第六章 确认与验证

1、3/24/2022第六章第六章确认与验证确认与验证3/24/2022确认与验证的管理原则确认与验证的实施确认与验证文件的管理 3/24/2022提出验证的目的，明确验证范围和程度的确定原则，提出验证状态维护的理念。按照验证生命周期的划分，规定验证的内容。包括设计确认、安装确认、运行确认、性能确认、工艺验证等五个阶段。对验证的时机进行了原则性的规定。对验证结果的控制进行了规定。3/24/2022 2010版第142条比较98版58条3/24/2022一、有关定义1.验证 验证是有文件证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。 2. 确认 确认是有文件证明厂房、设施、设

2、备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。 3/24/2022二、对象和范围1.确认主要针对厂房、设施、设备和检验仪器。 其中厂房和设施主要指药品生产所需的建筑物以及与工艺配套的空调系统、水处理系统等公用工程； 生产、包装、清洁、灭菌所用的设备 以及用于质量控制（包括用于中间过程控制）的检测设备、分析仪器等也都是确认的考察对象。2.验证主要考察生产工艺、操作规程、检验方法和清洁方法等。3/24/2022第二节 确认与验证的实施3/24/2022第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产验仪器应当经过确认，应当采用经

3、过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持验，并保持持续的验证状态持续的验证状态。重点条款重点条款8v验证状态保持的主要手段有：验证状态保持的主要手段有： 预防性维护保养预防性维护保养 校准校准 变更控制变更控制 生产过程控制生产过程控制 产品年度回顾产品年度回顾 再验证管理再验证管理 3/24/2022第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：明达到以下预定的目标：（一）（一）设计确认设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合

4、预定用途和本应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；规范要求；（二）（二）安装确认安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；准；（三）（三）运行确认运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；（四）（四）性能确认性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；件下能够持续符合标准；（五）（五）工艺验证工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能

5、够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。生产出符合预定用途和注册要求的产品。新增设计确认的要求新增设计确认的要求 突出不同阶段的确认和验证要求。突出不同阶段的确认和验证要求。重点条款重点条款93/24/2022三、确认与验证的实施1.提出验证要求l 可以由药品生产企业相关部门如研究开发、生产技术、质量检验管理、工程维护、生产车间等，l 也可以由有关的项目小组以书面方式 提出。 2.建立组织 企业按提出的验证要求成立验证小组， 验证小组负责对验证规程的制定和修订、验证方案的起草和协调、验证计划的制定和监督实施、验证文件的管理等。 3.提出验证项目4.制定确认和验证的计划3/24/20225.制

6、定确认与验证方案6.审批验证方案7.组织实施8.验证报告，进行偏差处理9.审批验证报告10.发放验证证书3/24/2022四、确认证明厂房、辅助设施和设备在正常操作方法和工艺条件下能持续有效地符合标准要求性能确认（PQ）证明厂房、辅助设施和设备的运行符合设计标准运行确认（OQ）证明厂房、辅助设施和设备的建造和安装符合设计标准 安装确认 （IQ）证明厂房、辅助设施、设备的设计符合预定用途和GMP要求 设计确认 （DQ）包括包括3/24/2022 1.确认与生命周期的关系 厂房、设施、设备等的生命周期包含设计、采购、施工、测试、操作、维护、变更以及退役，而确认工作应贯穿生命周期的全过程，确保生命周

7、期中的所有步骤始终处于一种受控的状态。3/24/2022确认与生命周期关系示例图3/24/20222.确认种类设计确认（DQ） 新的厂房、设施、设备确认的第一步为设计确认（DQ）。设计确认中包括以下的项目： 用户需求说明文件 ，包括：法规方面的要求（GMP要求、环保要求等）；安装方面的要求和限制（尺寸、材质、动力类型、洁净级别等）；功能方面的要求；文件方面的要求（供应商应提供的的文件及格式要求，如图纸、维护计划、使用说明、备件清单等）。技术规格说明文件 对比户需求说明和技术规格说明风险分析3/24/2022设计确认设计确认证明：证明：设计符合预定用途设计符合预定用途设计符合设计符合GMPGMP

8、要求要求 163/24/2022预定用途预定用途 用户需求标准（用户需求标准（URS）设计确认设计确认173/24/2022安装确认 设备、设施、管路的安装以及所涉及的仪表应对照工程技术图纸及设计确认文件进行检查。确认内容：设备的开箱验收、安装地点及安装状况 、材质和表面 、安装和连接情况 、初始清洁 、计量仪表的精确度及通用性、文件。设备相应的公用设施配套情况、部件与备件的配套与清点等。文件：设备规格标准与使用说明书；设备安装图及质量验收标准；设备部件与备件清单；设备相应的公用工程及建筑设施资料；安装、操作、清洁的SOP草案；有关记录表格等。3/24/2022运行确认内容：按SOP草案对设备

