BEN-ACEISCAD患者改善预后的优选

1、BEN-ACEISCAD患者改善预后的优选2011年全世界约有700万患者死于缺血性心脏病，平均每10个死亡统计中就有1个死于缺血性心脏病170%CAD患者合并高血压2，20%的CAD患者合并CKD3，超过50%的CKD患者合并高血压，50%的冠心病死亡与高血压有关4，50%的终末期肾病患者死于心血管事件51. WHO: 2.中国心血管病报告20113. Peter A. Mccullough, Circulation. 2006,114:674. High Blood Pressure and Chronic Kidney Disease. National Kidney Foundatio

2、n5. Schiffrin EL et al. Circulation. 2007; 116(1): 85-972011年世界十大致死原因缺血性心脏病是人类的头号杀手缺血性心脏病是人类的头号杀手普遍合并高血压、慢性肾病普遍合并高血压、慢性肾病高血压慢性肾病冠心病我国心血管疾病现状不容乐观中国心血管病报告2012显示：我国缺血性心脏病呈上升趋势中国心血管病报告2011中国心血管病报告2012我国心血管病的死亡率是日本和欧美等发达国家的2-3倍。致死率高致死率高上升趋势上升趋势稳定性冠状动脉疾(SCAD)，包括:冠脉粥样硬化性狭窄微血管功能失调冠脉痉挛2013年ESC新指南重新定义稳定性冠状动脉疾

3、病2013稳定性心绞痛，仅包括冠脉粥样硬化性狭窄。2006European Heart Journal . 2013; 34: 29493003指南明确了SCAD的诊断流程根据临床评价以确定患者发生SCAD的概率，即验前概率(PTP)对发病可能性为中等概率的患者(PTP15%-85%)进行无创检查以明确SCAD或非阻塞性动脉粥样硬化(通常是通过颈动脉超声)的诊断一旦确诊SCAD应给予最佳药物治疗(OMT)，并对后续心血管事件的风险进行分层，以确定患者是否应该进行有创检查和血运重建European Heart Journal . 2013; 34: 29493003指南提出SCAD治疗策略：缓解

4、症状和预防事件缓解心绞痛缓解心绞痛预防事件预防事件一线药物短效硝酸酯类，+需要加药或换药二线药物依伐布雷定长效硝酸酯类尼可地尔雷诺嗪曲美他嗪干预生活方式控制危险因素健康宣教阿司匹林他汀类ACEI或ARB和：考虑血运重建(PCI或CABG)BB -受体阻滞剂CCB 钙离子拮抗剂DHP 二氢吡啶ACEI 血管紧张素转化酶抑制剂ARB血管紧张素II受体拮抗剂PCI 经皮冠状动脉介入治疗CABG 冠状动脉旁路移植术European Heart Journal. 2013; 34: 29493003降低心率：BB或CCB心率慢/不耐受/禁忌症：CCB-DHPCCS心绞痛2：BB+CCB-DHP新指南明确

5、推荐：对于多种合并症患者推荐使用ACEI来预防和治疗SCADEuropean Heart Journal. 2013; 34: 29493003患者有其他的合并症(如心力衰竭，高血压或糖尿病)时，推荐使用ACEI(或ARB)来预防事件预防事件预防事件（A级推荐）级推荐）当患者合并高血压、LVEF40%、糖尿病或慢性肾病时，推荐使用ACEI治疗SCAD治疗治疗我国指南推荐使用ACEI改善预后所有合并糖尿病、心力衰竭、左心室收缩功能不全、高血压、心肌梗死后左室功能不全的慢性稳定性心绞痛患者，推荐使用ACEI改善预后。证据水平证据水平A慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南. 中华心血管杂志. 2007;

6、35: 195-206慢性稳定性心绞痛诊断与慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南治疗指南中华医学会心血管病学分会 中华心血管病杂志编辑委员会我国SCAD患者的用药现状心绞痛治疗方式调查协作组. 中华心血管病杂志. 2010; 38(12): 1060-1064一项多中心横断面调查于2007年11月至2008年3月，由各参研医院收集至少50例连续的、门诊治疗、确诊并治疗1 个月的稳定型心绞痛患者，填写问卷调查，收集人口学特征、危险因素、并发疾病及药物治疗情况。共分析17个城市29家医院的1809份问。小结小结 我国冠心病发病率上升、普遍合并高血压且血压控制率低。 ESC新指南重新定义SCAD，对于SC

