腹腔热灌注化疗的基础理论与临床终

1、腹腔热灌注化疗腹腔热灌注化疗的理论基础与临床应用进展的理论基础与临床应用进展 提提 纲纲一、研究背景一、研究背景 二、理论基础二、理论基础 1. 1.热疗热疗 2. 2.热化疗热化疗 3. 3.腹腔热灌注化疗腹腔热灌注化疗 三、临床应用进展三、临床应用进展 精选ppt一、研究背景一、研究背景陈少江治疗陈少江治疗前前.MPG发生率高发生率高晚期标志晚期标志预后较差预后较差难题之一难题之一腹膜种植性转移腹膜种植性转移精选ppt疾病疾病5年腹腔转移率年腹腔转移率5年生存率年生存率胃胃 癌癌9010结直肠癌结直肠癌4030卵卵 巢巢 癌癌7010腹膜假性粘液瘤腹膜假性粘液瘤1002 1+12 CHOI

2、 EK, et al. Hyperthermia. 2003，19(4)：431-443 EHLERS E M，et alJ Cancer Res Clin Oncol，2002，128(2)：65-72OTHMAN T，et alPharmacology，2001，62(4)：208-212n 汤睿等对汤睿等对6株人胃癌细胞株人胃癌细胞(AGS、MKN45、NCI-N87、SGC7901、SNU-1和和SNU-16)和临床病例来和临床病例来源胃癌细胞，源胃癌细胞，分常温对照、分常温对照、温热、常温化疗和温热化温热、常温化疗和温热化疗疗4组进行处理组进行处理，评价温，评价温热化疗对人胃癌细胞的

3、体热化疗对人胃癌细胞的体外杀伤作用。外杀伤作用。汤睿，朱正纲等汤睿，朱正纲等. 肿瘤，肿瘤，2007；27（6）：）：419-424n 结论：温热和化疗抑制胃癌细胞增殖具有协同作用，温热增结论：温热和化疗抑制胃癌细胞增殖具有协同作用，温热增 强胃癌细胞对化疗的敏感性；强胃癌细胞对化疗的敏感性；温热化疗杀伤胃癌细胞温热化疗杀伤胃癌细胞 包括诱导凋亡和坏死两种形式，其中凋亡是主要形式。包括诱导凋亡和坏死两种形式，其中凋亡是主要形式。精选ppt 热效应下产生的自我保护蛋白（抗体？）热效应下产生的自我保护蛋白（抗体？） HSP70HSP70家族是最丰富和最重要家族是最丰富和最重要 当人体在高温下，当人

4、体在高温下，HSP70HSP70合成明显增加合成明显增加3 3、热休克蛋白、热休克蛋白(heat shock protein(heat shock protein，HSP)HSP) 研究研究：热耐受性的消退与热耐受性的消退与HSP70HSP70的降解呈平行关系的降解呈平行关系 Expression of HSP70 and P-glycoprotein (P-gp) in human hepatocarcinoma HepG2 cells induced by heat shock and inhibiting effect of quercetin on them. Ai Zheng, 20

5、03, 22(9): 954-958.精选pptn徐明波等徐明波等 2 2 研究发现，人宫颈癌研究发现，人宫颈癌HeLaHeLa细胞受热应激后产生细胞受热应激后产生HSP73/70HSP73/70蛋白的合成呈现一定的规律：蛋白的合成呈现一定的规律：n受热后受热后4h4h为其合成高峰，为其合成高峰，10h10h后明显减少，后明显减少，24h24h恢复正常，随恢复正常，随着着HSPHSP合成消失，正常蛋白质合成逐渐恢复。合成消失，正常蛋白质合成逐渐恢复。 徐明波，程素琦徐明波，程素琦. 热休克蛋白代谢过程中热休克蛋白代谢过程中HeLa细胞热耐受性的变化细胞热耐受性的变化.中国应用生理学杂志中国应用