9、的单机或系统进行空载试车；考察设备运行参数的波动性；对仪表在确认前后各进行一次校验，以确定其稳定、准确；设备运行的稳定性；SOP草案的适应性；人员的培训。文件：安装确认记录与报告；SOP草案；运行确认项目、试验方法、标准参数及限度范围；设备各部件用途说明；仪器、仪表校验记录及合格证；工艺过程的详细描述等。 3/24/2022性能确认内容：空白料或代用品试生产；产品实物试生产；进一步考察运行确认中参数的稳定性；产品质量检验；文件：设备使用SOP；产品生产工艺规程或产品岗位SOP；产品质量标准及检验操作规程等。 设备安装调试完成后需进行设备验证工作，即：安装确认（IQ）、功能确认（OQ）和运行确认

10、（PQ）， 3/24/2022再确认 厂房、设施、设备等的初次确认完成之后，应对它们的确认状态进行维护。在没有发生较大的变更的情况下，可以通过对维护、校准、工作日志、偏差、变更等的定期回顾确保厂房、设施、设备等的确认状态。这种周期性的回顾可视为再确认。当发生改造、变更或反复出现故障时，需通过风险评估确定是否进行再确认，以及再确认的范围和程度。试运行和确认 试运行主要是在工程技术方面对厂房、设施、设备等进行的测试和接收，在很多情况下，安装确认和运行确认是与试运行同时执行的。3/24/20223.安装确认记录示例安装确认3/24/2022材质与表面确认3/24/2022安装与连接确认3/24/20

11、223/24/2022初始清洁3/24/2022校准3/24/2022文件3/24/2022偏差3/24/2022验证常见的有工艺验证清洁验证分析方法验证计算机化系统验证3/24/2022 制作、制造制作、制造工作测试工作测试 FAT 安装确认安装确认 IQ运行确认运行确认 OQSAT设计确认设计确认 DQ性能确认性能确认 PQ维修、维护维修、维护报废报废系统启用系统启用工艺、方法学验证工艺、方法学验证技术设计开发技术设计开发系统要求系统要求质量风险分析质量风险分析用户需求用户需求GXP法规法规验证计划验证计划验证发起验证发起变更控制变更控制验证生命周期验证生命周期3/24/2022第一百四十

12、一条采用第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺新的生产处方或生产工艺前，前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。定用途和注册要求的产品。 强调前验证的发起的时机强调前验证的发起的时机 采用新的产品处方采用新的产品处方采用新生产工艺采用新生产工艺并提出工艺验证的目标：生产的适用性。并提出工艺验证的目标：生产的适用性。重点条款重点条款323/24/2022第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如第一百四十二条当影响产品质量的

13、主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。药品监督管理部门批准。依据维护验证状态的管理原则，完善当发生变更时需要进行依据维护验证状态的管理原则，完善当发生变更时需要进行确认或验证的要求；确认或验证的要求；提出必要时经过药品监督管理部门批准的要求。提出必要时经过药品监督管理部门批准的要求。重点条款重点条款333/24/2022五、验证（一）工艺

14、验证类型1.前验证：前验证是指新工艺、新产品、新设备等在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。是正式投产前的质量活动。前验证常用于：产品要求高或有特殊质量要求的产品；靠生产控制或成品检验不足以确保重现性的工艺过程；缺乏历史资料的新产品、新工艺、新设备、新系统等。3/24/2022前验证的条件：1) 有较充分和完整的设计开发资料；2) 试验记录，记录中反映出数据没有明显的异常波动情况；3) 设计参数已经优选确定，控制范围已明确；4) 产品的稳定性试验已有结论。3/24/2022前验证步骤：预验证-从中试开始，确认工艺条件；（合理性）运行验证-确定三个批次的试生产，制定现行的生产工艺规

15、程；（适用性）性能验证-验证现行生产工艺规程可控性和重现性，确立正式的工艺规程；（稳定性）产品验证-按工艺流程进行系统的验证，产品符合标准要求。（符合性） 3/24/20222.同步验证：同步验证是指生产中某项工艺、设备或系统等运行的同时进行的验证。（1）条件：各环节生产操作的工序能力较充分；生产条件较稳定，有相当的经验和把握；过程监控计划较完善；相关内容的验证结论稳定、可靠。（2）步骤：确定验证对象；确定验证的文件依据；确定变量标准及限度范围；确定试验项目、内容、数量、批次及记录方式；确定取样、检测、数据分析方式和方法；按规定进行验证试验，并记录；数据分析、结果、结论、评价等；批准结论。3/

