吡柔比星：乳腺癌临床研究

1、依比路（吡柔比星）依比路（吡柔比星）产品特性与重要临床研究产品特性与重要临床研究主要内容主要内容1 1药物介绍2 2临床前研究3 3临床研究蒽环类抗肿瘤药物的发展简史蒽环类抗肿瘤药物的发展简史放线菌素放线菌素D 柔红霉素柔红霉素/多柔比星多柔比星首个证实首个证实有有抗肿瘤活性的抗肿瘤活性的抗生素抗生素多柔比星有效治疗多柔比星有效治疗一系列实体瘤和一系列实体瘤和白血病，白血病，但心脏但心脏毒性与脱发较明显毒性与脱发较明显表柔比星表柔比星伊达比星伊达比星疗效与多柔疗效与多柔比星相似，比星相似，至少非劣效至少非劣效吡柔比星吡柔比星阿霉素的阿霉素的四氢吡喃四氢吡喃衍生物衍生物Miller AA and

2、 Salewski E. Medical and Pediatric Oncololgy 1994; 22:261-268.吡柔比星的化学结构式吡柔比星的化学结构式Miller AA, Schmidt CG. Cancer Res 1987; 47:1461-1465.OOOOCH3OOHOHOOONH2HOCH3多柔比星多柔比星分子式：分子式：C27H29O11N分子量：分子量：579.98ONH2HOCH3表柔比星表柔比星分子式：分子式：C27H29NO11分子量：分子量：579.98吡柔比星吡柔比星分子式：分子式：C32H37NO12分子量：分子量：664.10共同的母环共同的母环吡柔比

3、星的药理作用吡柔比星的药理作用 半合成蒽环类抗癌药半合成蒽环类抗癌药 进入细胞核内迅速嵌入进入细胞核内迅速嵌入DNA核酸碱基对间核酸碱基对间 干扰转录过程干扰转录过程 阻止阻止mRNA合成合成 抑制抑制DNA聚合酶和聚合酶和DNA拓扑异构酶拓扑异构酶II的活性的活性 干扰干扰DNA合成合成 因同时干扰因同时干扰DNA、mRNA合成，在细胞分裂的合成，在细胞分裂的G2期阻断细胞进期阻断细胞进入入G1期而干扰瘤细胞分裂、抑制肿瘤生长，具有较强的抗癌期而干扰瘤细胞分裂、抑制肿瘤生长，具有较强的抗癌活性活性。依比路产品说明书依比路产品说明书吡柔比星的药代动力学特点吡柔比星的药代动力学特点静注后迅速吸收

4、静注后迅速吸收1，在体内分布较快，在体内分布较快2，半衰期明显低于阿霉素，半衰期明显低于阿霉素1组织分布广、以脾、肺、肾组织浓度高，组织分布广、以脾、肺、肾组织浓度高，心脏内较低心脏内较低1消除期，吡柔比星在细胞中的浓度是血浆的消除期，吡柔比星在细胞中的浓度是血浆的10倍倍3有选择性有选择性作用于瘤细胞的作用作用于瘤细胞的作用1人静注人静注30mg/m2后后血浆浓度迅速减少血浆浓度迅速减少，6-8h后为后为11ng/ml左右左右16小时和小时和9小时后代谢产物小时后代谢产物吡喃吡喃阿霉素醇和阿霉素醇阿霉素醇和阿霉素醇达到血浆峰浓度达到血浆峰浓度3主要经胆道从粪便排出主要经胆道从粪便排出21.

5、依比路产品说明书依比路产品说明书.2. 新编药物学第新编药物学第17版版, 人民卫生出版社人民卫生出版社2011年年1月第月第17版版PP743.3. Miller AA, Schmidt CG. Cancer Res 1987; 47:1461-1465. 吡柔比星及其代谢产物在血浆和细胞中的浓度曲线吡柔比星及其代谢产物在血浆和细胞中的浓度曲线Miller AA, Schmidt CG. Cancer Res 1987; 47:1461-1465. 20001000100101浓度浓度 (ng/ml()0122436486072时间时间 (小时小时)吡柔比星醇吡柔比星醇 (血浆血浆)吡柔比星

