抗血小板药物

1、抗血小板药物 湘雅医院药学部湘雅医院药学部 临临 床床 药药 学学 戴戴婷婷婷婷抗血小板药物抗血小板药物l水杨酸类-阿司匹林l噻吩吡啶类氯吡格雷l非噻吩吡啶类替格瑞洛lGPb/a拮抗剂替罗非班凝血瀑布凝血瀑布血小板血小板LMWH氯吡格雷、替格瑞洛GP IIb/IIIa Inhibitors替罗非班溶栓溶栓LMWHUFHLMWHUFH直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂组织因子组织因子Xa因子因子凝血酶原凝血酶原凝血酶凝血酶血小板血小板TXA2 ADP活化血小板活化血小板纤维蛋白原交联纤维蛋白原交联血小板聚集血小板聚集Aspirin纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白降解纤维蛋白降解胶原蛋白

2、胶原蛋白粒细胞粒细胞组织因子抑制剂组织因子抑制剂抗凝血酶抗凝血酶抗凝血酶抗凝血酶纤溶酶纤溶酶血栓血栓抗血栓药物作用机制比较抗血栓药物作用机制比较抗血小板药物作用机制比较抗血小板药物作用机制比较凝血酶凝血酶血栓素血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP5HT血小板血小板活化活化P2Y15HT2APAR1PAR4致密致密颗粒颗粒产生凝血酶产生凝血酶变形变形a aIIbb b3a aIIbb b3纤维蛋白原纤维蛋白原a aIIbb b3聚集聚集颗粒颗粒凝血因子凝血因子炎症介质炎症介质TPa凝血凝血GPVI胶原胶原ATPATPP2X1阿司匹林阿司匹林x噻氯吡啶噻氯吡啶氯吡格雷氯吡格雷普拉格雷普拉格

3、雷活性代谢物活性代谢物x替格瑞洛替格瑞洛 坎格雷洛坎格雷洛GP IIb/IIIa拮抗剂：替罗非班拮抗剂：替罗非班x xAdapted from: Curr Opin Cardiol 2008, 23:302308阿司匹林阿司匹林l1 阿司匹林抵抗阿司匹林抵抗l2 阿司匹林过敏反应（阿司匹林性哮喘）阿司匹林过敏反应（阿司匹林性哮喘）l3 阿司匹林抵抗、过敏的预防及处理阿司匹林抵抗、过敏的预防及处理阿司匹林抑制血小板聚集机理阿司匹林抑制血小板聚集机理l阿司匹林通过与环氧化酶(cyclooxygenase，COX)中的COX-1活性部位多肽链530位丝氨酸残基的羟基发生不可逆的乙酰化，导致COX失活

4、，继而阻断了AA转化为血栓烷A2(TXA2)的途径，抑制PLT聚集。 临床应用临床应用ASA期间不能防止患者发生血栓并发症，期间不能防止患者发生血栓并发症，或实验室检查发现或实验室检查发现ASA对血小板的一种或多种功能没有对血小板的一种或多种功能没有抑制性的影响。抑制性的影响。阿司匹林抵抗ASA抵抗的定义抵抗的定义l阿司匹林抵抗（符合条以上）阿司匹林抵抗（符合条以上）*.mg/ml花生四烯酸诱导的血小板聚集率花生四烯酸诱导的血小板聚集率*umol/l诱导的血小板聚集率诱导的血小板聚集率*快速血小板功能检测阿司匹林反应单位快速血小板功能检测阿司匹林反应单位ASA抵抗发生率抵抗发生率心衰患者中心衰

5、患者中ASA抵抗发生率抵抗发生率56%（David CS ，2002），），稳定性心绞痛稳定性心绞痛患者患者ASA抵抗发生率抵抗发生率29.2%（Gum PA, 2001)急性心梗患者急性心梗患者ASA抵抗发生率抵抗发生率35-40%（Kjell A,2003ASAASA抵抗的机制抵抗的机制ASAASA抵抗的机制抵抗的机制阿司匹林抵抗和过敏的处理氯吡格雷氯吡格雷l与与PPI、与磺脲降糖药物类、氟西汀药物相互作用、与磺脲降糖药物类、氟西汀药物相互作用l氯吡格雷反应多样性氯吡格雷反应多样性 : 氯吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗l氯吡格雷和阿司匹林消化道不良反应氯吡格雷和阿司匹林消化道不良反应 PPIPPI