16、24/20223.回顾性验证：回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性的验证。 （1）条件：历史资料较完整，能取到足够的连续批次或生产时间的数据；有以数值表示的，可以进行统计分析的检测结果；产品的质量数据能确切的反映出相应的工艺条件；有关的工艺变量是标准化的，且始终处于受控状态。（2）步骤：确定验证对象；根据验证对象确定选用的历史资料；按随机取样的原则及选用的数理统计工具收集数据；按规定方法进行数据汇总、整理；按统计规律进行数据分析；按判断原则得出结论；结论经规定程序审核、批准；按提供的信息改进、提高。3/24/202239验证类型的选择验证类型的选择3/24

17、/2022（二）清洁验证(二)清洁验证 是指对设备、管道、容器具等清洗有效性的验证，目的是证明所采用的清洗方法确能避免产品及洗涤剂残留的污染。验证内容：1.规定清洗剂、清洗方法、清洗部位等。2.最难清洗的物质（水溶性最小的物质）作为残留量测试的物质。3.最难清洗的部位作为取样点。4.取样方法：洗液法：取清洗后最终淋洗水定容后作为被检样品；擦拭法：常用清洁棉签擦拭指定区域的一定面积定容后作为被检样品。3/24/20225.清洁对象：所有与药品直接接触的设备、管道及容器具等。6.清洁SOP内容：明确清洁人员的职责及清洗过程中的注意问题；清洁的对象及具体要求；清洁的范围及步骤；清洁剂的名称及配制方法

18、；所用清洁工具及其清洗、干燥、存放；清洁过程的记录及监控；清洁后设备的储存期和有效期，及超期处理办法。3/24/20227.可接受标准残留量限度 化学残留量 10ppm （上批产品对下批产品的污染量 10mg/kg）；生物活性成分 1（上批产品的残留量 其正常治疗日剂量的1）；不得有可见残留痕迹。微生物限度其它 如pH值、澄清度等。3/24/2022第一百四十三条第一百四十三条清洁方法清洁方法应当经过验证，证实其清应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、当综合考虑设备使用情

19、况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。对清洁程序提出明确的验证要求；对清洁程序提出明确的验证要求；详细规定了清洁验证的要点和技术要求。详细规定了清洁验证的要点和技术要求。设备清洁验证应：设备清洁验证应：选择有代表性的产品选择有代表性的产品按所有共用的设备的总面积计算残留量按所有共用的设备的总面积计算残留量重点条款重点条款433/24/2022最差条件最差条件最差条件最差条件在在SOP范围内，由工艺参数的上、下限和相关因范围内，由工艺参

20、数的上、下限和相关因素组成的一个或一系列条件。与理想条件相比时，最差条素组成的一个或一系列条件。与理想条件相比时，最差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大，但这类最差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大，但这类最差条件不一定必然导致产品或工艺的不合格。件不一定必然导致产品或工艺的不合格。挑战性试验挑战性试验确定某一个工艺过程或一个系统的某一组件，确定某一个工艺过程或一个系统的某一组件，如一个设备、一个设施在设定的苛刻条件下能否确保达到如一个设备、一个设施在设定的苛刻条件下能否确保达到预定的质量要求的试验。预定的质量要求的试验。443/24/2022清洁验证的最差条件清洁验证的最差条件产品中

21、活性成分的毒性产品中活性成分的毒性/活性活性产品中活性成分的溶解性产品中活性成分的溶解性产品的清洁难度产品的清洁难度产品批量产品批量设备使用至清洁的间隔时间设备使用至清洁的间隔时间 设备清洁后至使用的间隔时间设备清洁后至使用的间隔时间453/24/2022讨论讨论如果一台设备用于如果一台设备用于3 3个不同产品，已做过清洁验证，此时又个不同产品，已做过清洁验证，此时又有有1 1个新产品，是否要做清洁验证？个新产品，是否要做清洁验证？ 视情况而定，取决于第视情况而定，取决于第4 4个产品的特性，如应考虑是个产品的特性，如应考虑是否高毒性，水溶性差等；如果不是最差条件，则可以不否高毒性，水溶性差等

22、；如果不是最差条件，则可以不做。做。463/24/2022（三）再验证 当影响产品质量的主要因素（工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等）发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。3/24/2022第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行定期进行再验证再验证，确保其能够达到预期结果。，确保其能够达到预期结果。结合验证状态维护的理念，根据对产品质量

23、回顾分析决定再结合验证状态维护的理念，根据对产品质量回顾分析决定再验证的发起时机。验证的发起时机。对于产品有风险的生产设备、工艺应定期进行再验证。对于产品有风险的生产设备、工艺应定期进行再验证。重点条款重点条款483/24/2022验证检查中验证检查中常见的问题及缺陷（常见的问题及缺陷（1）无专职验证机构，组织管理不到位，日常的验证管理工作无专无专职验证机构，组织管理不到位，日常的验证管理工作无专人负责。人负责。验证管理缺少系统性和计划性。验证管理缺少系统性和计划性。验证文件无系统编号，可追溯性差。验证文件无系统编号，可追溯性差。验证文件不完整，原始记录和原始资料未以文件形式归档，验验证文件不

