第三章分子的拆开

1、有机合成设计第三章第三章 分子的拆开分子的拆开解决分子骨架由小变大的合成问题，应该在回推过程的适当阶段设法使分子骨架由大变小，这可以采用拆开的方法。拆开是结构分析的一种处理办法，想象在目标分子中的价键被打断，因而能推断出合成它所需使用的原料。因为复杂分子的合成都包含有分子骨架由小到大的变化，所以正确运用拆开法就成为解决复杂分子合成问题的关键。有机合成设计3.1 3.1 优先考虑骨架的形成优先考虑骨架的形成 设计复杂分子的合成路线是有机化学中最困设计复杂分子的合成路线是有机化学中最困难问题之一，且不必说结构非常复杂的分子，即难问题之一，且不必说结构非常复杂的分子，即是结构不太复杂的，在它们的合成

2、过程中也总包是结构不太复杂的，在它们的合成过程中也总包含有骨架，官能团的变化，这样就产生了一个问含有骨架，官能团的变化，这样就产生了一个问题：在解决骨架与官能团都有变化的合成问题时题：在解决骨架与官能团都有变化的合成问题时应该优先考虑什么？应该优先考虑什么？ 有机合成设计 3.1 3.1 优先考虑骨架的形成优先考虑骨架的形成有机化合物的性质主要是由分子中官能因有机化合物的性质主要是由分子中官能因决定的，但是在解决骨架与官能因都有变化的决定的，但是在解决骨架与官能因都有变化的合成问题时，合成问题时，要优先考虑的都是骨架的形成要优先考虑的都是骨架的形成，这是因为官能团是附着着于骨架上的，骨架不这是

3、因为官能团是附着着于骨架上的，骨架不建立起来，官能团也就没有归宿。建立起来，官能团也就没有归宿。有机合成设计 3.1 3.1 优先考虑骨架的形成优先考虑骨架的形成但是考虑的过程又不能脱离官能团但是考虑的过程又不能脱离官能团。因为反应。因为反应是发生在官能团上，或由于官能团的影响所产生的是发生在官能团上，或由于官能团的影响所产生的活泼部位（例如在羰基或双键的活泼部位（例如在羰基或双键的-位）上发生的，位）上发生的，因此，要发生碳因此，要发生碳- -碳成键反应（通过小分子才能变成碳成键反应（通过小分子才能变成大分子），碎片中心须有适当的官能团存在，并且大分子），碎片中心须有适当的官能团存在，并且不

4、同的碳不同的碳- -碳成键反应需要不同的官能团。碳成键反应需要不同的官能团。 有机合成设计 3.1 3.1 优先考虑骨架的形成优先考虑骨架的形成例如：例如： R-X + R-X R-R 碎片中需要有卤素基存在。碎片中需要有卤素基存在。又如：又如：R-CH2-CHO + R-CH2 CHO R CH2 CH (OH) CHR CHO 碎片中都需要有羰基和碎片中都需要有羰基和-氢原子存在。氢原子存在。 因此，因此，在考虑骨架形成必须同时考虑官能团的变化在考虑骨架形成必须同时考虑官能团的变化。OH-Na有机合成设计 3.2 3.2 分子的拆开法和注意点分子的拆开法和注意点所谓正确运用拆开法是指能够正

5、确选择要切断的价键，这决不能 “乱点鸳鸯谱”，任意作出规定，这是因为回推时的“拆”，是为了合成时的 “连”， “拆拆”是手段，是手段，“合合” 是目的，是目的，因此在下手 “拆” 之前必须 “胸有成竹”，就是有能使碎片连得上的本领，才可以下在此拆开的决心，为此要学 “拆” ，必须先学 “合”，能 “合” 才能 “拆”，这正是 “解铃还须系铃人” 。有机合成设计 3.2 3.2 分子的拆开法和注意点分子的拆开法和注意点+ 一个合成反应应该如何才能用于分子的拆开呢？最最重要的是抓住反应的基本特征，即反应前后分子结构的重要的是抓住反应的基本特征，即反应前后分子结构的变化，掌握了这点，就可以用于拆开。