6、生理学杂志. 1991：7(1)：39-42. 精选ppt腹腔热灌注化疗的间隔时间腹腔热灌注化疗的间隔时间nHPS70降解规律：降解规律：24小时小时n太长时间：影响恢复太长时间：影响恢复n需要需要HPPC时时HPS的资料（正在研究）的资料（正在研究）n间隔时间：间隔时间：24小时是科学的小时是科学的n 4343直接杀伤肿瘤细胞，大容量清除直径直接杀伤肿瘤细胞，大容量清除直径5m5mm m以下以下腹膜转移灶腹膜转移灶；（；（对术后预防意义重大）对术后预防意义重大）n 热量和药物以高浓度均匀分布在整个腹腔内，提高热量和药物以高浓度均匀分布在整个腹腔内，提高化疗药物的穿透力，进入肿瘤深部；化疗药物

7、的穿透力，进入肿瘤深部；n 腹膜腹膜-血浆屏障可以调节化疗药物在腹腔及血浆中的血浆屏障可以调节化疗药物在腹腔及血浆中的比例，延缓抗癌药物的清除，减轻化疗毒性。比例，延缓抗癌药物的清除，减轻化疗毒性。 4. 4. 腹腔热灌注化疗腹腔热灌注化疗(HPPC)(HPPC)的理论基础的理论基础精选pptn 对顺铂的药代动力学研究表明：腹腔平均药物浓度对顺铂的药代动力学研究表明：腹腔平均药物浓度是血浆中的是血浆中的73倍，约在给药后倍，约在给药后11.5 h达到血浆最达到血浆最大药物浓度，腹腔液体排出后仍有大药物浓度，腹腔液体排出后仍有65的顺铂留在的顺铂留在体内。体内。 n 热可增强卡铂细胞毒作用，当以

8、热可增强卡铂细胞毒作用，当以8001200 mg/m2进行进行HPPC时，灌流液中药物峰浓度是血浆峰浓度时，灌流液中药物峰浓度是血浆峰浓度的的815倍。倍。Kunisaki C, et al. Hepatogastroenterology. 2006;53(69):473-478. Kim JY, et al. Gastric Cancer. 2001;4(1):27-33.Yonemura Y, et al. Hepatogastroenterol 2001; 48:17761782. Panteix G, et al. Anticancer Res. 2002; 22(2)：1329-13

9、36精选pptnHPPCHPPC对直径对直径5m5mm m以下病灶有效以下病灶有效HPPCHPPC穿透深度穿透深度 Yonemura Y, eds. Japan, Maeda Shoten Co, Ltd Kanazawa, 1998. 1-46, 175-190, 191-200, 237-258. Hirese K, Katayama K, lida A, et al. Oncology, 1999, 57: 106-114.n主要对象：游离癌细胞和主要对象：游离癌细胞和5 5m mm m以下病灶（预防意义大）以下病灶（预防意义大）n应尽量切除受累腹膜，减少肿瘤负荷应尽量切除受累腹膜，减少

10、肿瘤负荷Samel等对等对9例胃癌已有腹膜转移灶者行胃大部切除和例胃癌已有腹膜转移灶者行胃大部切除和淋巴结清扫术后淋巴结清扫术后HPPC治疗（方案：丝裂霉素治疗（方案：丝裂霉素+顺铂）：顺铂）： 据此，他们认为据此，他们认为HPPC仅对小的转移灶有杀灭作用仅对小的转移灶有杀灭作用 ，对大，对大的转移灶作用不大。因此，不少学者提出行的转移灶作用不大。因此，不少学者提出行HPPC前应尽量切前应尽量切除肉眼可见的癌灶以减轻肿瘤负荷。除肉眼可见的癌灶以减轻肿瘤负荷。Samel S. Eur J Surg Oneol.2000;26:222-226 精选pptnGlehenGlehen等等66将减瘤术切

11、除后的状态分为将减瘤术切除后的状态分为5 5类类 R R0 0：无可见癌灶残留，细胞学阴性，切缘阴性；无可见癌灶残留，细胞学阴性，切缘阴性； R R1 1：无可见癌灶残留，细胞学阳性，切缘阳性；无可见癌灶残留，细胞学阳性，切缘阳性； R R2a2a：术后腹膜表面残留肿瘤结节直径术后腹膜表面残留肿瘤结节直径520 mm20 mm。 Glehen O, Mithieux F, Osinsky D, et a1. J Clin Oncol, 2003, 21(5): 799-806. Moran BJ, Mukherjee A, Sexton R. Br J Surg, 2006, 93(1): 1