6、吡柔比星 (细胞细胞)阿霉素阿霉素 (血浆血浆)阿霉素阿霉素 (细胞细胞)吡柔比星吡柔比星 (血浆血浆)阿霉素醇阿霉素醇 (血浆血浆)4例接受例接受70mg/m2吡柔比星推注的患者吡柔比星推注的患者血浆和血浆和组织组织细胞中吡柔比星及其代谢产物的浓度细胞中吡柔比星及其代谢产物的浓度主要内容主要内容1 1药物介绍2 2临床前研究3 3临床研究吡柔比星：最初的临床前研究发现吡柔比星：最初的临床前研究发现Miller AA, Schmidt CG. Cancer Res 1987; 47:1461-1465.作者作者年份年份主要发现主要发现Umezawa1979较阿霉素改善白血病疗效较阿霉素改善白血

7、病疗效(老鼠模型老鼠模型)，急性心脏毒性更少，急性心脏毒性更少Dantchev1979心脏毒性与脱发的发生率少于柔红霉素、多柔比星和表柔比心脏毒性与脱发的发生率少于柔红霉素、多柔比星和表柔比星星Tsuruo1982对白血病、对白血病、Lewis肺癌、肺癌、B16黑色素瘤和结肠腺癌黑色素瘤和结肠腺癌38的作用与的作用与多柔比星相当或更有效多柔比星相当或更有效Kunimoto1983吸收快速，并在细胞核聚集，抑制吸收快速，并在细胞核聚集，抑制DNA合成合成Tanaka1983抑制抑制DNA聚合酶的反应聚合酶的反应 (体外试验体外试验)Tapiero1984 在弗兰德白血病细胞中，吸收快于多柔比星和

8、表柔比星，与在弗兰德白血病细胞中，吸收快于多柔比星和表柔比星，与细胞毒性相关细胞毒性相关主要内容主要内容1 1药物介绍2 2临床前研究3 3临床研究推荐的推荐的II期研究给药方案期研究给药方案35-50mg/m2q3w吡柔比星：吡柔比星：I期临床结果汇总期临床结果汇总最大耐受剂量最大耐受剂量 55-66.6mg/m2剂量限制性毒性：白细胞减少剂量限制性毒性：白细胞减少 发生时间：发生时间：d14 缓解时间：治疗后缓解时间：治疗后21天天其他不良事件的总体发生率轻微其他不良事件的总体发生率轻微 血小板减少血小板减少 贫血贫血 厌食厌食 恶心恶心 呕吐呕吐 脱发脱发Miller AA, Schmi

9、dt CG. Cancer Res 1987; 47:1461-1465.吡柔比星：吡柔比星：II期临床结果期临床结果 乳腺癌乳腺癌Miller AA and Salewski E. Medical and Pediatric Oncololgy 1994; 22:261-268.BCN既往化疗既往化疗 (阿霉素阿霉素)ORR (%)Abe 19865638 (16)23Kleeberg 199032925Scheithauer 19907130 (17)31Lenk 1990141421Dittrich 198919NR47Mathe 19863229 (16)28Kerbrat 19883

10、7(10)43吡柔比星最早的吡柔比星最早的II期研究期研究(1982年年)在日本开展，之后在欧洲和美国陆续进行在日本开展，之后在欧洲和美国陆续进行吡柔比星在日本的剂量通常为吡柔比星在日本的剂量通常为40mg/m2，在欧美的剂量通常为，在欧美的剂量通常为60-70mg/m2吡柔比星：相关研究介绍吡柔比星：相关研究介绍 乳腺癌乳腺癌 早期乳腺癌早期乳腺癌 辅助辅助 新辅助新辅助 转移性乳腺癌转移性乳腺癌辅助：辅助：CPF vs. CEF研究设计研究设计基线特征基线特征 病理学诊断为非转移性病理学诊断为非转移性原发浸润性原发浸润性乳腺癌乳腺癌 未接受新辅助治疗未接受新辅助治疗 ECOG PS 1CP