6、变化，掌握了这点，就可以用于拆开。例如: 要充分理解 Diels-Alder反应的作用原理与规则，才能将下述目标物拆开。有机合成设计 3.2 3.2 分子的拆开法和注意点分子的拆开法和注意点1. 在不同部位将分子拆开，最大可能的简化：分子拆开部位的选择是否合适，对合成的成败有着决定性的影响。 因此，必须尝试在不同部位将分子拆开，以便能从中选出最合理的合成路线。 有机合成设计 3.2 3.2 分子的拆开法和注意点分子的拆开法和注意点 OHOHaO+CH3MgBrA:设计 二甲基环已基甲 醇的合成路线OHMgBr+CH3CHO有机合成设计 3.2 3.2 分子的拆开法和注意点分子的拆开法和注意点

7、OHMgBr+O 显然，B 路线 较 A 线短，而且所选择原料简单易得，所以更为合理.B:有机合成设计 3.2 3.2 分子的拆开法和注意点分子的拆开法和注意点 合成 3,4-甲二氧苯基苄基甲酮+OOBrOOOOaOOObClO+OO在 b 拆分中，使用酰氯比 a 中烷基溴活泼，且另外一个试剂的苯环被活化，有利于反应的进行。显然，路线 b 优于路线 a 。有机合成设计 3.2 3.2 分子的拆开法和注意点分子的拆开法和注意点2. 2. 考虑问题要全面，要具有合理的反考虑问题要全面，要具有合理的反应机理：应机理： 在判断分子的拆开部位时，考虑问题要全面。例如，要考虑如何减少，甚至避免可能发生的副

8、反应。目标分子的切断部位就是合成时要连接的部位，也就是说：拆分了今后要用较好的反应将其连接起来。有机合成设计 3.2 3.2 分子的拆开法和注意点分子的拆开法和注意点如用威廉姆森合成法（如用威廉姆森合成法（Williamson Synthesis）：）： RONa + RX NaX + ROR合成异丙基正丁醚，这个醚可以有两个拆开部位：OaaONaX+ObbXNaO+ 在醇钠（碱性试剂）存在下烷基卤会消去卤化氢，其倾向是仲烷基卤大于伯烷基卤，因此为减少这个副反应宜选择在b处拆开。有机合成设计 3.2 3.2 分子的拆开法和注意点分子的拆开法和注意点 3. 3. 要在回推的适当阶段将分子拆开要在

9、回推的适当阶段将分子拆开 为什么要提出在适当阶段呢？这是因为有的目标这是因为有的目标分子并不是直接由碎片构成，碎片构成的只是它的前分子并不是直接由碎片构成，碎片构成的只是它的前身，而这个前身在形成后，又经历了包括分子骨架的身，而这个前身在形成后，又经历了包括分子骨架的各种变化才能成为目标分子各种变化才能成为目标分子。 4. 4. 加入基团帮助拆开加入基团帮助拆开5. 5. 碳杂原子键先拆碳杂原子键先拆有机合成设计 3.2 3.2 分子的拆开法和注意点分子的拆开法和注意点OCH3OH OHOOOH OH2OMg HgH+在注意到哪醇重排前后结构的变化就可以解决下面两个化合物的合成问题：有机合成设

10、计第三章第三章 分子的拆开分子的拆开3.1 3.1 优先考虑骨架的形成优先考虑骨架的形成3.2 3.2 分子的拆开法和注意点分子的拆开法和注意点3.3 3.3 醇的拆开醇的拆开3.4 3.4 羟基羰基化合物和羟基羰基化合物和 ,不饱和羰基化合物的拆开不饱和羰基化合物的拆开3.5 1,33.5 1,3二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开3.6 1,53.6 1,5二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开3.7 1,43.7 1,4和和1,61,6二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开有机合成设计3.33.3 醇的拆分醇的拆分 醇中的羟基在合成中是关键官能团，因为它醇中的羟基在合成中是关键官能团，因为它

