生物化学第八章 核苷酸代谢

1、第第 八八 章章核核 苷苷 酸酸 代代 谢谢Metabolism of Nucleotides The biochemistry and molecular biology department of CMUl核酸的消化与吸收核酸的消化与吸收食物核蛋白食物核蛋白蛋白质蛋白质核酸核酸 (RNA及及DNA)胃酸胃酸核苷酸核苷酸胰核酸酶胰核酸酶核苷核苷磷酸磷酸胰、肠核苷酸酶胰、肠核苷酸酶碱基碱基戊糖戊糖核苷酶核苷酶核苷酸的生物学功用核苷酸的生物学功用l作为核酸合成的原料作为核酸合成的原料l体内能量的利用形式体内能量的利用形式l参与代谢和生理调节参与代谢和生理调节l组成辅酶组成辅酶l活化中间代谢物活化

2、中间代谢物核苷酸的合成代谢核苷酸的合成代谢l从头合成途径从头合成途径(de novo synthesis pathway)是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成核苷酸的途径。合成核苷酸的途径。l补救合成途径补救合成途径(salvage synthesis pathway)利用体内游离的碱基或核苷，经过简单的反利用体内游离的碱基或核苷，经过简单的反应过程，合成核苷酸的途径。应过程，合成核苷酸的途径。核苷酸的从头合成概况核苷酸的从头合成概况5-磷酸核糖磷酸核糖PRPPAspCO2

3、 + Gln氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸乳清酸乳清酸UMPdTMPUTPCTPGTPATPAMPGMPIMPGlnGlyGln一碳单位一碳单位一碳单位一碳单位CO2Asp第一节第一节 嘌呤核苷酸代谢嘌呤核苷酸代谢Metabolism of Purine Nucleotides 肝肝、小肠和胸腺的胞液。、小肠和胸腺的胞液。（一）嘌呤核苷酸的从头合成（一）嘌呤核苷酸的从头合成合成部位合成部位一、嘌呤核苷酸的合成代谢一、嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤碱合成的元素来源嘌呤碱合成的元素来源CO2天冬氨酸天冬氨酸甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）甘氨酸甘氨酸甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）谷氨酰胺谷氨酰胺（酰

4、胺基）（酰胺基）HNNNNOR- 5-PPRPP(PRA)( IMP )R-5-PATP AMPPRPP合成酶Gln Glu酰胺转移酶5-磷酸核糖胺9 步反应次黄嘌呤核苷酸(1) IMP的合成的合成1. 从头合成途径从头合成途径HHOOOHHHOHCH2OPPOPHHCH2OOOHHHOHOHPAMPATPMg2+PPiOOHHHOHHNH2HCH2OPGln酰胺转移酶5-磷酸核糖1-焦磷酸 （PRPP）5-磷酸核糖(R-5-P)PRPP合成酶5-磷酸核糖胺GluHOH2NCCCNCHNOR-5-PH2NCHCNCHNR-5-PCH2CNHCHHNR-5-PHNOCH2CNHCHHNR-5-P

5、OOCO2H2OATPOOHHHOHHHN HCH2OCOH2CNH2POHCOH2CNH2FH4ATPOOHHHOHHNH2HCH2OPATPGlnGlu5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸（CAIR）5-氨基咪唑核苷酸（AIR）甲酰甘氨咪核苷酸（FGAM）甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）羧化酶甘氨酰胺核苷酸（GAR）Gly转甲酰基酶ADP+PiGAR合成酶PRAN10-CHO FH4FGAM合成酶AIR合成酶HNHCNCCCNCHNOR-5-PH2NHCNHCCCNCHNOR-5-POH2NH2NCCCNCHNOR-5-PH2OFH4NHH2NCCCNCHNOR-5-PHCCH2COOHCOOHHO

6、H2NCCCNCHNOR-5-PH2OATPIMP 5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺 核苷酸（FAICAR）5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸 （AICAR）环水解酶转甲酰基酶N10-CHO FH45-氨基咪唑-4-(N-琥珀酸)甲酰胺核苷酸 (SAICAR)延胡索酸裂解酶5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸（CAIR）Asp合成酶N10-CHOFH4N10-CHOFH4(2) AMP和和GMP的生成的生成 HNNNNNHCHHOOCCH2COOHHNNHNNOOHNNHNNOHNNNNNH2HNNNNH2NOIMPXMPH2OGlnGluATPAMPGTPAspNADH + H+腺苷酸代琥珀酸（AMPS）A