11、FCEFR 环磷酰胺：环磷酰胺：500mg/m2 吡柔比星：吡柔比星：40mg/m2 5-FU：500mg/m2 q3w6 环磷酰胺：环磷酰胺：500mg/m2表柔比星：表柔比星：75-100mg/m2 5-FU：500mg/m2 q3w6手术后手术后Li JJ, et al. The Brest J 2011; 17(6):657-660.CPF (n=233)CEF (n=623)P值值淋巴结阳性率淋巴结阳性率 (%)25.325.8NSER阳性率阳性率 (%)63.361.2NSHER2阳性率阳性率20.026.20.069辅助：辅助：CPF vs. CEF RFS的分层分析的分层分析每

12、每3周周CPF方案的疗效与标准方案的疗效与标准CEF方案相似，可用于乳腺癌辅助治疗方案相似，可用于乳腺癌辅助治疗Li JJ, et al. The Brest J 2011; 17(6):657-660.00.51.01.52.0CEF更好更好CPF更好更好PHR95% CI0.7481.2280.551,2.2910.3880.8090.499,1.3100.3320.7530.425,1.3360.8111.0920.553,2.2340.6460.8570.444,1.6560.6040.8500.459,1.5730.9530.9820.532,1.8100.2970.7060.367

13、,1.3580.2890.7170.388,1.3250.7631.1060.575,2.1270.8721.0550.548,2.0340.4470.7890.428,1.4540.5200.8430.502,1.4170.9260.9580.388,2.3660.9611.0210.451,2.3100.4890.8100.446,1.4720.5620.8760.561,1.369年龄年龄年轻年轻年老年老月经月经绝经前绝经前绝经后绝经后肿瘤大小肿瘤大小 2cm2cm淋巴结淋巴结阴性阴性阳性阳性雌激素受体雌激素受体阴性阴性阳性阳性孕激素受体孕激素受体阴性阴性阳性阳性Her-2阴性阴性阳性阳

14、性亚型亚型三阴性三阴性Luminal A 全组全组辅助：辅助：CPF vs. CEF RFS & OS (中位随访中位随访41个月个月)Li JJ, et al. The Brest J 2011; 17(6):657-660.每每3周周CPF的疗效与标准的疗效与标准CEF相似，相似，可用于乳腺癌辅助治疗可用于乳腺癌辅助治疗研究结论研究结论1.00.80.60.40.200122436486072时间时间 (月月)RFSCPF (n=233)CEF (n=623)P=0.561RFSOS1.00.80.60.40.200122436486072时间时间 (月月)OSCPF (n=233)CEF

15、 (n=623)P=0.783辅助：辅助：FPC vs. FEC研究设计研究设计基线特征基线特征 术后病理学诊断为乳腺癌术后病理学诊断为乳腺癌 KPS 70 肝肾、器官功能肝肾、器官功能正常正常 无转移无转移FPCFEC R 氟尿嘧啶：氟尿嘧啶：500mg/m2推注，推注，d1 吡柔比星：吡柔比星：40mg/m2，d1 环磷酰胺：环磷酰胺：500mg/m2 d1 q21-28d6 氟尿嘧啶：氟尿嘧啶：500mg/m2推注，推注，d1 表柔比星：表柔比星：50mg/m2，d1 环磷酰胺：环磷酰胺：500mg/m2 d1 q21-28d6主要终点：主要终点：OSLi Y, et al. Asian

16、 Pacific J Cancer Pre 2011; 12:1795-1798.FPC (n=322)FEC (n=363)中位年龄中位年龄 (范围范围) (岁岁)48 (26-77)48 (25-65)绝经：前绝经：前/后后 (%)61/3964/36浸润性：导管癌浸润性：导管癌/小叶癌小叶癌 (%)78/2273/27分级：分级：I/II/III (%)2/51/473/45/52血管侵犯：血管侵犯：+/- (%)79/2185/15病理大小病理大小 (cm)2.5 (0.5-6.0)3.0 (0.5-7.0)淋巴结：淋巴结：+/- (%)62/3853/47辅助：辅助：FPC vs.