11、们的合成可以通过一个重要的拆开来设计，又们的合成可以通过一个重要的拆开来设计，又因为它们又可转变成别的官能团的各族化合物因为它们又可转变成别的官能团的各族化合物。 醇的合成方法很多，但在此将问题简化，醇的合成方法很多，但在此将问题简化，可用下列合成法将醇分子结构拆开：可用下列合成法将醇分子结构拆开：有机合成设计3.33.3 醇的拆分醇的拆分ROHRMgXRXRCH2OHRCH2CH2OHRRRCH2OHCOOROORCOHRRRCOHRCORRCOORCHOHRCHOHCH2RCHOHRCHORRRR有机合成设计3.33.3 醇的拆分醇的拆分有机合成设计3.43.4 - -羟基羰基化合物和羟基

12、羰基化合物和，-不饱和羰基化合物的拆开不饱和羰基化合物的拆开3.4.1 羟基羰基化合物的拆开： 羟基羰基化合物可用羟醛（型）缩合反应来制备。 羟醛缩合反应是指有-氢原子的醛或酮，在稀碱或稀酸的催化下，缩合而成-羟基酮或酮的反应。这类反应是可逆的。 CH3CHO+CH3CHOCH3CHCH2CHOOH有机合成设计3.43.4 - -羟基羰基化合物和羟基羰基化合物和，-不饱和羰基化合物的拆开不饱和羰基化合物的拆开CH3 CHO+CH3 CO CH3 CH3 CH CH2 CO CH3 25%OH 当醛和酮缩合时，是由醛供给羰基而酮供给氢，有机合成设计3.43.4 - -羟基羰基化合物和羟基羰基化合

13、物和，-不饱和羰基化合物的拆开不饱和羰基化合物的拆开OHHOHO+HOCHO+CH2OOHCHO有机合成设计3.43.4 - -羟基羰基化合物和羟基羰基化合物和，-不饱和羰基化合物的拆开不饱和羰基化合物的拆开3.4.23.4.2 ，不饱和醛或酮的拆开不饱和醛或酮的拆开 羟基醛或酮易于脱水而生成，-不饱和的醛或酮。这种易于脱水的特性，是与-羟基醛或酮分子中氢原子具有活泼性，以及脱水后形成-共轭体系密切有关。 这样，我们可以对任何一个，不饱和羰基化合物沿着双键进行切断，在一端写上CH2，另一端写上C=0。有机合成设计3.43.4 - -羟基羰基化合物和羟基羰基化合物和，-不饱和羰基化合物的拆开不饱

14、和羰基化合物的拆开R1R2ROR1R2OCH2RO 在碱或酸的催化下，发生分子内的羟醛缩合，在碱或酸的催化下，发生分子内的羟醛缩合，继之以脱水，是制备环状继之以脱水，是制备环状，-不饱和酮广泛应用的不饱和酮广泛应用的方法，尤其是在形成五员及六员环酮时反应容易发方法，尤其是在形成五员及六员环酮时反应容易发生：生：有机合成设计3.4 -3.4 -羟基羰基化合物和羟基羰基化合物和，-不饱和羰基化合物的拆开不饱和羰基化合物的拆开OOOOHOOHOOHOO+ 在温和的反应条件下（通常是碱）产生醇，在较剧烈的反应条件下（酸或碱）则产生烯酮。1.1.通过分子内的羟醛缩合的方法通过分子内的羟醛缩合的方法有机合

15、成设计3.4 -3.4 -羟基羰基化合物和羟基羰基化合物和，-不饱和羰基化合物的拆开不饱和羰基化合物的拆开2. 克莱森史密特（Claisen-Schmidt）反应 芳醛和含有两个氢原子的脂肪族醛或酮在浓碱 ( NaOH 或KOH）水溶液中缩合，形成，不饱和醛或酮。 芳醛与CH3 CO CH2R的 Claisen 缩合反应优先生成在甲基上缩合的产物：CHO+CH3COCH2CH3C6H5CH=CHCOCH2CH3NaOHH2O有机合成设计 3.43.4 - -羟基羰基化合物和羟基羰基化合物和 ，-不饱和羰基化合物的拆开不饱和羰基化合物的拆开CHOOCH3OCH3+CH2(CO2H)2CH CH

