FDA批准的激酶小分子抑制剂类药物与分类一览

1、FDA批准的激酶小分子抑制剂类药物与分类一览蛋白激酶蛋白激酶（Kinase）是细胞生命活动重要的信号使者，可催化将ATP末端的丫-酸基团转移至底物上，从而将各种信号进行传递（图1）。蛋白激酶参与了众多的生理过程，包括细胞增殖、存活、凋亡、代、转录以与分化等。药理学与病理学研究表明，对丁很多疾病，如肿瘤、炎症性疾病、中枢神经系统疾病、心血管疾病与糖尿病等，蛋白激酶都是一个理想的药物靶点50000045000040000G3S00009000001950I9601970198019902000-2010201gr%药渡2SOOOO2MO0O1MJ000100000MX)000图1Mechanism

2、ofproteinkinasesandrelatedpublications对丁蛋白激酶的研究始丁20世纪50年代，并在90年代随着MAPK/ERK、JAK与PI3K等信号通路的揭示而达到一个研究热潮。迄今为止，在人体中发现了518种蛋白激酶，而编码具有激酶活性蛋白的基因则高达900多种。与之相对应，有关激酶抑制剂的研究也逐步发展，并在激酶作用机制的阐明过程中扮演了重要角色，并成为重要的药物研究热点。该领域研究的文献数量也是逐年上升，从侧面反映了其在基础研究和药物发现中的重要性。蛋白激酶抑制剂与其分类过去的15年间，激酶抑制剂作为药物候选的研究取得了长足的进步，不论是基础研究还是在工业界。在人

3、体现有药物靶点里面，蛋白激酶家族成员占比高达10%（FDA批准药物分子靶点深度解读）。2001年，第一个激酶抑制剂类药物Imatinib获得FDA批准，成为该领域发展的里程碑，此后十年该类药物以平均每年获批一种的速度稳步发展。而在2012年1月至2015年2月期间，小分子激酶抑制剂类药物迎来爆发式发展，共有15种新药获得审批。截至2016年12月底，共有31种小分子激酶抑制剂类药物获得审批，同时还有大量的化合物处丁临床或临床前研究中。除此之外，科研人员还解析了超过5000种的蛋白激酶或蛋白激酶-抑制剂复合体的晶体结构，且超过五分之一的人类蛋白激酶具有明确的小分子抑制剂。因此，小分子激酶抑制剂已

4、成为药物研发的一个热点领域。蛋白激酶尽管在一级序列上有所差异，但在三维结构上却具有高度的保守性，特别是在催化活性结构域附近。该区域存在一个6-折叠构成的N-lobe区域与a-螺旋构成的C-lobe区域，而ATP结合在两者构成的沟状区，也是很多激酶抑制剂的结合位点。活性位点附近还存在一条Activation-Loop,通常末端存在一个保守的Asp-Phe-Gly（DFG）结构基序（图2A）。图2Kinasestructureanddifferenttypesofreversiblesmall-moleculekinaseinhibitor根据结合模式的不同，激酶抑制剂可分为不可逆与可逆两大类。前

5、者指化合物通过与Cys反应形成共价键结合在ATP结合位点上，从而封闭ATP的结合空间，该过程具有不可逆转性。后者根据结合口袋区域与DFG基序构象的不同，可分为四种主要的不同业型（图2B）。类型I为ATP竞争性抑制剂，结合与活性形式激酶DFG基序上的Asp残基。类型II抑制剂结合与非活性状态的激酶中，其上DFG基序上的Asp残基朝向分子外侧。而类型用的抑制剂结合在ATP附近别构位点上，但同ATP结合口袋没有相互作用。类型IV抑制剂结合在远离ATP结合位点的别构作用区域。还有些激酶抑制剂，如双底物类抑制剂，可以统一划分在类型V里面，作用模式与上述四类有所不同2002840&IOIZZJEl

6、lSEUPIOJ-nMIOLU奇E50含EPZKey:Pr(jt«Fiil(inaiemhibitcrLipidklMieinhibitor200120042O0S2006300?20CB2CMS20102011201220132014图3SmallmolecularkinaseinhibitorsapprovedbyFDAin2001-2016在获批的31中小分子激酶抑制剂类药物中（图3）,绝大多数为酪氨酸激酶抑制剂，还有些届丁丝氨酸/氨酸激酶抑制剂，只有2014年七月获批的Idelalisib届于脂激酶类抑制剂。根据靶点蛋白与药物届性的不同，分类整理如下:FDA批准的可逆NRTK