6、与氯吡格雷：与氯吡格雷：警惕氯吡格雷与警惕氯吡格雷与PPIPPI相互作用，避免氯吡格雷与相互作用，避免氯吡格雷与奥奥美拉唑、埃索美拉唑等美拉唑、埃索美拉唑等合用；合用； 建议选用：建议选用： 泮托拉唑。泮托拉唑。 氯吡格雷说明书氯吡格雷说明书氯吡格雷氯吡格雷 ADME吸收(Absorption)l约约50%药物被吸收，药物被吸收，吸收量的吸收量的85%被酯酶水解为羧酸盐衍被酯酶水解为羧酸盐衍生物，无抗血小板聚集作用生物，无抗血小板聚集作用。分布(Distribution)l氯吡格雷及其主要循环代谢物与人血浆蛋白可逆性结合（分氯吡格雷及其主要循环代谢物与人血浆蛋白可逆性结合（分别为别为98% 和

7、和94%）代谢(Metabolism)l为前体药，需氧化生成为前体药，需氧化生成2-氧基氧基-氯吡格雷，继之水解形成活氯吡格雷，继之水解形成活性代谢物（一种硫醇衍生物）。氧化作用主要由性代谢物（一种硫醇衍生物）。氧化作用主要由CYP2B6/3A4调节，调节，1A1/1A2/2C19也有一定的调节也有一定的调节作用。作用。 （前体药，需（前体药，需2步代谢活化）步代谢活化）排泄(Excretion)l原型及代谢物经尿液（原型及代谢物经尿液（50%）和粪便（）和粪便（46%）排泄。）排泄。lt1/2为为8小时小时氯吡格雷中文说明书 氯吡格雷需要经过多个酶的2步活化，就存在: CYP2C19基因多态

8、性导致的个体疗效差异（个体疗效差异（nonresponse） 由于氯吡格雷部分的由CYP2C19代谢为活性代谢物，使用抑制此酶活性的药物将导致氯吡格雷活性代谢物水平的降低并降低临床有效性。不推荐与抑制CYP2C19的药物（如奥美拉唑、埃索美拉唑）联用的药物（如奥美拉唑、埃索美拉唑）联用。11. 氯吡格雷中文说明书氯吡格雷应避免与氯吡格雷应避免与磺脲类降糖药物磺脲类降糖药物合用合用l合用磺脲类降糖药物：例如格列本脲(优降糖) 、格列齐特(达美康) 、格列吡嗪 等，使接受氯吡等，使接受氯吡格雷抗血小板聚集治疗的患者格雷抗血小板聚集治疗的患者出现高血小板反出现高血小板反应性的风险增加。应性的风险增加

9、。l药物相互作用机制不明确，可能与肝药酶之间存在竞争性抑制其代谢成活化产物。 氯吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗的机制及影响因素氯吡格雷抵抗的机制及影响因素氯吡格雷抵抗的处理方法氯吡格雷抵抗的处理方法氯吡格雷和阿司匹林致消化道损伤氯吡格雷和阿司匹林致消化道损伤l损伤机制损伤机制l损伤特点损伤特点l预防和处理预防和处理1. 局部作用：局部作用：对消化道黏膜有直接刺激作用，作用于胃黏膜磷对消化道黏膜有直接刺激作用，作用于胃黏膜磷 脂层，破坏胃黏膜的疏水保护屏障；在胃内崩解使白三烯等脂层，破坏胃黏膜的疏水保护屏障；在胃内崩解使白三烯等 细胞毒细胞毒 性物质释放增多，进而刺激并损伤胃黏膜；也可损伤性

10、物质释放增多，进而刺激并损伤胃黏膜；也可损伤 肠黏膜屏障肠黏膜屏障2. 全身作用：全身作用：抑制环氧化酶（抑制环氧化酶（COX）导致）导致PG生成生成 减少，抑制胃黏膜的减少，抑制胃黏膜的COX-1和和COX-2活性。小剂量阿司匹林主活性。小剂量阿司匹林主 要抑制要抑制COX-1进而使进而使PG合成减少，合成减少，PG可增加胃黏膜血流量，并刺可增加胃黏膜血流量，并刺激黏液和碳酸氢盐的合成及分泌，促进上皮细胞增生，从而对胃激黏液和碳酸氢盐的合成及分泌，促进上皮细胞增生，从而对胃黏膜起保护作用黏膜起保护作用阿司匹林致消化道损伤的机制阿司匹林致消化道损伤的机制 与阿司匹林不同，氯吡格雷通过抑制血小板

