积聚, 温度升高快, 成为一个巨大的储热库, 两者温差可

5、达510, 肿瘤中心温度一般比肿瘤周边高11. 5以上。l肿瘤细胞对热耐受性低, 一般癌细胞在42、2 h 以上可以杀灭, 而正常细胞可以长时间耐受4243高热a.改变细胞膜的通透性，直接导致细胞骨架损伤b.抑制DNA和RNA聚合，损伤与DNA 结合的染色体蛋白及抑制蛋白质合成c.加重低氧和酸性环境，激活溶酶体活性。a.热疗时肿瘤组织的血流下降，供氧不足b.热疗可抑制肿瘤源性的血管内皮生长因子及其产物的表达c.热疗时超氧化物及自由基的形成可能是热疗致肿瘤细胞死亡的另一重要原因1.热疗对肿瘤细胞的直接杀伤作用热疗对肿瘤细胞的直接杀伤作用2.热疗对肿瘤细胞的间接杀伤作用热疗对肿瘤细胞的间接杀伤作用

6、加温改变化学药物的药代动力学，使肿瘤局部血流量加温改变化学药物的药代动力学，使肿瘤局部血流量增多；使细胞膜通透性增高增多；使细胞膜通透性增高,从而使肿瘤细胞对化疗药从而使肿瘤细胞对化疗药物的吸收增加，使某些化疗药物如铂类，蒽环类等的物的吸收增加，使某些化疗药物如铂类，蒽环类等的细胞毒性增强细胞毒性增强加温抑制了加温抑制了DNA多聚酶介导的多聚酶介导的DNA损伤修复作用损伤修复作用,使使某些蛋白质变性某些蛋白质变性,加温可能会逆转某些化疗药物的多药加温可能会逆转某些化疗药物的多药耐药耐药加温使肿瘤细胞细胞周期改变，从而和有些细胞周期加温使肿瘤细胞细胞周期改变，从而和有些细胞周期特异性或非特异性药

7、物起协同增强作用特异性或非特异性药物起协同增强作用加温与化疗的协同作用可能还在于加强某些基因的表加温与化疗的协同作用可能还在于加强某些基因的表达及增强，如达及增强，如Bax、p53等，诱导白介素（等，诱导白介素（interleukin, IL）、）、肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（tumour necrosis factor, TNF）及其他细胞因子的作用及其他细胞因子的作用1234l高温化疗的次数与间隔时间 决定加温次数和间隔时间的重要因素是热耐受现象。在短时间内增加加温次数不会获得更好的疗效。目前主张肿瘤加温治疗每周1次2 次。l高温与药物的时序性 选择高温与抗癌剂并用的最好时机与药代动力学和

8、药物对温度的敏感性密切相关, 最佳时机也就是高温合并药物能发挥最大效应的时间, 也就是微循环充分灌注和药物血浓度最高时的两者结合。l药物与加热关系分类 细胞毒性随温度升高呈线性增长关系，DDP,MMC 药物在热作用下细胞毒性无线性增加, 但显示出阈温度效应，ADM,BLM温度在3745时细胞毒性无变化，MTX,VCR 不是化疗药物, 它们在37时无细胞毒性或仅有弱的抗肿瘤作用, 超过41. 5出现细胞毒性,利多卡因等，两性霉素B等。热疗和放疗对细胞分裂周期各时相细胞的敏热疗和放疗对细胞分裂周期各时相细胞的敏感性不同，射线对感性不同，射线对M期最敏感，对期最敏感，对S 期最不期最不敏感，而热疗对

9、敏感，而热疗对S期最敏感。期最敏感。热疗能更容易杀死那些对放射线不敏感的乏氧热疗能更容易杀死那些对放射线不敏感的乏氧肿瘤细胞。肿瘤细胞。放射线可致肿瘤细胞放射线可致肿瘤细胞DNA损伤，而热疗既能阻损伤，而热疗既能阻碍碍DNA 的合成又可抑制肿瘤细胞损伤后的合成又可抑制肿瘤细胞损伤后DNA双双链的修复。链的修复。放疗杀伤氧合好的肿瘤细胞，而热疗杀伤酸性放疗杀伤氧合好的肿瘤细胞，而热疗杀伤酸性环境下的乏氧细胞。放疗可减少肿瘤细胞的热环境下的乏氧细胞。放疗可减少肿瘤细胞的热耐受性，提高热疗效果。耐受性，提高热疗效果。1234一、热疗的生物学机制二、热疗的适应症与禁忌症三、热疗的副反应与注意事项四、热