12、00-104. nMoranMoran等发现，腹膜癌很难达到等发现，腹膜癌很难达到R R0 0切除，切除，R R1 1与与R R0 0预后相似预后相似n将将R R0 0和和R R1 1称为完全减瘤术，将称为完全减瘤术，将R R2 2称为不完全减瘤术。称为不完全减瘤术。三、三、 临床应用进展临床应用进展1980年，年，Spratt 最早最早设计并应用了第设计并应用了第1个原始腹腔热灌注装置，个原始腹腔热灌注装置，治疗腹膜假性黏液瘤伴腹水，减瘤术后，灌注治疗腹膜假性黏液瘤伴腹水，减瘤术后，灌注2.5L林格氏液，林格氏液，1.5小时后升至小时后升至42 ，注射化疗药物，注射化疗药物， 8天后重复一次

13、天后重复一次 结果：结果：CEA由由126.5mg/ml-22.6mg/ml 腹水消失，随访腹水消失，随访8个月未复发个月未复发1988年，年，Fujimoto等在腹腔化疗的基础上，首次利用等在腹腔化疗的基础上，首次利用HPPC疗技疗技术治疗胃肠恶性肿瘤，为胃肠癌的治疗提供了新途径术治疗胃肠恶性肿瘤，为胃肠癌的治疗提供了新途径目前，目前，HPPC在预防和治疗胃癌腹膜种植转移的作用已得到了国在预防和治疗胃癌腹膜种植转移的作用已得到了国外学者的广泛肯定。外学者的广泛肯定。n 应敏刚等报告应敏刚等报告848848例胃癌患者，随机分成例胃癌患者，随机分成HPPCHPPC组及对照组。组及对照组。n HP

14、PCHPPC方法：恒温水浴器从右上腹引流管持续注入恒温方法：恒温水浴器从右上腹引流管持续注入恒温(45(45) )生理盐水生理盐水30003000ml+ml+顺铂顺铂8080mgmg/ /m m2 2+ +丝裂霉素丝裂霉素2020mgmg/ /m m2 2，每小时灌注每小时灌注10001000mlml，维持维持3 3h h，控制水温在控制水温在43434545。应敏刚，等应敏刚，等. 中国临床医学中国临床医学 2005; 12（2）:88-90. n 结果表明：结果表明：II期、期、III期、期、期胃癌及肿瘤浸润至浆膜的胃癌术后期胃癌及肿瘤浸润至浆膜的胃癌术后早期腹腔持续温热灌注化疗可减少局部

15、复发率和远处转移率，早期腹腔持续温热灌注化疗可减少局部复发率和远处转移率，提高提高3年生存率。年生存率。1、进展期胃癌相关研究、进展期胃癌相关研究病期病期例数例数局部复发率局部复发率远处转移率远处转移率CHPP对照组对照组P值值CHPP对照组对照组P值值期期910000期期1102.78%16.22%0.045.56%20.27%0.04a期期1807.94%20.51%0.0309.52%21.37%0.045b期期18813.16%26.79%0.02519.74%33.93%0.039期期27962.14%73.86%0.040未浸润浆膜未浸润浆膜1462.27%6.86%0.2634.

16、55%9.80%0.288浸润至浆膜浸润至浆膜70216.29%30.00%0.01248.08%57.01%0.021 降低局部复发率、远处转移率降低局部复发率、远处转移率提高提高1 1年生存率、年生存率、3 3年生存率比较年生存率比较病期病期例数例数1年生存率年生存率3年生存率年生存率CHPP对照组对照组P值值CHPP对照组对照组P值值期期9196.15%96.92%0.865292.31%93.87%0.7984期期11088.89%75.68%0.209666.67%45.95%0.0451a期期18060.32%46.15%0.619744.44%29.06%0.0473b期期188