11、膜与阿司匹林不同，氯吡格雷通过抑制血小板膜上的上的ADP受体发挥抗血小板作用，受体发挥抗血小板作用，并不直接损伤并不直接损伤消化道，消化道，但但可抑制血小板衍生的生长因子和血小可抑制血小板衍生的生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子，从而阻碍新生血管板释放的血管内皮生长因子，从而阻碍新生血管生成和生成和阻碍已受损消化道黏膜的修复，阻碍已受损消化道黏膜的修复，影响溃疡影响溃疡愈合愈合。氯吡格雷致消化道损伤的机制氯吡格雷致消化道损伤的机制抗血小板药物所致消化道损伤的特点：抗血小板药物所致消化道损伤的特点：1发生时间：发生时间：服药后服药后12个月内消化道损伤的高发阶段，个月内消化道损伤的高发阶段，

12、 3个月达高峰个月达高峰2. 与剂量的关系：与剂量的关系：一般阿司匹林的抗栓作用不随剂量增加一般阿司匹林的抗栓作用不随剂量增加 而增加，但消化道损伤随剂量增加而明显增加而增加，但消化道损伤随剂量增加而明显增加 100 mg/d、100200 mg/d、200 mg/d总出血事件发生率总出血事件发生率 3.7% 11.3% 9.8% 因此建议阿司匹林长期使用的最佳剂量为因此建议阿司匹林长期使用的最佳剂量为75100 mg/d3. 与剂型的关系：与剂型的关系：尽管肠溶片较非肠溶片对胃黏膜直接尽管肠溶片较非肠溶片对胃黏膜直接 损伤作用明显降低，但还无临床证据表明泡腾片损伤作用明显降低，但还无临床证据

13、表明泡腾片 或肠溶片能明显降低阿司匹林消化道损伤的危险或肠溶片能明显降低阿司匹林消化道损伤的危险抗血小板药物所致消化道损伤的特点：抗血小板药物所致消化道损伤的特点：4. 与年龄的关系：与年龄的关系：老年患者是抗血小板药物消化道损伤的高危人群，老年患者是抗血小板药物消化道损伤的高危人群， 年年 龄越高，危险越大，因此在使用时应权衡利弊龄越高，危险越大，因此在使用时应权衡利弊 小剂量阿司匹林（小剂量阿司匹林（75 mg/d）的患者消化性溃疡穿孔的发生率：）的患者消化性溃疡穿孔的发生率： 年龄年龄65岁者为岁者为1.1%；年龄；年龄65岁者为岁者为10.7%5. 与幽门螺杆菌感染的关系：与幽门螺杆菌

14、感染的关系：Hp感染加重阿司匹林的消化道损伤作感染加重阿司匹林的消化道损伤作 用，提示用，提示Hp感染显著增加十二指肠溃疡的危险性。因此在开感染显著增加十二指肠溃疡的危险性。因此在开 始长期抗血小板治疗之前，条件建议患者应检测并根除始长期抗血小板治疗之前，条件建议患者应检测并根除Hp6、联合用药：联合用药：不同抗血小板药物发生上消化道出血的不同抗血小板药物发生上消化道出血的OR值分别为：值分别为： 低剂量阿司匹林低剂量阿司匹林1.8，氯吡格雷氯吡格雷1.1，双嘧达莫，双嘧达莫1.9，维生素，维生素K拮抗拮抗 剂剂 (VKA)1.8；而氯吡格雷与阿司匹林联合时为；而氯吡格雷与阿司匹林联合时为7.