7、MPS 裂解酶延胡索酸GMP 合成酶NAD+ + H2OR-5-PR-5-PR-5-PR-5-PGMPR-5-PAMPS合成酶IMP脱氢酶AMPADPATPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶GMPGDPGTPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶l嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。l先合成先合成 IMP，再转变成，再转变成 AMP或或GMP。lPRPP是是5-磷酸核糖的活性供体。磷酸核糖的活性供体。嘌呤核苷酸从头合成特点嘌呤核苷酸从头合成特点2. 从头合成的调节从头合成的调节调节方式：反馈调节和交叉调节调节方式：反馈调节和交叉调节l既满足需

8、要，又不致于浪费。既满足需要，又不致于浪费。l维持维持ATP与与GTP浓度的平衡。浓度的平衡。调节的意义调节的意义（二）嘌呤核苷酸的补救合成（二）嘌呤核苷酸的补救合成腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adenine phosphoribosyl transferase, APRT)次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT)腺苷激酶腺苷激酶(adenosine kinase)参与补救合成的酶参与补救合成的酶补救合成过程补救合成过程腺腺嘌嘌呤呤核核苷苷AMPAT

9、PADP腺腺苷苷激激酶酶补救合成的生理意义补救合成的生理意义l补救合成节省从头合成时的能量和一些氨补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。基酸的消耗。l体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。行补救合成。（三）嘌呤核苷酸的相互转变（三）嘌呤核苷酸的相互转变IMPAMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+ NADP+NH3（四）（四） 脱氧核糖核苷酸的生成脱氧核糖核苷酸的生成l体内脱氧核糖核苷酸是通过相应的核糖核苷酸体内脱氧核糖核苷酸是通过相应的核糖核苷酸还原还原生成的。

10、生成的。l这种还原反应是由这种还原反应是由核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶催化，在催化，在二磷酸核苷（二磷酸核苷（NDP）水平）水平上进行的。上进行的。 SSH2OMg2+NADPHNADP+SHSH硫氧化还原蛋白核糖核苷酸还原酶 NDP（N=A, G, C, U）dNDPdNTPATPADP激酶O碱基CH2HOHOPPO碱基CH2OHOHOPPFAD硫氧化还原蛋白硫氧化还原蛋白还原酶+ H+脱氧核糖核苷酸的生成过程脱氧核糖核苷酸的生成过程 核糖核苷酸还原酶的调节核糖核苷酸还原酶的调节CDPdCDPdCTPATPUDPdUDPdTTPGDPdGDPdGTPADPdADPdATP （五）（五）

11、嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物 嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。酸或叶酸等的类似物。 主要以竞争性抑制干扰或阻断嘌呤核苷酸主要以竞争性抑制干扰或阻断嘌呤核苷酸的合成代谢，从而进一步阻止核酸以及蛋的合成代谢，从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成。白质的生物合成。次黄嘌呤次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-MP)嘌呤类似物：主要有嘌呤类似物：主要有6-巯基嘌呤巯基嘌呤 ( 6-Mercaptopurine，6-MP) 6-MP6-MP核苷酸核苷酸从头合成途径从头合成途径补救合成途径补救合成途径HGPRTPRPP酰胺转移酶酰

12、胺转移酶IMPAMP 和和 GMP- - - - - -n6-MP 核苷酸是核苷酸是 IMP的类似物的类似物氨基酸类似物：氨基酸类似物：n氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸 (AS) 是是 Gln的类似物的类似物.叶酸类似物：叶酸类似物：n氨蝶呤氨蝶呤 (AP)和甲氨蝶呤和甲氨蝶呤 (MTX)FH2FH4FH2 还原酶叶酸NADPH + H+NADP+NADPH + H+NADP+AP 或 MTX- - -FH2 还原酶甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑氨

13、基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX二、嘌呤核苷酸的分解代谢二、嘌呤核苷酸的分解代谢H2OPRPP核苷酸核苷酸酶Pi核苷核苷磷酸化酶Pi嘌呤碱磷酸戊糖途径R-1-PR-5-P补救途径氧化尿酸嘌呤碱的最终嘌呤碱的最终代谢产物代谢产物AMPGMPH（次黄嘌呤）（次

14、黄嘌呤）GX（黄嘌呤）（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶痛风症的治疗机制痛风症的治疗机制鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇别嘌呤醇HNHCNCCCNHCHNOHypoxanthineHNHCNCCCNHNHCOAllopurinol别嘌呤醇别嘌呤醇次黄嘌呤次黄嘌呤第二节第二节嘧啶核苷酸的代谢嘧啶核苷酸的代谢Metabolism of Pyrimidine Nucleotides（一）嘧啶核苷酸的从头合成（一）嘧啶核苷酸的从头合成主要是肝细胞胞液主要是肝细胞胞液合成部位合成部位一、嘧啶核苷酸的合成代谢一

15、、嘧啶核苷酸的合成代谢先合成嘧啶环，再与磷酸核糖相连。先合成嘧啶环，再与磷酸核糖相连。先合成先合成UMP，再转变成，再转变成dTMP和和CTP。特点特点嘧啶合成的元素来源嘧啶合成的元素来源氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸NCNCCC123456AspCO2Gln1. 从头合成途径从头合成途径（1）尿嘧啶核苷酸的合成）尿嘧啶核苷酸的合成氨甲酰磷酸合成酶2ATP2ADP+PiGluGlnHCO3-+(CPS-)氨甲酰磷酸COPO3H2H2NO+CPS CPS 分布分布 线粒体线粒体 (肝肝) 胞液胞液 (所有细胞所有细胞) 氮源氮源 NH3 Gln 变构激活剂变构激活剂 AGA 无无 变构抑制剂变构抑制剂

16、无无UMP功能功能 尿素合成尿素合成 嘧啶合成嘧啶合成 氨甲酰磷酸合成酶氨甲酰磷酸合成酶和和 的区别的区别 HNNOOHNNOOCOOHHNNHOOCOOHHNCNHCCH2COOCOOHHNH2CNHCCH2COOCOOHHHONH2CH2NCCH2COOCOOHHHOOP氨氨甲甲酰酰磷磷酸酸氨氨甲甲酰酰天天冬冬氨氨酸酸H2O二二氢氢乳乳清清酸酸酶酶NAD+NADH+H+PRPPPPiCO2 UMPPiR-5-PR-5-P天天冬冬氨氨酸酸氨氨甲甲酰酰转转移移酶酶Asp二二氢氢乳乳清清酸酸脱脱氢氢酶酶 UTP磷磷酸酸核核糖糖转转移移酶酶脱脱羧羧酶酶乳乳清清酸酸核核苷苷酸酸乳乳清清酸酸二二氢氢乳

17、乳清清酸酸（2）CTP的合成的合成 是在三磷酸水平上进行的。是在三磷酸水平上进行的。UTPCTPGln + ATPGlu + ADP + PiCTP NNNH2OR5 PPPHNNOOR5 PPP（3）dTMP或或TMP的生成的生成是在一磷酸水平上进行的。是在一磷酸水平上进行的。dUMPdUDPdCMPdTMPH2OPiH2ONH3NADPHNADP+thymidylate synthaseHNNOOR 5 PdCH3reductaseHNNOOR 5 Pd+ H+FH22.从头合成的调节从头合成的调节氨氨基基甲甲酰酰磷磷酸酸氨基甲酰天冬氨酸UMPATP + CO2 + GlnPRPPUTPC

18、TPATP + R-5-P嘌呤核苷酸嘧啶核苷酸哺乳动物细菌（二）（二） 嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶嘧啶 + + PRPP磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷 + + PPi嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 + + ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP +ADP胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷 + + ATP胸苷激酶胸苷激酶TMP +ADP（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶类似物嘧啶类似物胸腺嘧啶胸腺嘧啶5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU) 是胸腺嘧啶的类似物。是胸腺嘧啶的类似物。HNNHOOFHNNHOOCH3thymine5-FU5-FU5-