10、疗的方法五、热疗的应用与展望l1.表浅肿瘤：乳腺癌、皮肤癌、软组织肉瘤、恶性黑色素瘤、颈骨上淋巴结转移癌、头颈部淋巴结转移癌；l2.深部肿瘤：与放化疗联合治疗中晚期肺癌及肺转移癌、肝癌及肝转移癌、骨癌及骨转移癌、l胃癌、膀胱癌、卵巢癌、肠癌、盆腔转移癌、腹腔转移癌；l3.腔内肿瘤：宫颈癌、直肠癌、食道癌、前列腺癌；l4.晚期肿瘤顽固性疼痛的止痛治疗；l5.治疗癌性胸水、腹水；l6.预防肿瘤术后复发、转移；l7.妇科、外科、皮肤科等良性疾病，如：乳腺炎、盆腔炎、附件炎、软组织急、慢性炎症、关节炎、前列腺炎等l1 .严重心肺功能不全及带心脏起博器者。 l2 .恶液质。 l3 .高热。 l4 .有出

11、血倾向。 l5 .加热部位有结核灶。 l6 .体内金属异物。l7 .孕妇、经期妇女禁下腹部热疗。 l8 .颅内肿瘤、白血病不适用热疗。l9.眼球、睾丸等部位一、热疗的生物学机制二、热疗的适应症与禁忌症三、热疗的副反应与注意事项四、热疗的方法五、热疗的应用与展望l1、治疗前尽量少喝水，尽可能的排尽尿液，对于残留在尿道口的尿液应用纸巾擦干，以免造成治疗过程中的不适感。 l2、病人需穿纯棉衣物或者充分暴露治疗部位，除去身上携带的一切金属及具有磁性的物体，如：手表，皮带，手机，戒指，项链。以免发生烫伤。 l3、治疗过程中，尽量保持身体位置不变，以免影响治疗效果 l4、治疗过程中，治疗部位有热感是正常的

12、，以治疗者感觉热感最舒服为佳，热感强疗效相对好，但是及容易烫伤，因此要温度适宜不能强忍。 l5、治疗过程中如出汗是正常现象，应暂停治疗，擦干身体汗液更换被褥后继续治疗。 l6、个别患者会有1或者浅2烫伤；肥胖的病人（皮下脂肪厚度1.5cm）可能发生皮下硬硬结。不需特别处理，一至两周后会自行愈合。 l7、治疗过程中由于患者带电，故患者禁摸电极，仪器，其他人也不可直接接触患者暴露皮肤，触摸处可能会发生烫伤。 一、热疗的生物学机制二、热疗的适应症与禁忌症三、热疗的副反应与注意事项四、热疗的方法五、热疗的应用与展望微波加热微波加热射频感应射频感应射频容性射频容性超声波加热超声波加热细菌、毒素或某些化合

13、物行肌肉或静脉注射体外循环加温血液石蜡、温水、热空气等的浸浴法体表加热（微波、热辐射、红外辐射舱等）l低pH 环境有明显增强高热杀灭癌细胞的作用l实验证明, 温度时间相同, pH 值下降, 则癌细胞接种成功率明显下降, 说明低pH 环境有明显增强高热杀灭癌细胞的作用，41-43 作用明显。因为高热后, 肿瘤血流减少, 交换不足, 在缺氧情况下, 无氧糖酵解增加, 细胞内乳酸增多, 导致酸性环境增强。l热耐受现象l第一次加温后引起细胞对后继加温的抗拒现象, 称为热耐受。热耐受是加温治疗中普遍存在的生物现象, 但不是细胞固有的特性, 不遗传, 是一种暂时现象,临床热疗中应该设法避开或减弱肿瘤的热耐

14、受期。热耐受一般在加热后7 h10 h 出现, 24 h 达到高峰, 36 h 72 h 消退,120 h 144 h 后消失, 因此, 一般认为,每次热疗间隔时间以3 天7 天为宜。l不适当的加热, 如先持续低温后持续高温, 或先加温后放疗会产生热耐受;先高温后低温可以加强对癌细胞的杀伤效应; 先放疗后热疗可以抑制放射所致癌细胞亚致死损伤和潜在致死损伤的修复。低pH 环境能显著减弱热耐受。l热疗疗效的评定标准联合热疗的患者, 往往是不能手术、单独放疗或化疗较难控制的复发、转移患者, 尽管联合热疗有效, 但按照WHO 评定疗效标准,相当一部分有效的病变, 尤其是大块性病变, 往往被判为无效,