17、47.37%33.93%0.033734.21%20.54%0.0438期期27924.27%14.77%0.00110.6%84. 55%0.0001未浸润浆膜未浸润浆膜14690.91%84.31%0.308581.82%72.56%0.1734浸润至浆膜浸润至浆膜70244.62%36.43%0.00426.15%19.46%0.003精选ppt提高提高5年生存率年生存率 HPPC提高提高3、5年生存率年生存率11-29%、24-29%HPPC能够有效清除能够有效清除FCC FCC(+)患者患者(39)根治性手术后生存率比较：根治性手术后生存率比较：Kaibara N. Nippon G

18、eka Gakkai Zasshi.1996;97(4):308-311.FCC(-)患者患者(190)根治性手术后生存率比较：根治性手术后生存率比较： CHPPC(-)组组 CHPPC(+)组组5年生存率年生存率: 4.2% 33.3% CHPPC(-)组组 CHPPC(+)组组5年生存率年生存率: 47.4% 52.6%Kaibara等报告等报告234例例FCC(-)/(+)的的AGC精选ppt Fujimura等对等对58例胃癌术后分为三组进行对照研究例胃癌术后分为三组进行对照研究 HPPC组组:术后行术后行IHCP+DDP300mg、MMC30mg/m2 化疗化疗,灌注液盐水灌注液盐水

19、10L加热到加热到4142 常温组：腹腔化疗常温组：腹腔化疗+灌注盐水加热到灌注盐水加热到3738 手术组：仅行手术治疗手术组：仅行手术治疗 结果：结果： 生存率生存率 1年年 2年年 3年年 HPCC组组22例例 95% 89% 68% 常温灌注组常温灌注组18例例 81% 75% 51% 单纯手术组单纯手术组18例例 43% 23% 23% 结论：结论：IHCP能明显提高胃癌能明显提高胃癌1、2、3年生存期年生存期 精选ppt Verwaal VJ等报告等报告105例结肠癌腹膜癌，随机分全身化疗组例结肠癌腹膜癌，随机分全身化疗组51例例和减瘤术加和减瘤术加HPPC组组54例，中位生存分别例

20、，中位生存分别12.6、22.2个月个月 IF:17.157 J Clin Oncol,2003;21(20):3737-3743. 2、结直肠癌相关研究、结直肠癌相关研究精选pptnVerwaal VJ等报告等报告117例结直肠癌腹膜癌行减瘤术例结直肠癌腹膜癌行减瘤术+CHPP者，者，MMC（35 mg/m2），40-41，90min，中位生存期中位生存期21.8个月。个月。生存率生存率 1 1年年 3 3年年 5 5年年 n 117 117例例 75% 28% 19% 59例例(完全减瘤完全减瘤) 94% 56% 43%IF：3.898 Ann Surg Oncol，2005，12(1)：

21、65-71 精选ppt 2006年，美国第一届癌症局部治疗国际研讨会，美国和欧洲年，美国第一届癌症局部治疗国际研讨会，美国和欧洲55家医院专家对家医院专家对“结肠癌腹膜癌结肠癌腹膜癌”形成治疗指南：减瘤术形成治疗指南：减瘤术+HPPC IF：3.898 Ann Surg Oncol.2007;14(1):128-33 减瘤术减瘤术+ 减瘤术减瘤术+ 传统治疗组传统治疗组 HPPC组组 中位生存期中位生存期: 20（月）（月） 42（月）（月）精选pptn北美、法国、意大利、德国、荷兰、西班牙、英国及北美、法国、意大利、德国、荷兰、西班牙、英国及澳大利亚等广泛开展这项技术。澳大利亚等广泛开展这项

22、技术。 IF ：8.46 Ann Surg，2006，224(4)：632-633.n意大利、法国、荷兰、美国等国已将意大利、法国、荷兰、美国等国已将CRS联合联合HPPC作为结直肠癌腹膜癌的标准治疗方法。作为结直肠癌腹膜癌的标准治疗方法。精选ppt3、卵巢癌、卵巢癌Ryu 报告117例IC-III卵巢癌患者治疗组57例 CRSHPPC对照组60例 CRS以铂类为基础的化疗结果 HPPC 对照组中位无瘤生存期 48.7月 19.4月 5年生存率 63.4 52.8 结论： HPPC 可改善生存期， 降低复发率精选ppt Zanon等报告等报告IIIBIIIC卵巢癌卵巢癌60例，随机分为两例，随