15、4，阿司匹林与，阿司匹林与 VKA 联合时为联合时为5.3，阿司匹林与双嘧达莫联合时为，阿司匹林与双嘧达莫联合时为2.3 联合用药可显著增加消化道出血的危险性联合用药可显著增加消化道出血的危险性长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防 1识别高危人群：识别高危人群： 高龄高龄 是消化道损伤的独立危险因素，随着年龄增加，消化道保护机制受到是消化道损伤的独立危险因素，随着年龄增加，消化道保护机制受到 破坏或减弱。破坏或减弱。对于对于65岁以上的老年人，尤其应用双重抗血小岁以上的老年人，尤其应用双重抗血小 板治疗时，建议板治疗时，建议长期使用阿司匹

16、林的剂量不要超过长期使用阿司匹林的剂量不要超过100 mg/d 既往有消化道疾病史既往有消化道疾病史的出现消化道损伤的危险性明显增加，发生过消化性的出现消化道损伤的危险性明显增加，发生过消化性溃疡出血的患者其危险增加溃疡出血的患者其危险增加13倍，如继续服用阿司匹林，倍，如继续服用阿司匹林，1年内复发率约为年内复发率约为15% 危险因素还包括：危险因素还包括：Hp感染，吸烟和饮酒，合并应用感染，吸烟和饮酒，合并应用NSAIDs或糖皮或糖皮 质激素，联合多种抗血小板或抗凝药，联合应用螺内酯、抗抑郁药质激素，联合多种抗血小板或抗凝药，联合应用螺内酯、抗抑郁药 长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛

17、查与预防长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防2合理联合应用抗血栓药物：合理联合应用抗血栓药物： 阿司匹林与其他抗血小板阿司匹林与其他抗血小板/抗凝药物联合应用明显增加严重消化抗凝药物联合应用明显增加严重消化道出血发生的危险，道出血发生的危险， 因此，应尽量避免联合用药，尤其是高危人群因此，应尽量避免联合用药，尤其是高危人群 如植入药物洗脱支架的患者需要更长时间的双重抗血小板治疗，如植入药物洗脱支架的患者需要更长时间的双重抗血小板治疗，故故 高危患者应尽量选择裸金属支架高危患者应尽量选择裸金属支架抗凝治疗不直接导致消化道损伤，抗凝治疗不直接导致消化道损伤，但会加重已存在的消化道损伤，但

18、会加重已存在的消化道损伤， 联合应用抗血栓药物的必须有明确联合应用抗血栓药物的必须有明确的适应证，且应同时给予的适应证，且应同时给予PPI长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防3检测检测Hp：对于长期服用小剂量阿司匹林的患者，对于长期服用小剂量阿司匹林的患者，Hp感感 染是消化道出血的独立危险因素，推荐的筛查方法为染是消化道出血的独立危险因素，推荐的筛查方法为 13C/14C呼气试验、粪便呼气试验、粪便Hp检测，检测前需要停用抗检测，检测前需要停用抗 生素及铋剂至少生素及铋剂至少4周，停用周，停用PPI至少至少7d长期抗血小板药物治疗患者消

19、化道损伤的筛查与预防长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防4应用应用PPI预防消化道损伤：预防消化道损伤： PPI能明显降低阿司匹（能明显降低阿司匹（300 mg/d）或氯吡格雷患者所）或氯吡格雷患者所 致消化道损伤的发生率致消化道损伤的发生率 PPI是预防阿司匹林相关消化道损伤的首选药物，优于是预防阿司匹林相关消化道损伤的首选药物，优于 米索前列醇等黏膜保护剂米索前列醇等黏膜保护剂H2RA 因服用阿司匹林后因服用阿司匹林后12个月内个月内消化道损伤的发生率高，消化道损伤的发生率高，3 个月个月达高峰，根据高危患者的情况，决定达高峰，根据高危患者的情况，决定 PPI联合应用联合应用 时

20、间时间 抗血小板药物消化道损伤的处理抗血小板药物消化道损伤的处理 1是否停用抗血小板药物，因人而异：是否停用抗血小板药物，因人而异：发生消化道损伤时，是否停用抗血小板发生消化道损伤时，是否停用抗血小板药物药物 需根据损伤的危险和心脑血管疾病的危险进行个体化评价。需根据损伤的危险和心脑血管疾病的危险进行个体化评价。 如仅为如仅为消化不良消化不良，不停抗血小板药物而给抑酸药和胃黏膜保护剂，不停抗血小板药物而给抑酸药和胃黏膜保护剂 如发生如发生活动性出血活动性出血，常需停用抗血小板药物直到溃疡愈合，常需停用抗血小板药物直到溃疡愈合 如发生如发生严重出血严重出血，对于某些患者停用抗血小板药物会增加血栓