15、因此建议最好推迟到治疗结束3 个月6 个月再评定,因为坏死、液化的瘤体有一个吸收、消退的过程。l肿瘤热疗需联合放化疗 尽管单独热疗可以取得一定疗效, 但效率低, 临床上仍主张与放疗、化疗联合, 可以提高局部控制率和起增效减毒作用。热疗联合放疗或热疗联合化疗或热放化疗同步进行, 只要严格按规程进行操作, 无论是深部热疗或表浅热疗, 不但不会增加放疗的并发症和化疗毒副作用, 而且在一定程度上降低了并发症和毒副作用。肺癌患者适形放疗后出现双肺放射性肺炎肺癌患者适形放疗后出现双肺放射性肺炎l临床质控至关重要 温度是肿瘤热疗的核心, 没有温度就没有肿瘤热疗，所以必须进行多点实时测温！对热承受的适应程度有

16、明显的个体差异, 需要个别对待, 适当调整, 耐受性差、温度偏低者, 适当延长加热时间; 耐受性高, 温度较高者适当缩短加热时间。一般情况下: 表浅肿瘤、腔道肿瘤为4243/ 30 min 40 min为宜; 深部肿瘤为4041. 5/ 60 min 1 8 0 min , 4 2 4 3 / 40 min 60 min, 4345/ 15 min30 min 为宜。l热疗最好在放疗后40 min 内开始,尽量不要超过1 h。热疗中心NRL-002型热疗机NRL-001型热疗机HRL-001型颈部热疗机GRL-001型肢体热疗机WE2102-A型微波热疗机一、热疗的生物学机制二、热疗的适应症与

17、禁忌症三、热疗的副反应与注意事项四、热疗的方法五、热疗的应用与展望l鼻咽癌腔内热疗l腹部肿瘤的热灌注治疗l宫颈癌的腔内热疗l 热放疗组热放疗组 放疗组放疗组 P值值l病例数病例数 90 90l男性男性 62 59 l女性女性 28 31l角化性癌角化性癌 12 13l非角化性癌非角化性癌 78 77l单侧咽旁受侵单侧咽旁受侵 47 48 0.05l双侧咽旁受侵双侧咽旁受侵 13 14lT1 15 14lT2 35 39lT3 32 30lT4 8 7Radiotherapy(nasopharyngeal cavity 70-76Gy，metastatic site in neck was 60

18、-70Gy )Study Design NPC Stage: PS: 0/1Gender: M/FRadiotherapy Combined Intracavitary Thermotherapy(30minutes after radiotherapy, T90 is 42.5-43, fifty minutes ) Stage III received chemotherapy Cisplatin(100 mg/m2) and 5-FU(1g/m2/24 hours) Control groupCombined groupP valueCR%CR%T115/15100.014/14100.

19、0-T228/3580.033/3497.10.027T324/3275.028/2996.60.018T45/862.55/771.40.714GradeControl groupCombined groupX2 valueP valueCaseIncidence(%)CaseIncidence(%)1+23336.73033.30.0950.7583+45763.36066.70.0950.758l鼻咽癌腔内热疗l腹部肿瘤的热灌注治疗l宫颈癌的腔内热疗l胃癌对化学药物相对敏感，但原发耐药多，易继发耐药l多药（3种以上）联合，大剂量用药未能提高疗效l新药提高了有效率，但生存期未显延长l至今没

20、有规范标准方案，化疗研究起步早，进展慢，争议多，滞后状态l耐受化疗差，不良反应重l对于晚期胃癌，会出现腹、盆腔转移，甚至出现癌性腹水。 腹腔热灌注化疗是利用热疗、局部化疗和大容积腹腔灌洗相结合的作用。而且腹腔灌注使腹腔内药物浓度比全身给药高出2.5-8倍,尤以门静脉内最高,对由门静脉转移入肝脏的癌栓和癌细胞能起到更强的杀灭作用。方案设计方案设计102例晚期胃癌患者例晚期胃癌患者（B）KPS评分评分: 60分分生存期生存期3个月个月TXT36mg/mTXT36mg/m2 2 d1 d1、d8d8、d15d15CFCF（200mg/ m200mg/ m2 2,d1,d15 5）5-Fu5-Fu（5