7、AD合并高血压及慢性肾病患者，指南推荐使用ACEI来治疗及改善预后 我国SCAD患者ACEI的使用有待提高 2013年ESC指南推荐ACEI用于SCAD的预防事件 ACEI有效保护内皮降低蛋白尿，同时保护心肾有效保护内皮降低蛋白尿，同时保护心肾 ACEI有效控制血压及保护肾脏，改善SCAD患者预后P = 0.045P = 0.001研究收录341例行冠脉造影的患者，通过脉搏波分析来确定患者的内皮功能。主要的测量指标是反应性充血外周动脉张力。SCAD患者表现内皮功能紊乱Toggweiler S, et al. Clin Cardiol. 2010; 33(12): 746-752扩张生长抑制抗血

8、栓 抗炎症 收缩生长促进促血栓促炎症内皮功能紊乱可以定义为血管内皮功能部分或全部的失衡，如扩张和收缩、生长抑制和生长促进、抗血栓和促血栓以及抗炎症和促炎症的失衡内皮功能紊乱内皮功能紊乱内皮功能紊乱是心肾事件链的共同基础危险因素危险因素导致内皮导致内皮功能紊乱功能紊乱死亡死亡Whaley-Connell A, et al. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2007; 1(1): 27-35.Medscape. Dzau VJ, et al. Circulation. 2006 Dec 19;114(25):2850-70.动脉粥样硬动脉粥样硬化及左心室化及左心室肥厚肥厚心肌梗死

9、心肌梗死左室重构左室重构心力衰竭心力衰竭终末期心终末期心脏病脏病终末期肾终末期肾病病大量白蛋白尿大量白蛋白尿微量白蛋白尿微量白蛋白尿GFR下降下降慢性肾病慢性肾病ACE表达上调是内皮功能紊乱的核心环节内皮细胞内皮细胞ACE表达增加表达增加细胞炎症细胞炎症氧化应激氧化应激Whaley-Connell A, et al. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2007; 1(1) 27-35.Cardiovascular Durgs and Therapy 2002; 16: 149-160血管内皮受损导致尿蛋白上升和脂质渗透高血压糖尿病血管内皮细胞受损冠心病、卒中、PAD终末期肾病脂

10、质渗漏至受损血管壁激发炎症反应启动动脉粥样硬化1蛋白渗漏至肾小管形成蛋白尿肾小球硬化2全身血管通透性增加微血管通透性增加1. Sushma K. Cribbs, et al. Curr Opin Crit Care. 2008 June; 14(3): 354360.2. Zeeuw DD, et al. J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 1883-1885RAS过度激活无蛋白尿微量白蛋白尿大量白蛋白尿冠状动脉严重性狭窄SCAD患者的尿蛋白和冠脉狭窄50%具有相关性研究共收录了914为评估已诊或疑有SCAD而行冠脉造影的患者。logistic回归分析显示：在调整年龄、糖尿

11、病、常规用药以及肾小球滤过率等多个因素之后，证明蛋白尿与50%的狭窄具有显著相关性，Ptrend。Rein P et al. Am J Cardiol. 2011; 107(8): 1144-1148大量白蛋白尿：尿白蛋白/肌酐比值300 g/mg大量白蛋白尿vs无蛋白尿：OR=，P=微量白蛋白尿：尿白蛋白/肌酐比值为30到300 g/mg微量白蛋白尿vs无蛋白尿：，有蛋白尿vs无蛋白尿 ：， 微量白蛋白尿大量白蛋白尿大量白蛋白尿：尿白蛋白/肌酐比值300 g/mg微量白蛋白尿：尿白蛋白/肌酐比值为30到300 g/mg风险增加倍风险增加近50% 尿蛋白患者CHD风险显著增加Vlado Per

12、kovic, et al. PLoS Med. 2008; 5(10): 1486-1450对1966年至2006年发表的文章进行Meta分析，共收录26 队列研究，包括169,949个患者以及7,117冠心病事件( 27%致死)。RR微量=1.47(1.30 1.66)，I2 = 0%； RR大量=2.17(1.87 2.52)，I2 = 14% 。指南推荐采用点尿样法检测患者的微量白蛋白尿以及相关尿肌酐排泄来检测无症状的肾损伤微量白蛋白尿(30-300 mg/24h)，或白蛋白肌酐比值(30-300 mg/g；3.4-34mg/mmol)(优先检测晨尿)心血管疾病的预测价值实用性重复性性价

13、比心电图+心动图及多普勒超声心动图+肾小球滤过率+微量白蛋白尿微量白蛋白尿+颈动脉内膜中层厚度和斑块+动脉僵硬度(脉搏波速度)+踝臂指数+眼底检查+2013年ESC高血压指南推荐微量白蛋白尿用于检测无症状肾损伤及预测心血管疾病B类推荐类推荐判定标准判定标准ESH AND ESC GUIDELINES. European Heart Journal. 2013; 21592219抑制缓激肽降解抑制缓激肽降解减少减少Ang II形成形成前列环素一氧化氮EDHFICAM-1,VCAM-1NADPH氧化酶PAI-1扩张血管扩张血管抗炎抗炎抑制血栓的形成抑制血栓的形成抑制平滑肌增殖抑制平滑肌增殖抑制血管