16、CO2HOCH3OCH33.亚甲基化合物的反应 具有与丙二酸反应性相当的亚甲基化合物，也能在比较温和的碱性条件下与芳醛缩合。如：有机合成设计 3.43.4 - -羟基羰基化合物和羟基羰基化合物和 ，-不饱和羰基化合物的拆开不饱和羰基化合物的拆开CH3CH2CH2CHO+CH3NO2CH3CH2CH2CHCH2OHNO2 4.其他使-氢活化的方法 能使-氢活化的基团不限于羰基，也可以是其它强吸电子基团，因此，本类型反应有着极为丰富的内容，在有机合成上很重要。有机合成设计 3.5 1,33.5 1,3二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开克莱森（克莱森（Claisen, R. TClaisen, R

17、. T）缩合是制备）缩合是制备1 1，3 3二羰基化合物的重要反应。二羰基化合物的重要反应。 克莱森缩合是在碱性催化剂作用下，以酯为酰化剂酰化含活泼氢化合物的反应，反应的结果是活泼氢原子被酯的酰基置换。 碱性催化剂是醇钠，三苯基甲钠等 含活泼氢的化合物是酯，酮，腈等。有机合成设计 3.5 1,33.5 1,3二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开 克莱森缩合包括以下几个方面：1. 相同酯间的缩合：有机合成设计 3.5 13.5 1，3 3二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开2酯分子内缩合相同酯间的缩合： CO2EtOOEtOCO2EtCO2EtCO2EtCH3OCO2EtCO2EtO在发生迪克曼

18、缩合时，是-亚基而不是次甲基中的氢被酰基转换有机合成设计 3.5 13.5 1，3 3二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开 3不同酯间缩合如果两个不同的酯都有氢，并在反应条件下能够发生自缩合，则反应产物应有四种，因而在合成上意义不大。如果两个酯中只有其中一个有氢，另一个较活泼的但却没有氢，或虽有氢，但在反应条件下不能发生自缩合，则产物虽然理论上有两种，但实际上有一种是主要的。有机合成设计 3.5 13.5 1，3 3二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开 CCOEtOEtO+OCH3COEtO(a)(b)COCH2CO2EtCO2C2H5CH3COCH2CO2Et (a)是主要的CO2C2H5C

19、O2C2H5+CO2C2H5CO2C2H5OOCO2C2H5CO2C2H5OOOC2H5CO2C2H5CO2C2H5有机合成设计3.6 1,53.6 1,5二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开 C C C O+H CC CCC OHC CH O OC 迈克尔（迈克尔（Michael, A）缩合，也称为迈克尔反应，）缩合，也称为迈克尔反应，是合成是合成1，5二羰基化合物的重要反应。二羰基化合物的重要反应。 含有活性氢的化合物在，不饱和羰基化合物上的共轭加成，可用通式表示如下： 合成是在碱性催化剂作用下进行的，它们是胺（最常用哌啶），醇钠，氢氧化钠，三苯基甲钠等；有机合成设计 3.6 13.6 1

20、，5 5二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开 提供活泼氢的化合物主要是丙二酸酯，氰乙酸酯，乙酰乙酸乙酯，一元羧酸酯，酮，腈，硝基烷，砜等化合物。 ，-不饱和羰基化合物是：，-不饱和醛，酮酯，酰胺；还有，-不饱和的腈，硝基物，砜等。在此，实际上我们利用了，不饱和羰基化合物作为亲电试剂来扩大我们先前介绍的用进攻羰基的方法使烯醇负离子与另一羰基化合物结合起来。有机合成设计 3.6 13.6 1，5 5二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开 由此我们可以看出，这个反应制得的是1，5二羰基化合物，因此我们可以对任何这类化合物中的两个中间键之一进行切断：有机合成设计 3.6 13.6 1，5 5二羰基化合物

21、的拆开二羰基化合物的拆开OOCO2Et+CO2EtOO有时两种切断中只有一种是可能的，例如：合成这样的拆分之所以好，因为： 它给出一个稳定的负离子； 两种原料都可以方便的用以前介绍的方法制备。有机合成设计 3.6 13.6 1，5 5二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开+CHOPhCNEtO2C+OEtO2CCNPhbaO+PhCHO+CNEtO2COPhbaEtO2CCNPhO有时我们必须在两种反应机理上选择合理的切断，如：两条路线都是可取的，而且都返回到相同的三种原料。A 路线使用了稳定负离子的迈克尔反应，所以更可取。有机合成设计 3.6 13.6 1，5 5二羰基化合物的拆开二羰基化合物

