黑色素瘤诊断与治疗

1、中国黑色素瘤诊断与治疗郭盛虎河北省肿瘤医院主要内容黑色素瘤疾病概况黑色素瘤治疗概况黑色素瘤辅助治疗靶向治疗的现状及进展免疫治疗的现状及进展2022-3-27黑色素瘤概况 黑色素瘤 Melanomal大部分由皮肤的痣发展而来l本质是黑色素细胞恶变l有转移倾向，俗称癌中之王概念怎样判断黑色素瘤 ABCDE法A：（ asymmetry） 非对称； 一条直线不能分成对称的两部分B：（border irregularity） 边缘不规则C：（color variation） 颜色改变；D： (diameter) 直径5mm 短期内明显增大；E： (elevation) 局部隆起发病率白种人黄种人位置白种

2、人黄种人黑色素瘤分型l CTLA-4 CTLA-4单抗（单抗（IpilimumabIpilimumab）临床研究已于）临床研究已于2015.122015.12开始开始IIIIII期随机、开放、对照研究（期随机、开放、对照研究（VS DTICVS DTIC）180180例患者例患者lPD-1PD-1单抗临床研究单抗临床研究PemboPembo明年年底开始明年年底开始国产的如江苏恒瑞、神州百济的国产的如江苏恒瑞、神州百济的PD-1PD-1单抗明年上半年有望批准单抗明年上半年有望批准l CTLA-4 CTLA-4和和PD-1PD-1单抗效果如何？单抗效果如何？ 目前无报道，由于患者使用较晚，总体疗效

3、不佳目前无报道，由于患者使用较晚，总体疗效不佳五年生存率90%60%30%3%疾病分期疾病分期黑色素瘤治疗皮肤黑色素瘤总体治疗原则I-II期III期IV期扩大切除SLNB？扩大切除淋巴结清扫孤立转移灶手术辅助治疗靶向治疗+/-基因检测免疫治疗化疗放疗综合治疗皮肤黑色素瘤手术第一步：活检可疑黑色素瘤活检切缘2-3mm窄缘深切l报告内容三必须：深度溃疡情况切缘分期检查 首选PET-CT皮肤黑色素瘤手术第二步：扩大切除深度深度扩大切除范围扩大切除范围原位癌原位癌1cm4mm2cml切忌：一不准：范围过大（截肢）二不准：范围过小（不扩切）Adapted from 2015 NCCN melanoma

4、Guidelinesl 特殊部位（如脸、耳）等位置尽量保证切缘阴性即可，兼顾美容和功能要求；l 切缘按照外科医师在术中测量为准；第三步：判断淋巴结转移与否3种方法l 前哨淋巴结活检（SLNB）（清润深度1mm，且存在溃疡） 准确分期 减少盲目的预防性淋巴结清扫手术（SLN-患者不需行淋巴结清扫）及早治疗（如SLN+，则应尽快行淋巴结清扫）l淋巴结超声诊断（经验丰富的医生）l超声引导下的细针穿刺活检（国际上的热点？）经验丰富的操作者的敏感性可达97.9-98.2%，特异性达96.1%-100黑色素瘤淋巴结转移易合并坏死，导致穿刺失败皮肤黑色素瘤前哨淋巴结活检（+ +）清扫）清扫1mm1mm溃疡溃

5、疡核素注射核素注射体外扫描体外扫描蓝染料注射蓝染料注射活检活检术中术中/ /术后术后l前哨淋巴结（前哨淋巴结（Sentinel Lymph nodesSentinel Lymph nodes）原发肿瘤发生原发肿瘤发生淋巴结转移所必经的第一批淋巴结淋巴结转移所必经的第一批淋巴结阻止肿瘤细胞从淋巴道扩散的第一道屏障阻止肿瘤细胞从淋巴道扩散的第一道屏障辅助治疗黑色素瘤辅助治疗（皮肤或肢端）l IA期: 观察随访l IB-IIA期: 白种人经验: High-dose Interferon a-2b*1 year(2000Wiu/m2 d1-5*4w; 1000Wiu/m2wiu tiw*48w) 中国

6、经验: High-dose Interferon a-2b*1 year or 1 month(1500Wiu/m2 d1-5*4w; 900wiu tiw*48w)l IIB-IIIC期: 白种人经验: High-dose Interferon a-2b*1 year(2000Wiu/m2 d1-5*4w; 1000Wiu/m2wiu tiw*48w) 中国经验: High-dose Interferon a-2b*1 year(1500Wiu/m2 d1-5*4w; 900wiu tiw*48w)Adapted from 2015 CSCO melanoma guidelinesMao L

7、, et al. Eur J Cancer. 2011(47):1498-1503.干扰素治疗的问题l 骨髓抑制l 肝功能损伤l 全身症状：发热、肌肉关节疼痛 l 神经精神改变：抑郁或亢奋l 化疗（粘膜黑色素瘤）:p Temozolomide+cisplatinp 4-6cycles黑色素瘤辅助治疗（粘膜）Adapted from 2015 CSCO melanoma guidelinesBin L, et al. Clin Can Res. 2013,19(16):4488-4498.结论：替莫唑胺+顺铂的化疗优于大剂量干扰素（RFS：20.8Vs9.4，OS：49.6Vs41.1）中国晚期