7、（非受体型酪氨酸激酶）抑制剂类药物ImatinibDasatinibNiilotinibBosutinibPcnatinibRuxolitinibTofacitinib图4ReversibleNITKinhibitorsTable1可逆性NRTK抑制剂类药物信息列表分子名商品名靶点适应症公司InuidntbGleevecBCR-Abl,Kit,PTX1FRPh'CMLorALL,aggressivesolemn;mastoc>lnsisCFL+DFSP,HEStGIST；MDS/MDPNovartisDasaCinibSprycelHCR-Abl,Src,Lek,Yes.Fyn,

8、KiLEphA2TPDGFR|3Ph*CMLtALLBrisloJ-MyersNilotinibjsignaBCR-Abl,PDGFR,DDRIPh+CMLBosutinibBCR-AbhSrc,Lyn,HckCMLWyethPonatiniblulusigBCR-AbLBCR-AblT31.51.vegfrtpdgfr.fgfr.FphR.Srcfamilykinases,KitRU；Tie2tFIBPh+CMLorAllAriadPhiirmaceutiraJsRiixdlitinibJakEitiJAKI/2MyelolibriKisandV-IncyteCorp.TofacitmihX

9、cljaiizJAK1/3RheutnatuidarthritisP临一M-J*J_117纣反FDA批准的可逆RTK（受体型酪氨酸激酶）抑制剂类药物GefitinibErlotinibLapmtiniboNHVandetanib图5ReversibleRTKinhibitors-1SorafenibSunitinibPazopanibAxitinibRegorafenibNintedanibLenvatinibCri2OtinibCabozantinibAlectinibCeritinib图6ReversibleRTKinhibitors-2Table2可逆性RTK抑制剂类药物信息列表分子名袖

10、品名IE点适应症公司GdiiinibIrcssaEGFRNSCLCAstraZenecaFHoiinibTarcealiGFRNSCLCtodptncreaticcancerOS!FharmaceuucdsLtp*tinibTykerbEGFKErbBJBnc皓iCuiKcrGSKA'iindetaiiibCiipTTElsaECiFRw.VEGFRs.RETBrkTic2,RphRa,SretainilykinasesMedullaryihjToidcancerAstraZenecaSorafenibNcxarBr-RufB-Rnf(V600E).Kii,Fl|3.RET.VEGFR

11、1M,PDGFRPHcpaioccltuhrcarcinonia.RC.DTCBayerSunitinihSulimtPDGFR叫LVEQFR1门Kh.FltlCSF-IR,RETRCC,GISTPNETPfi/crPwi忡tiihVoiricniVEGFR12/3.PDGFRaji,bGFRIlKit,Lek,Fm;IlkRCC,solitissuemrcomB%GSKAnitinibTnlylaVEGFRl.2/3,PDGFRpRCCPfizerRcgonfrnihVEQFR13,BCR-Abl.*RaRB-RafV600EXKh,PDGFRWRET.FGFR"TielEph2A

12、CRCBayerKlBtedanibOfcvFGFRI/2/3,PDGFRft/VEGFR1/2/3.HOIdiopathicpulmonaryfibrosisBoehringerIngelheimLem制拓山LcnvimaVEGFRs.FGFRs,PDGFR.Kil.RET1hyroidcancerLisaiInc.<ri/otjnibXalkoriALK.c-Mct(HGFRkROS,MST1RALK-positiveNSCLC(2111)andROS-IposiucNSCLC(2016)PfizerCirHinitiZykudiaALK.IGF-1R,InsR.ROS1ALK叩质i

13、HvcNSCLCaftercriAJliribrcsistanceNovarii$(aliHAtiiiiiiibCometriqRET,MeLVEGFRl.,Kit,TrkB.FJi3.AxLMelssialicmedulhrthjroidcancer(2012euk!advancedRCCQO16)ExelixisAkctinibAlecenscAt.K,RETALK叩osit电NSCLC约渡FDA批准的不可逆蛋白激酶抑制剂类药物图7InreversibleproteinkinaseinhibitorTable3不可逆蛋白抑制剂类药物信息列表分子名商品名瞬适应症公司IhrutinibImbr