17、FEC OS (中位随访中位随访71个月个月)Li Y, et al. Asian Pacific J Cancer Pre 2011; 12:1795-1798.FPC (n=322)：5年年 88.7%FEC (n=363)：5年年 85.7%P=0.61481.000.750.500.250.00010002000300040005000时间时间 (天天)OS辅助：辅助：FPC vs. FEC 不良事件不良事件Li Y, et al. Asian Pacific J Cancer Pre 2011; 12:1795-1798.FPC方案安全，长期生存率优于方案安全，长期生存率优于FEC，

18、可推荐作为中国乳腺癌患者的术后辅助化疗方案可推荐作为中国乳腺癌患者的术后辅助化疗方案研究结论研究结论毒性毒性 (%)FPCFEC1级级2级级3级级4级级1级级2级级3级级4级级白细胞减少白细胞减少8.912.716.46.26.615.220.79.9血小板减少血小板减少13.71.71.40.311.61.73.90.3恶心恶心,呕吐呕吐8.26.57.91.77.711.618.53.6腹泻腹泻9.21.04.80.38.83.92.50.3便秘便秘12.00.3009.10.300口腔溃疡口腔溃疡11.30.70.708.50.60.60脱发脱发11.60.30.308.52.22.21

19、.9ALT升高升高11.33.11.00.310.51.41.40AST升高升高11.32.41.4010.50.80.80BUN升高升高12.72.40010.70.30.30.3Cr升高升高12.73.1009.90.30.30.3吡柔比星：相关研究介绍吡柔比星：相关研究介绍 乳腺癌乳腺癌 早期乳腺癌早期乳腺癌 辅助辅助 新辅助新辅助 转移性乳腺癌转移性乳腺癌新辅助：多西他赛新辅助：多西他赛+表柔比星表柔比星/吡柔比星吡柔比星研究设计研究设计研究结果研究结果 II-III期乳腺癌期乳腺癌 就诊前未接受过化疗、放疗就诊前未接受过化疗、放疗及内分泌治疗及内分泌治疗 排除合并心、脑血管、肝肾排除

20、合并心、脑血管、肝肾和造血系统等严重疾病和造血系统等严重疾病 KPS 70DE/DP2周期周期 多西他赛：多西他赛：75mg/m2 表柔比星：表柔比星：70-80mg/m2 吡柔比星：吡柔比星：50mg/m2 q21d2-6周期周期手术手术换方案换方案继续继续化疗化疗手术手术无效无效有效有效N=160DE/DP完成周期数：完成周期数：2/3/4/5/648/81/23/2/6接受手术接受手术 (%)100手术：保乳手术：保乳/改良根治术改良根治术27/133N=160DE/DP中位年龄中位年龄 (范围范围) (岁岁)47 (22-66)分期：分期：IIA/IIB/IIIA/IIIB 17/62

21、/43/18/20ER&PR：+/-102/58HER2：+/-；TNBC43/117; 36Li XR, et al. Natl Med J China 2009; 89(2):87-92.新辅助：多西他赛新辅助：多西他赛+表柔比星表柔比星/吡柔比星吡柔比星 疗效疗效疗效疗效N=160ORR (%)90 CR (%)26 PR (%)64 SD (%)8 PD (%)2PCR (%)7 tpCR (%)2患者患者 (%)P=0.5865吡柔比星的肿瘤临床缓解情况与表柔比星吡柔比星的肿瘤临床缓解情况与表柔比星相似，无显著性差异相似，无显著性差异Li XR, et al. Natl Med J

22、China 2009; 89(2):87-92.新辅助：多西他赛新辅助：多西他赛+表柔比星表柔比星/吡柔比星吡柔比星 毒性毒性 常见毒性反应有中性粒细胞减少症，脱发和恶心呕吐常见毒性反应有中性粒细胞减少症，脱发和恶心呕吐 脱发和骨髓抑制较重，基本上所有病例均需要应用粒细胞集脱发和骨髓抑制较重，基本上所有病例均需要应用粒细胞集落刺激因子支持治疗落刺激因子支持治疗 2例出现败血症例出现败血症 无死亡病例无死亡病例Li XR, et al. Natl Med J China 2009; 89(2):87-92.多西他赛联合表柔比星或吡柔比星多西他赛联合表柔比星或吡柔比星新辅助治疗乳腺癌疗效较好，耐受