22、的拆开OOCH3CO3Et+OOEtOO有机合成设计 3.6 13.6 1，5 5二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开OOOCO2EtOO+OCO2EtO+CH2OOOO+有机合成设计 3.6 13.6 1，5 5二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开OO+CH2O 对于这一个，不饱和羰基化合物需要用甲醛来制备，但甲醛是非常活泼的醛，在碱催化反应条件下，由于聚合及其他副反应发生，以致烯酮的产率低，因此不如使用甲醛及胺和丙酮先生成曼尼希碱（Mannich Base），再利用曼尼希碱受热会分解成烯酮的特性。使在反应中发生，并随即用于迈克尔反应中O+HHO+NH.HClNOHNO+有机合成设计 3.6

23、 13.6 1，5 5二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开Mannich Reaction： 含有a-活泼氢的醛、酮与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，结果一个a-活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，所得产物称为Mannich碱。在Mannich反应中通常使用仲胺，因为它可以避免当用伯胺或氨时的副反应。反应机理反应机理1. 2.3.4.5. 6.OHOHNOCO2EtCO2EtOOOCO2HPhOPhOH课堂练习课堂练习7 .8 .9 . 1 0 .11 . 1 2 .1 3 . 1 4 .1 5 . 1 6 .1 7 . 1 8 .1 9 . 2 0 .OOOON C H3OC H3

24、OOOC O2E tOC O2E tOp hC O2E tp hOC H OOOOOOC O2E tPhPhE tO2CC NPhO有机合成设计 3 37 1.47 1.4和和1 1，6 6二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开OOC2H5O 1，4二羰基化合物的合成二羰基化合物的合成OOC2H5OO+BrCO2C2H5有机合成设计 3 37 1.47 1.4和和1 1，6 6二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开实际上，此反应如图示方式进行得到 ，环氧酸酯有机合成设计 3 37 1.47 1.4和和1 1，6 6二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开OR2NHH+NR2一个有效的方法就是将其变成烯

25、胺：一个有效的方法就是将其变成烯胺：有机合成设计 3 37 1.47 1.4和和1 1，6 6二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开OHNR2HONR2H+H2ONR2+HNR2+H+NR2OR2NHH+NR2ClCO2EtCO2EtR2N+H+H2OOCO2Et是烯胺进攻活泼的羰基卤代物而不是羰基本身。有机合成设计 3 37 1.47 1.4和和1 1，6 6二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开OOOOO+XOONHH+NOBrH+H2O1)2)OOO有机合成设计 3 37 1.47 1.4和和1 1，6 6二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开ROORRR这样的反应可用臭氧或它的等价物来完成。

26、 1，6 二羰基化合物的合成有机合成设计 3 37 1.47 1.4和和1 1，6 6二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开HO2CCO2HCO2HCO2H123456CO2H CO2H+CO2HCO2H有机合成设计 3 37 1.47 1.4和和1 1，6 6二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开CHOOCHO+有机合成设计 3 37 1.47 1.4和和1 1，6 6二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开RCO3HOH2OH+OHOHNaIO4OCHONHHOAcCHO有机合成设计 3 37 1.47 1.4和和1 1，6 6二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开CO2HLi,NH3CO2CHCH2CH2OHLi,H2O1)2)CH2CH2OH另一个制环已二烯化合物的方法是部分还原苯环，这就是使用伯奇（Birch A.J）还原法。它是用钠或锂在液氨或胺中的溶液来还原芳香环。 苯衍生物生成共轭的环已二烯化合物，吸电子取代基留在饱和碳上，而供电子则留在不饱和碳上。有机合成设计 3 37 1.47 1.4和和1 1，6 6二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆开H3CO2CCHOOCH3H3CO2CCH2OHOCH3有机合成设计 3 37 1.47 1.4和和1 1，6 6二羰基化合物的拆开二羰基化合物的拆