23、机分为两组，腹膜的残留结节组，腹膜的残留结节2.5mm IHCP组：组：30例，例，CRS+1次次IHCP，DP150mg/m2 45L、4143-60分钟分钟 对照组：对照组： CRS随后两组治疗方法相同随后两组治疗方法相同 结果结果 ： 无瘤生存期（月）中位生存期（月）无瘤生存期（月）中位生存期（月）对照组对照组17.1 28.1 IHCP组组 24.4 37.8精选pptnHagerHager等前瞻性研究：等前瞻性研究：n3636例腹腔广泛播散的耐药或复发性卵巢癌例腹腔广泛播散的耐药或复发性卵巢癌 、1717例合并腹水，平均已行例合并腹水，平均已行12.512.5次化疗次化疗nIHCPI

24、HCP：48484949，维持腹腔维持腹腔42424343 -1 -1h h 结果结果: :所有癌性腹水均消失所有癌性腹水均消失 累计生存时间平均为累计生存时间平均为1919月月 1 1年累计生存率为年累计生存率为65%65% 5 5年生存率为年生存率为16%16%精选ppt4、HPPC腹膜假性黏液瘤（腹膜假性黏液瘤（PMP） IF 7.446 Ann Surg. 2007;245(1):104-109 CRS+HPPC中中 位位 生生 存存 期：期： 51.551.5（月）（月）无无 病病 生生 存存 率：率： 43.6%43.6%（3 3年）年） 37.4%37.4%（5 5年）年）生生

25、存存 率：率： 70.9%70.9%（3 3年）年） 59.5% 59.5%（5 5年）年）Smeenk 报告报告, 荷兰癌症研究中心报告，荷兰癌症研究中心报告，19962004年，103例例PMP行行CRS+HPPC：90分钟，分钟，4044精选pptIF: 4.13 Baratti D. Ann Surg Oncol, 2008, 15(2)：526-534. Baratti等报告等报告104例例PMP，CRS+HIPEC：CRS 4 42.5-602.5-60分钟，分钟，4-6L4-6L，700ml/min,700ml/min,DDPDDP+ +MMCMMC 精选pptIF: 4.13

26、Baratti D. Ann Surg Oncol, 2008, 15(2)：526-534.随访：随访：1-1201-120个月，中位个月，中位3737 分组分组 n n 5 5年年 10 10年年OS PFS OS PFS OS PFS OS PFS CRS+CRS+HIPEC HIPEC 95 95 79.8% 79.8% 42.6% 42.6% 71.9%71.9% 42.6% 42.6% 仅行探查或仅行探查或CRS 9CRS 9 29% 29% 0% 0% 0% 0% 0% 0%OSOS：总体生存率；：总体生存率；PFSPFS：疾病无进展生存期：疾病无进展生存期 OSOS与与PFS

27、PFS 明显提高明显提高精选ppt5、HPPC-恶性腹水恶性腹水崔书中等报告，崔书中等报告，应用腹腔镜辅助应用腹腔镜辅助HPPCHPPC治疗治疗1616例例胃癌伴恶性腹水，胃癌伴恶性腹水，4343，CR CR 90.5% ， PR 9.5% IF：2.08 World J Gastroenterol 2010 April 21; 16(15): 1901-1907 Facchiano Facchiano 等报告：应用腹腔镜辅助等报告：应用腹腔镜辅助CHPPCHPP治疗治疗5 5例胃癌术后恶例胃癌术后恶性腹水，性腹水，4545，CR100%CR100% IF：2.491 Eur J Surg Oncol. 2008;34(2):154-8 Garofalo Garofalo 等报告：应用腹腔镜辅助等报告：应用腹腔镜辅助CHPP14CHPP14例恶性腹水，例恶性腹水，4242， CR 93%CR 93%， PR 7%7% ，有效率有效率100% IF：2.491 Eur J Surg Oncol. 2006;32(6):682-5精选pptn徐志龙等报道徐志龙等报道30例肺癌伴胸膜转移例肺癌伴胸膜转移 分为分为A组（组（HPCC）15例，