21、对于某些患者停用抗血小板药物会增加血栓 事件的风险，如事件的风险，如 ACS和近期行和近期行PCI的的患者联合使用多种抗血小板和抗凝药物时，应考虑减少药物患者联合使用多种抗血小板和抗凝药物时，应考虑减少药物种类和剂量。种类和剂量。 严重出血威胁生命时需停用所有的抗凝和抗血小板药物严重出血威胁生命时需停用所有的抗凝和抗血小板药物 抗血小板药物消化道损伤的处理抗血小板药物消化道损伤的处理2不推荐替代治疗：不推荐替代治疗： 对溃疡出血复发危险较高的患者，对溃疡出血复发危险较高的患者，不建议氯吡格雷替代阿司匹不建议氯吡格雷替代阿司匹 林，而应给予阿司匹林和林，而应给予阿司匹林和PPI联合治疗。联合治疗

22、。目前没有证据显示其目前没有证据显示其 他抗血小板药物能够安全、有效地替代阿司匹林他抗血小板药物能够安全、有效地替代阿司匹林3. 消化道损伤的治疗：消化道损伤的治疗： PPI是预防和治疗阿司匹林相关消化道损伤的首选药物是预防和治疗阿司匹林相关消化道损伤的首选药物4. 急性消化道出血的治疗：急性消化道出血的治疗：总原则是，平衡获益和风险以决定是否总原则是，平衡获益和风险以决定是否 停用抗血小板药物及大剂量静脉应用停用抗血小板药物及大剂量静脉应用PPI，必要时输血或内镜下止，必要时输血或内镜下止 血。急性、严重出血的患者需要暂时停药血。急性、严重出血的患者需要暂时停药 应严格掌握输血的适应证，对血

23、液动力学稳定、血细胞比容应严格掌握输血的适应证，对血液动力学稳定、血细胞比容25%或血红蛋白或血红蛋白80 g/L 的患者可暂不输血。经过积极治疗仍然不能控的患者可暂不输血。经过积极治疗仍然不能控制的严重出血，必要时可考虑输血小板制的严重出血，必要时可考虑输血小板 替格瑞洛替格瑞洛l特殊不良反应：呼吸困难特殊不良反应：呼吸困难(发生机制发生机制)l药物相互作用药物相互作用呼吸困难呼吸困难 l在在PLATO研究中，替格瑞洛组和氯吡格雷组分别研究中，替格瑞洛组和氯吡格雷组分别有有13.8%和和7.8%的患者报告了呼吸困难的不良的患者报告了呼吸困难的不良反应反应 ；l研究者认为替格瑞洛组研究者认为替

24、格瑞洛组2.2%的患者和氯吡格雷组的患者和氯吡格雷组0.6%的患者发生的呼吸困难与接受的治疗有因果的患者发生的呼吸困难与接受的治疗有因果关系关系 ；l替格瑞洛组替格瑞洛组0.9%的患者因呼吸困难停用研究药物，的患者因呼吸困难停用研究药物，氯吡格雷组为氯吡格雷组为0.1%。 替格瑞洛引起呼吸困难的可能机制替格瑞洛引起呼吸困难的可能机制l腺苷途径腺苷途径l可逆抑制可逆抑制P2Y12受体途径受体途径替格瑞洛双重途径介导的抗血小板效应替格瑞洛双重途径介导的抗血小板效应l抑制抑制P2Y12 受体受体1,2l抗血小板效应抗血小板效应l抑制抑制ENT-13,4,5l加强的局部腺苷反应可能导致加强的局部腺苷反

25、应可能导致:*l额外的血小板聚集额外的血小板聚集/活化抑制作用活化抑制作用3l心肌保护心肌保护6l血管舒张血管舒张5,7,8l炎症调节炎症调节l呼吸困难呼吸困难7*See back-up slides for further information; See figure. Figure adapted from Nylander S, et al. (2013).AC, 腺苷酸腺苷酸环环化化酶酶; ADP, 二磷酸腺苷二磷酸腺苷; cAMP, 环环磷酸腺苷磷酸腺苷; ENT,平衡型核苷平衡型核苷转转运运载载体体. 1. van Giezen JJJ, et al. J Thromb Haem