21、00mg/m500mg/m2 2，d1d15 5） DDP 25 mg/mDDP 25 mg/m2 2, iv, iv，d1d1, ,每周重复，共用个每周重复，共用个周期周期 （50cases）周周TXT TXT CF CF、5FU 5FU DDP 75mg/mDDP 75mg/m2 2,CHPP,d3 ,CHPP,d3 腹部热疗，每周腹部热疗，每周1 1次，每次次，每次9090minmin，腹腔温度；腹腔温度；404042.542.5 (52(52cases)cases)Gender: M/FnCRPRSDPDRR对照组4902220744.9% (22/49)治疗组5213312665.4

22、% (34/52)Total101155321355.4P值值0.038 24.294.29 1、近期疗效、近期疗效静脉化疗组静脉化疗组 热灌注化疗热灌注化疗组组 P P值值 例数例数49495252KPSKPS评分评分增加增加2020分分171729290.03350.0335体重增加体重增加778 811110.53500.5350疼痛缓解疼痛缓解5050151521210.27030.2703有效有效323243430.04580.0458无效无效17179 9两组两组CBRCBR评估比较评估比较副反应副反应静脉化疗组（静脉化疗组（N=49N=49） 热灌注化疗组（热灌注化疗组（N=52

23、N=52） 白细胞白细胞减少减少1010191918182 24 4181824244 4贫血贫血121222228 84 41414202012124 4血小板血小板减少减少1 1242416164 48 8262616162 2脱发脱发3 3161630300 02 2141436360 0肝功能肝功能异常异常10100 00 00 012122 20 00 0肾功能肾功能异常异常0 00 00 00 02 20 00 00 0心脏功心脏功能异常能异常6 60 00 00 06 60 00 00 0恶心恶心/呕呕吐吐272718182 20 0222220206 60 0神经毒神经毒性性1

24、4144 40 00 08 86 60 00 0化学性化学性腹膜炎腹膜炎0 00 00 00 00 04 40 00 03 3、不良反应、不良反应14. 0012. 0010. 008. 006. 004. 002. 000. 00生存时间（月）生存时间（月）1. 00. 80. 60. 40. 20. 0生生存存率率2. 001. 00gr oup图1 两组患者D F S 生存曲线比较图1 两组患者D F S 生存曲线比较治疗组中位PFS 5.4月，对照组4.7月 （P=0.048）25. 0020. 0015. 0010. 005. 000. 00生存时间（月）生存时间（月）1. 00.

25、80. 60. 40. 20. 0生生存存率率2. 001. 00gr oup图2 两组患者生存曲线比较图2 两组患者生存曲线比较治疗组中位生存期 9.5月，对照组8.3月 （P=0.115）l我们将63例原发性肝癌患者随机分成两组，治疗组31例，接受热疗加介入栓塞治疗；对照组32例， 单纯介入栓塞治疗。我们应用内生场热疗仪对患者肝区进行加热 ，温度达40.5C，加热时间100120分钟。在直肠放置测温探头测温 。两组病例毒副反应比较没有显著性差异。 而治疗组有效率为70.97%，明显高于对照组46.87% (P0.05)。 我们采用L-OHP加 5-Fu/CF静脉化疗联合顺铂HIPEC治疗晚

26、期大肠癌28例 。将含顺铂的生理盐水加热至48C左右快速注入腹腔。 测温探头经腹腔置管置于腹腔内测温。采用内生场热疗仪同时予以腹腔加热,目标温度41 -43C, 加热60-90分钟,每周两次Picture 2. The transducer was inserted into the abdominal cavity to measure the temperature .l结果： 全组病例有效率为53.6%, 腹水缓解率为44.4%,明显优于单独化疗。毒性反应主要表现为 -度的胃肠道反应，轻度骨髓抑制，还有12例出现可耐受性腹部热痛,灌注结束后可自行缓解。 未发现肝肾功能异常等。毒性反应能为患者所受。 The CT image after the treatment of HIPEC makes a contrast to that before the therapy.l对于胸膜腔恶性肿瘤, 胸腔热灌注化疗是一种很有效的办法。 将55例癌性胸水患者尽量排尽胸水。对照组30例将DDP80-100mg/次胸腔注入，每7-10天重复1次，共2-3次。 治疗组25例，注药后选用内生场热疗仪(射频电容性)将胸腔内温度加热至4143C，6090分钟，测温以食道温度为