14、uMcaMantlecellLyimphoina,CLUWaldeiistroiifsmaeroglobulinemiaPharmatyclicsAFatirtibGilotrifEGFR,Erb82bEitB4NSCEjC(20l3hMuanHisNSCLC(2016)KoehtHigcrIn«clh<imOslmertinibTagrissoEGFRT970MNSCLCAstiaZeiiGca,_上JA七1. FDA批准的丝氨酸/氨酸激酶抑制剂类药物CobimetinibPalbociclib图8Serine/ThreoninekinaseinhibitorsTable4丝

15、/苏氨酸激酶抑制剂类药物信息列表一Tgi分商品客靶点适应症公司VcmuratenibZclborafA/B/CRaf；B-Raf(V600E),SRM£ACKLMAP4K5,FGRMelnnomnwithBRAFv，v>lTmmationRocheDabrafenibTafitJarB-rafMelanomawithBRAFmuwiionsGSKTramctinibMEKU2MelanomaGSK(obimetinihCotcDicMEKMelanomawithBRAFV600E/KmutationswiihvemuratenibRochePalbociclib1braneCD

16、K4/6ERandHER2breastcancerasiirst-line(2015)andsecond-linetherapy(2016)PfizerNHFONIdelalisib图9LipidkinaseinhibitorTable5脂激酶抑制剂类药物信息列表分子名商品名靶点适应症公司IdelalisibZydcligPI3K,PUOcmFL,SLLGileadScicncta挑战与展望在过去的15年里，基丁蛋白激酶的药物发现取得了巨大进步。相比丁GPCR,膜通道与转运蛋白与蛋白酶等传统药物靶点领域，激酶抑制剂代表了一类年轻而乂充满活力的药物发现空间，并取代GPCR成为癌症领域最火热的细胞

17、治疗靶点。尽管在短短十五年时期已有31种药物获得批准，但在2016年，近五年的快速增长势头没能继续延续。激酶小分子抑制剂类药物研究领域仍面临诸多挑战。首先，人体激酶家族中只有少数成员获得了详尽研究。绝大多数抑制剂研究集中丁酪氨酸激酶与类酪氨酸激酶家族，如CDK、MAPK、GSK3、CMGC、PKA、PKG与PKC等。这一不平衡还体现在现有获批药物数量上，针对BCR-Abl、ErbBs与VEGFRs三类酪氨酸激酶开发的药物占到了总数的三分之二以上。而在另一分类体系中，脂激酶只有一种抑制剂类药物上市，尽管这类酶的抑制剂早在20世纪90年代就早已有报道，且开展了很多临床与临床前研究。以上现状表明，人

18、体激酶组中的很多成员还处丁被冷落状态。我们需要开发出新型的研究方法或筛选探针，以便更好的揭示这些激酶的作用机制，并有效开发其作为药物靶点的潜力。令人鼓舞的是，最近几年有数个激酶成员的抑制剂类药物首次获得批准，如2013年MEK抑制剂Trametinib、BTK的抑制剂Ibrutinib与2015年获批的CDK抑制剂Palbociclib。其次，尽管激酶的梯级调控信号调节着众多的生理过程，如炎症反应、中枢神经系统异常、心血管疾病、糖尿病与癌症等，但现有获批药物超过90%以上集中在癌症治疗领域。针对激酶的小分子抑制剂类药物应用领域亟待拓展。目前，Tofacitinib已被批准用丁关节炎治疗。即便是

19、在肿瘤治疗领域，也有很多问题有待进一步深入研究，如肿瘤的耐药性问题以与同其他药物的联合用药等。第三,现有的很多激酶抑制剂药物存在较多相似性，大多是在已批准药物基础上设计优化而成，如针对ErbB的五种抑制剂均包含相同的核心结构模块。从这个角度讲，现有药物的结构多样性不够丰富，亟需增加药物研发初始阶段高通量筛选(HTS)所用化合物库的结构多样性。而天然产物库，通常包含不同丁绝大多数化学合成抑制剂库的药效团与分子骨架，有望成为拓展HTS库结构多样性的新资源。第四，具有新的作用机制与特异性的激酶抑制剂类药物有待开发。由丁激酶ATP结合口袋区域附近结构的保守型，绝大多数抑制剂为可逆性抑制剂。这也导致了绝大多数小分子抑制剂存在不止一个作用靶点分子，导致脱靶现象以与副作用的产生。与之相随，具有绝对选择性的抑制剂分子极为稀少。未来工作中，我们需要探索具有新型作用机制的抑制剂分子。而激酶抑制剂的选择性则是一个略带争议的特性。早期研究中，具有交义抑制活性或广谱选择性的抑制剂是肿