26、ost 2009;7:15561565. 2. Wallentin L. Eur Heart J 2009;30:19641977. 3.Nylander S, et al. J Thromb Haemost 2013;11:18671876. 4. Armstrong D, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther; In press. 5.van Giezen JJJ, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2012;17:164172. 6. Wang K, et al. Thromb Haemost. 2010;104:609

27、-17. 7. Wittfeldt A, et al. J Am Coll Cardiol 2013;61:723727. 8.Alexopoulos D, et al. Circ Cardiovasc Interv 2013;19:51215126.红细胞腺苷cAMP血小板ADPENT-1替格瑞洛ACGiGsA2AP2Y12血小板活化/聚集血小板P2YP2Y1212 受体途径活化的血小板释放活化的血小板释放ADPADP1 1ADP ADP 与与P2YP2Y12 12 受体结合受体结合血小板表面的G-G-蛋白- -偶联受体2 2促进ADPADP进一步分泌1 1招募更多的血小板2 2促进血小板黏

28、附2 2Davi GD, et al. N Engl J Med. 2007;357:2482-2494; Meadows TA, et al. Circ Res. 2007;100:1261-1275; Dorsam RT, et al. J Clin Invest. 2004;113:340-345.Figure animation can be seen when slide is downloaded1. Meadows TA, et al. Circ Res. 2007;100:1261-1275.2. Dorsam RT, et al. J Clin Invest. 2004;11

29、3:340-345.替格瑞洛抑制血小板P2YP2Y1212 受体无需肝脏代谢激活快速肠道吸收与P2Y12受体可逆结合Husted 2009:A,BHusted S, et al. Cardiovasc Ther. 2009;27:259-274.Husted S, et al. Cardiovasc Ther. 2009;27:259-274.van Giezen JJJ. Eur Heart J. 2008;10 (Suppl D):D23-D29; Husted S, et al. Eur Heart J. 2006;27:1038-1047; Gurbel PA, et al. Circ

30、ulation. 2009;120:2577-2585. 替格瑞洛高选择性作用于P2Y12 受体1与噻吩并吡啶类药物不同，替格瑞洛不阻断 ADP 的结合1，2替格瑞洛阻断 ADP - 介导的受体信号传导1，2停药之后，替格瑞洛的失效表现为随着血药浓度逐渐下降21. van Giezen JJJ. J Thrombo Haemost. 2009;7:1556-1565.2. Husted S, et al. Cardiovasc Ther. 2009;27:259-274.替格瑞洛和腺苷途径替格瑞洛和腺苷途径Marco Cattaneo, etc. Adenosine-Mediated Effe

31、cts of Ticagrelor Evidence and Potential Clinical Relevance . Journal of the American College of Cardiology Vol. 63, No. 23, 2014替格瑞洛增加血浆腺苷浓度替格瑞洛增加血浆腺苷浓度Laurent Bonello, Ticagrelor Increases Adenosine PlasmaConcentration in Patients With an Acute Coronary Syndrome。Journal of the American College of

32、Cardiology，Vol.63,No.9,2014新的文献推论结果：与新的文献推论结果：与P2Y12可逆性结合的药物增加呼可逆性结合的药物增加呼吸困难发生率可能性大，而与吸困难发生率可能性大，而与ENT1腺苷途径相关度小腺苷途径相关度小替格瑞洛替格瑞洛 ADME一般特征l替格瑞洛及其活性代谢产物替格瑞洛及其活性代谢产物（AR-C124910XX）的暴露）的暴露量与用药剂量大致呈正比量与用药剂量大致呈正比吸收(Absorption)l经小肠迅速吸收，达到最大血浆浓度（经小肠迅速吸收，达到最大血浆浓度（tmax）的中位时间）的中位时间为为1.5hl平均绝对生物利用度为平均绝对生物利用度为36%

33、，摄入高脂肪食物可导致曲线，摄入高脂肪食物可导致曲线下面积下面积(AUC)增加增加 21%分布(Distribution)l替格瑞洛及其活性代谢产物与人体血浆蛋白广泛结合替格瑞洛及其活性代谢产物与人体血浆蛋白广泛结合（90%)代谢(Metabolism)l主要在肝脏经主要在肝脏经CYP3A4/5代谢代谢l可代谢为活性代谢物和可代谢为活性代谢物和/或无活性代谢物或无活性代谢物l活性代谢物全身暴露约为替格瑞洛的活性代谢物全身暴露约为替格瑞洛的30 40%排泄(Excretion)l主要通过肝脏代谢清除，主要通过肝脏代谢清除，57.8%粪便排泄，粪便排泄，26.5%尿液尿液排泄排泄l活性代谢物主要通