8、黑色素瘤治疗策略突变突变lBRAFi+MEKi or BRAFi or CKITi lAnti-PD-1lAnti-PD1+anti-CTLA4lChemo+anti-Angiogenesis (Clinical trials)快速进展快速进展慢速进展lAnti-PD-1lAnti-CTLA4lBRAFi+MEKi or BRAFi or CKITilChemo+anti-AngiogenesislHD-IL2 (Clinical trials)野生野生lChemo+anti-AngiogenesislAnti-PD1+anti-CTLA4lAnti-PD-1 (Clinical trials

9、)快速进展快速进展慢速进展lAnti-PD-1lAnti-CTLA4lAnti-PD1+anti-CTLA4lChemo+anti-AngiogenesislHD-IL2 (Clinical trials)基因检测基因检测Adapted from 2015 CSCO melanoma guidelines个体化靶向治疗现状及进展晚期黑色素瘤的个体化靶向治疗现状l个体化靶向治疗和免疫治疗使个体化靶向治疗和免疫治疗使1 1年生存率由化疗时代的年生存率由化疗时代的30%30%提高到了提高到了7375%7375%！l在免疫治疗时代，黑色素瘤是第一个拿出出色的二年和三年生存数据的肿瘤在免疫治疗时代，黑色

10、素瘤是第一个拿出出色的二年和三年生存数据的肿瘤BRAF基因IF=5.53l 中国人BRAF基因突变率：25%l 白种人BRAF基因突变率：4060% Dong J, et al. Cancer Res. 2003;63:3883-3885.不同BRAF抑制剂疗效比较l BRAF抑制剂单药疗效相仿：有效率50%，PFS时间56m有效率较DTIC提高了将近9倍，PFS时间延长了近4倍CKIT基因IF=7.74l C-KIT基因总体变异率为17%；l 肢端和粘膜黑色素瘤亚型变异率分别高达34%和32%CKITi治疗晚期CKIT突变黑色素瘤的疗效l 一项国内多中心II期临床研究 国际首宗大规模研究 1

11、1和13号外显子突变的患者更为获益，有效率35%，PFS6m 增量不增效，主要表现为消化道反应Guo J, et al. J Clin Oncol.2011, 29 (21):2904-9小结l对于BRAF-V600突变的患者，BRAFi+MEKi优于BRAFi单药l对于CKIT突变的患者，伊马替尼仍然是金标准，但疗效不如BRAFi免疫靶向治疗现状及进展Dendritic cellT cellMHCTCRCD28B7CTLA4Melanoma CellActivation(cytokines, lysis, proliferation, migration)抗肿瘤免疫过程Dendritic c

12、ellMHCB7TCRCD28CTLA4T cellMelanoma cellT cellMHCTCRPD-L1(B7-H1)PD-1Melanoma cellT cellMHCTCR3220132013年科学突破年科学突破瘤种瘤种客观应答率客观应答率 CR+PR黑色素瘤32% (n=120)非小细胞肺癌20% (n=217)肾细胞肾癌22% (n=168)胃癌31% (n=39)膀胱癌24% (n=33)三阴乳腺癌18% (n=32)霍奇金淋巴瘤87% (n=23)头颈癌20% (n=104)其他早期临床其他早期临床: NHL, AML, CML, Prostate, Liver, Ovar

13、ian, Pancreatic, Colorectal, Multiple Myeloma, Sarcoma and Glioblastoma 黑色素瘤中疗效最佳，最早获得批准黑色素瘤中疗效最佳，最早获得批准相继获批的有肺癌、肾癌相继获批的有肺癌、肾癌可能还有乳腺癌，膀胱癌可能还有乳腺癌，膀胱癌 黑色素瘤-吹响PD-1抑制剂应用的号角疗效及维持时间（Pemb，2016ASCO update）l 3-y的OS率40%（初治45%），3年观察期间：66%所有患者，69%的初治患者疗效持续l 97%的CR患者停药后仍然维持疗效不进展 疗效维持时间（Nivo）l 中位疗效维持时间22.9ml 停用药物

14、的患者仍能维持疗效6-12月2016年ASCO-免疫联合治疗update Nivo+Ipi Nivo+Ipi VSVS Nivo Nivo VSVS Ipi Ipi （PFSPFS：11.5m vs 6.9m vs 2.9m11.5m vs 6.9m vs 2.9m）l 联合组的联合组的G3/4G3/4免疫相关副反应高达免疫相关副反应高达56.5%56.5%l 因副反应导致停药达因副反应导致停药达38.7%38.7%l 更安全的联合：更安全的联合：Keynote029Keynote029研究研究 ：Pembro 2mg/Kg Q3w+IpiPembro 2mg/Kg Q3w+Ipi 1mg/K

15、g Q3w1mg/Kg Q3wl 所有G3/4免疫相关副反应为25%aRegardless of attribution by the investigator. bAfter completion or discontinuation of ipilimumab. cIncludes 1 patient who discontinued ipilimumab for colitis and later discontinued pembrolizumab for increased lipase. Data cutoff date: Mar 17, 2016.l总体来说免疫靶向治疗的联合的疗效优于单药组总体来说免疫靶向治疗的联合的疗效优于单药组l总体疗效约总体疗效约56-57%56-57%l有效患者都能长期维持疗效有效患者都能长期维持疗效l与与PD-L1PD-L1的表达与否仍有争议，高表达时联合组的优势减少的表达与否仍有争议，高表达时联合组的优势减少lG3/4G