23、性可以接受新辅助治疗乳腺癌疗效较好，耐受性可以接受研究结论研究结论新辅助：新辅助：DPC vs. TPC局部进展期局部进展期(IIB-IIIC)20-65岁岁初次治疗初次治疗无其他并发肿瘤无其他并发肿瘤ECOG PS 2预期生存预期生存12个月个月DPCTPCR 多西他赛：多西他赛：75mg/m2 吡柔比星：吡柔比星：40mg/m2 环磷酰胺：环磷酰胺：600mg/m2 q21d4 紫杉醇紫杉醇：175mg/m2 吡柔比星：吡柔比星：40mg/m2 环磷酰胺：环磷酰胺：600mg/m2 q21d4研究设计研究设计研究结果：研究结果：原发病灶化疗疗效原发病灶化疗疗效DPC (n=49)TPC (

24、n=48)P值值CR (%)28.610.40.045PR (%)63.356.30.934SD (%)8.229.20.016PD (%)2.02.00.988Su J, et al. Natl Med J China 2011; 91(26):1837-1841.新辅助：新辅助：DPC vs. TPC含吡柔比星新辅助化疗：联合多西他赛较联合紫杉醇显著提高含吡柔比星新辅助化疗：联合多西他赛较联合紫杉醇显著提高pCR和区域和区域淋巴结病理转阴率淋巴结病理转阴率患者患者 (%)P=0.036P=0.028Su J, et al. Natl Med J China 2011; 91(26):183

25、7-1841.新辅助：新辅助：DPC vs. TPCDPC (n=49)TPC (n=48)P值值3/4级血液学毒性级血液学毒性71.446.90.0313/4级恶心级恶心/呕吐呕吐51.047.90.9182级以上肝损级以上肝损53.127.10.016水肿水肿24.54.20.011相对于紫杉醇，多西他赛联合吡柔比星相对于紫杉醇，多西他赛联合吡柔比星和环磷酰胺治疗局部进展期乳腺癌的疗效更显著和环磷酰胺治疗局部进展期乳腺癌的疗效更显著研究结论研究结论Su J, et al. Natl Med J China 2011; 91(26):1837-1841.新辅助：新辅助：TPC vs. TEC

26、研究设计研究设计基线特征基线特征TPC (n=71)TEC (n=68)P值值年龄：年龄： 50/0.05临床完全缓解临床完全缓解20180.05临床部分缓解临床部分缓解43410.05病情稳定病情稳定890.05总有效率总有效率88.7%86.7%0.05淋巴结转阴率淋巴结转阴率74.6%76.4%0.05手术切除率手术切除率100%100%0.05Zang MF, et al. Natl Med J China 2011; 91(20):1388-1394.新辅助：新辅助：TPC vs. TEC DFS & OSZang MF, et al. Natl Med J China 2011;

27、91(20):1388-1394.10080604020020406080时间时间 (月月)无病生存率无病生存率(%)10080604020020406080时间时间 (月月)总生存率总生存率(%)TPC (n=71)：5年年 79%TEC (n=68)：5年年 78%P=0.323TPC (n=71)：5年年 85%TEC (n=68)：5年年 82%P=0.647DFSOS新辅助：新辅助：TPC vs. TEC 毒性毒性Zang MF, et al. Natl Med J China 2011; 91(20):1388-1394.不良反应不良反应 (%)TPC组组 (n=71)TEC组组 (n=68)P值值白细胞下降白细胞下降 无无9.98.80.768 III53.548.5 IIIIV36.642.6血小板减少血小板减少18.317.60.919恶心、呕吐恶心、呕吐46.566.20.019便秘便秘12.711.80.870心脏毒性心脏毒性9.910.30.932脱发脱发81.791.20.104肝肾功能异常肝肾功能异常8.57.40.811吡柔比星与表柔比星新辅助化疗疗效、毒性及吡柔比星与表柔比星新辅助化疗疗效、毒性及远期疗效方面差异均无统计学意义，可作为一线药物远期疗效方面差异均无统计学意义，可作为一线药物研究结