34、过胆汁排泄消除活性代谢物主要通过胆汁排泄消除l替格瑞洛平均半衰期（替格瑞洛平均半衰期（t1/2）约为）约为7 小时，活性代谢物为小时，活性代谢物为9小时小时替格瑞洛中文说明书与他丁类药物联合用药注意与他丁类药物联合用药注意l替格瑞洛使替格瑞洛使辛伐他汀辛伐他汀的的Cmax增加增加81%、AUC增加增加56%，辛伐他汀酸的，辛伐他汀酸的Cmax增加增加64%、AUC增加增加52%，有些患者会增加至，有些患者会增加至23倍。意味着发生他丁倍。意味着发生他丁药物引起的横纹肌溶解症、肝损事件概率增加。药物引起的横纹肌溶解症、肝损事件概率增加。l替格瑞洛可能对洛伐他汀有相似的影响。替格瑞洛可能对洛伐他汀

35、有相似的影响。l辛伐他汀对替格瑞洛的血浆浓度无影响。辛伐他汀对替格瑞洛的血浆浓度无影响。与辛伐他汀、洛伐他汀相互作用机制与辛伐他汀、洛伐他汀相互作用机制l替格瑞洛主要经替格瑞洛主要经CYP3A4代谢，少部分由代谢，少部分由CYP3A5代代谢。谢。辛伐他汀、洛伐他汀也主要辛伐他汀、洛伐他汀也主要通过通过CYP3A4代谢。代谢。l在与替格瑞洛合用时，辛伐他汀、洛伐他汀的给药剂量在与替格瑞洛合用时，辛伐他汀、洛伐他汀的给药剂量不得大于不得大于40mg。替格瑞洛药物相互作用替格瑞洛药物相互作用lCYP3A抑制剂：抑制剂：l合并使用酮康唑可使替格瑞洛的Cmax和AUC分别增加2.4倍和7.3倍，活性代谢

36、产物的Cmax和AUC分别下降89%和56%；其它CYP3A4的强抑制剂也会有相似的影响。应避免本品与CYP3A强效抑制剂（酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韦、沙奎那韦、奈非那韦、茚地那韦、阿扎那韦和泰利霉素等）联合使用（见【禁忌】和【药代动力学】）。lCYP3A诱导剂：诱导剂：l合并使用利福平可使替格瑞洛的Cmax和AUC分别降低73%和86%，活性代谢产物的Cmax未发生改变，AUC降低46%。预期其它CYP3A4诱导剂（如地塞米松、苯妥英、卡马西平和苯巴比妥）也会降低替格瑞洛的暴露。本品应避免与CYP3A强效诱导剂联合使用。替格瑞洛与地高辛替格瑞洛与地高辛l地高辛（

37、地高辛（P-gp or- - 糖蛋白糖蛋白底物底物 ） 替格瑞洛是替格瑞洛是P-糖蛋白转运体的抑制剂。糖蛋白转运体的抑制剂。l替格瑞洛和地高辛联合用药可使后者的替格瑞洛和地高辛联合用药可使后者的Cmax增加增加75%和和AUC增加增加28%。因此建议替格瑞洛与治疗指。因此建议替格瑞洛与治疗指数较窄的数较窄的P-gp依赖性药物（如地高辛、环孢霉素）联依赖性药物（如地高辛、环孢霉素）联合使用时，应进行适当的临床和合使用时，应进行适当的临床和/或实验室监测。或实验室监测。 治疗药物需监测的品种治疗药物需监测的品种 1,2 Stability + Solubility3 药物跨膜转运药物跨膜转运4 Pgp efflux + CYP 3A45- Hepatic first pass effectPGP经被动经被动 扩散进入扩散进入细胞外细胞外细细胞胞膜膜细胞内细胞内= = 亲脂性药物亲脂性药物P-P-糖蛋白（糖蛋白（P-gpP-gp）将药物主动