14、收缩抑制血管收缩抑制炎症反应抑制炎症反应抑制氧化应激抑制氧化应激抑制脂质和蛋白渗透抑制脂质和蛋白渗透ACEI无活性肽无活性肽缓激肽缓激肽Ang IAng II 抑制抑制促进促进ICAM-1：细胞间粘附分子-1VCAM-1：血管细胞粘附分子-1NADPH：还原型辅酶ACEI同时干预RAS和KKS系统抑制内皮功能紊乱同时保护心肾ACE心脏心脏/肾脏血管内皮细胞肾脏血管内皮细胞Billie-Jean Martin, et al. Can J Cardiol. 2009; 25(Suppl A): 15A20A.Nancy J. Brown, et al. Circulation. 1998; 97:

15、 1411-1420.MMPs：基质金属蛋白酶PAI-1：纤溶酶原激活物抑制物 1EDHF：内皮衍生的超极化因子2012欧洲心血管预防指南明确肯定ACEI降低尿蛋白保护肾脏作用2012欧洲心血管预防指南明确指出：对于微量白蛋白尿和蛋白尿的患者，无论基线血压如何，均推荐使用ACEI或ARBACEI肾脏保护证据确凿，可以有效防止肾病的发生和发展Perk J et al. Int J Behav Med. (2012)小结小结 ACE高表达导致内皮功能紊乱是心肾事件链的共同基础 内皮功能紊乱导致尿蛋白是心血管事件及无症状肾损的预测标准 ACEI有效保护内皮，降低尿蛋白，同时保护心肾 2013年ESC

16、指南推荐ACEI用于SCAD的预防事件 ACEI有效保护内皮降低蛋白尿，同时保护心肾 ACEI有效控制血压及保护肾脏，改善有效控制血压及保护肾脏，改善SCAD患者预后患者预后ACEI有效改善SCAD患者血管内皮功能87名稳定性心绞痛患者被分成两组：CCB治疗组和CCB+ACEI治疗组。在治疗6个月前后，测量患者的血流介导的血管舒张功能(FMD)、非内皮依赖性舒张功能(NMD)、脉搏波传导速度(PWV)、尿白蛋白排泄(UAE)、高敏C反应蛋白(hsCRP)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)及心率(HR)等。研究显示相较于单独使用CCB，CCB联合ACEI更有效改善SCAD患者血管内皮功能。Ki

17、m KH, et al. J Korean Med Sci. 2009; 24: 223-231基线随访6月P值基线随访6月P值FMD(%)7.92.78.22.80.5357.53.78.82.70.001NMD(%)17.58.618.39.10.08216.110.216.49.70.682HfPWV(cm/sec)1015.1148.6 1000.1132.8 0.061025.7145.1946.2112.20.001BaPWV(cm/sec)1621.3279.4 1512.1225.0 0.0011586.8278.51434.5200.5 0.001UAE(mg/g Cr)14

18、.1518.1912.8015.500.21420.1929.9213.0316.420.019HsCRP(mg/dL)0.190.330.160.200.3070.250.420.210.250.111SBP(mmHg)136.411.2131.59.10.001135.712.2127.89.40.001DBP(mmHg)82.27.479.66.70.00183.67.879.76.40.001HR(rate/min)65.08.265.27.80.54765.29.264.88.00.446 CCBCCB+ACEI高血压合并冠心病患者复合心血管事件和死亡升高2倍随访时间(天)发生事件患

19、者比例P，无CAD455例事件CAD776例事件2倍倍ACCOMPLISH研究：随机、双盲、多中心研究全球首个国际多中心(丹麦、芬兰、挪威、瑞典和美国)随机对照临床研究，共收录11506名高血压患者(平均年龄岁)，平均随访36个月。Bakris G, et al. Am J Cardiol. 2013 Jul 15; 112(2): 255-259. ACEI降低SCAD患者全因死亡风险17%，非致死性心梗20%OR= (0.790.88) OR= (0.740.87) PP=00001Gilles R Dagenais, et al. Lancet 2006; 368: 5815882623