24、完整，原始记录和原始资料未以文件形式归档，验证数据没有进行汇总评价，无偏差漏项记录与调查，无再验证数据没有进行汇总评价，无偏差漏项记录与调查，无再验证的规定，无验证相关人员的培训记录。证的规定，无验证相关人员的培训记录。验证文件内容不全，如缺少验证的实施记录、验证报告等。验证文件内容不全，如缺少验证的实施记录、验证报告等。验证方案制订的不合理，可操作性差。验证方案制订的不合理，可操作性差。验证方案内容未针对企业产品质量特性要求，进行适宜的验证验证方案内容未针对企业产品质量特性要求，进行适宜的验证项目考察。项目考察。493/24/2022验证检查中验证检查中常见的问题及缺陷（常见的问题及缺陷（2

25、）验证方案中未制定验证过程中采用的记录、表格；验证实施过程验证方案中未制定验证过程中采用的记录、表格；验证实施过程中使用记录、表格的内容与方案中的内容不一致中使用记录、表格的内容与方案中的内容不一致验证方案内容未针对企业产品质量特性要求进行适宜的验证项目验证方案内容未针对企业产品质量特性要求进行适宜的验证项目考察。考察。验证方案、记录和报告没有进行整理归档；验证记录与验证方案验证方案、记录和报告没有进行整理归档；验证记录与验证方案要求不相符合要求不相符合个别验证数据填写不准确或数据缺乏真实性。个别验证数据填写不准确或数据缺乏真实性。对验证数据未进行总汇统计分析。对验证数据未进行总汇统计分析。验

26、证记录内容填写不全，缺少原始性，如验证实施时间、操作过验证记录内容填写不全，缺少原始性，如验证实施时间、操作过程记录、相应的验证数据等。程记录、相应的验证数据等。验证过程发生偏差时，无偏差处理的相关补充说明和记录。验证过程发生偏差时，无偏差处理的相关补充说明和记录。验证实施时未严格按照验证方案的内容进行，且未进行变更说明。验证实施时未严格按照验证方案的内容进行，且未进行变更说明。503/24/2022验证检查中验证检查中常见的问题及缺陷（常见的问题及缺陷（3）空气净化系统、工艺用水系统验证方案制定内容不完善，缺少空气净化系统、工艺用水系统验证方案制定内容不完善，缺少参数监测示意图。参数监测示意

27、图。空气净化系统验证无企业详细的环境监控记录，没有确定合适空气净化系统验证无企业详细的环境监控记录，没有确定合适的警戒限和行动限，无详细的空调系统监控图；高效过滤器的警戒限和行动限，无详细的空调系统监控图；高效过滤器没有检漏，初中效过滤器的初阻力未确认。没有检漏，初中效过滤器的初阻力未确认。空气净化系统洁净区监测频次与验证文件规定不一致。空气净化系统洁净区监测频次与验证文件规定不一致。空气净化系统洁净度部分测试项目原始记录不全，如沉降菌测空气净化系统洁净度部分测试项目原始记录不全，如沉降菌测试记录无房间编号、培养时间、培养温度、每皿菌落数、平试记录无房间编号、培养时间、培养温度、每皿菌落数、平

28、均菌落数；尘埃粒子数测试值未进行均菌落数；尘埃粒子数测试值未进行UCLUCL值计算。值计算。工艺用水系统验证无水系统循环取样示意图；图示取样点与现工艺用水系统验证无水系统循环取样示意图；图示取样点与现场取样点不符合；无材质报告；无贮罐、分配管道的清洗消场取样点不符合；无材质报告；无贮罐、分配管道的清洗消毒验证。毒验证。513/24/2022工艺用水系统验证文件中，未对消毒有效期限进行验证；验工艺用水系统验证文件中，未对消毒有效期限进行验证；验证报告中，对消毒方式（温度、压力、时间、流速、循环证报告中，对消毒方式（温度、压力、时间、流速、循环时间）无明示性结论；无水质的年度统计趋势分析情况。时间）无明示性结论；无水质的年度统计趋势分析情况。设备验证方案中缺选型论证及设备的预确认。设备验证方案中缺选型论证及设备的预确认。设备验证中性能确认的项目确定不能代表该设备的性能。设备验证中性能确认的项目确定不能代表该设备的性能。部分设备未按要求进行前验证（灭菌设备等）。部分设备未按要求进行前验证（灭菌设备等）。灭菌设备未进行前验证。灭菌设备未进行前验证。灭菌设备的性能确认内容不全（挑战性实验）。灭菌设备的性能确认内容不全（挑战性实验）。验证检查中验证检查中常见的问题及缺陷（常见的问题及缺陷（