20、303311941463对共涉及29805个患者的3个临床试验进行回顾性分析，统计心血管事件和总死亡率。这3个试验( HOPE 、 EUROPA 和PEACE 研究)均为随机，对照及平均随访达到年的临床试验。控制定义为血压 140/90 mmHg以贝那普利/氨氯地平为基础治疗血压控制率达75.4%Jamerson K et al. N Engl J Med 2008; 359: 2417-2428血压控制率 (%)贝那普利/氢氯噻嗪贝那普利/氨氯地平P=0.0033HR=0.731-25%随访时间(月)发生事件患者比例贝那普利/氨氯地平基础治疗高血压合并CAD患者复合心血管死亡、心梗和卒中下降

21、25%Bakris G, et al. Am J Cardiol. 2013 Jul 15; 112(2): 255-259. 慢性肾病是影响SCAD预后的独立因素研究共收录2,287个稳定性冠心病患者，基线时320例(14)患者被认定为有慢性肾脏病(肾小球滤过率60 mL/min/1.73 m2)。平均随访年。主要终点为死亡和非致死性心梗。PCI vs OMT1.05(0.091.16)0.36慢性肾病慢性肾病1.48 (1.151.90)0.002年龄1.01 (1.001.02)0.05男性1.27 (1.091.48)0.003种族/民族(白人)1.01 (0.871.16)0.94既

22、往心梗1.21 (1.091.35)0.001病变血管数目1.26 (1.101.45)0.001左心室射血分数0.99 (0.980.99)0.04糖尿病1.21 (1.091.34)0.001退伍军人1.26 (0.911.74)0.17加拿大人0.88 (0.631.22)0.43冠状动脉旁路移植1.12 (0.971.29)0.14Sedlis SP, et al. Am J Cardiol. 2009; 104(12): 1647-1653 COX回归模型分析主要终点预测因素回归模型分析主要终点预测因素HR (95% CI)PAIPRI研究显示：贝那普利组尿蛋白降低，而对照组尿蛋白轻

23、微增加6月12月24月36月贝那普利组基线变化-31-40-30-29对照组基线变化+15+14+14+9Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996, 334: 939-945贝那普利安慰剂年尿蛋白排泄量 (g/24 hr)2.01.51.00.50.00123AIPRI研究：双盲随机研究历时3年，涉及49个欧洲医院，共收录583(贝那普利组300人)因各种原因所致肾功能不全患者。主要终点为血肌酐倍增或需透析。贝那普利有效阻止慢性肾病进展贝那普利组对照组P轻度肾功能不全4.20%14.00%P=0.01中度肾功能不全14.50%23.90%P=0.01Maschi

24、o G, et al. N Engl J Med. 1996, 334: 939-945(P0.001)未达到主要终点的患者比例 (%)年1008060402000123贝那普利安慰剂AIPRI研究：双盲随机研究历时3年，涉及49个欧洲医院，共收录583(贝那普利组300人)因各种原因所致肾功能不全患者。主要终点为血肌酐倍增或需透析。P = 0.57P0.001ESBARI研究共录入422个肾病患者，平均随访年。主要终点为血清肌酐水平加倍、终末期肾病或死亡。次要终点包括蛋白尿水平的变化和肾脏疾病的进展速度。Hou FF, et al. N Engl J Med. 2006, 354: 131-

25、140ESBARI研究显示：贝那普利显著降低轻中度和重度肾功能不全患者尿蛋白血清肌酐水平1.5-3.0毫克/分升，贝那普利血清肌酐水平3.1-5.0毫克/分升，贝那普利安慰剂患者的血压呈进行性下降，两组之间和两个亚组之间的血压下降相似(P值分别为和0.18)ESBARI研究共录入422个肾病患者，平均随访年。主要终点为血清肌酐水平加倍、终末期肾病或死亡。次要终点包括蛋白尿水平的变化和肾脏疾病的进展速度。Hou FF, et al. N Engl J Med. 2006, 354: 131-140贝那普利降低蛋白尿保护肾脏作用独立于血压血压(mmHg)1601106001224036血清肌酐水平

26、毫克/分升，贝那普利血清肌酐水平毫克/分升，贝那普利安慰剂月轻中度肾功能不全患者使用贝那普利未达到主要终点比例更高组组1102968440组组2107967332组组3108885922Hou FF, et al. N Engl J Med. 2006, 354: 131-140*P = 0.003 vs 组2*P= 0.004 vs 组3*P= 0.02 vs 组1,2036月1008060402001224未达到主要终点的患者百分比组1：贝那普利(血清肌酐水平1.5-3.0 mg/dL)组2：贝那普利(血清肌酐水平3.1-5.0 mg/dL)组3：安慰剂*P*P*P贝那普利常规剂量组贝那普利滴定剂量组200-20-40-60-804 8 12 16 20 24 28 32 36（月）尿蛋白变化(%)尿液中尿蛋白排泄变化的平均值ROAD研究显示