糖尿病分型研究进展

1、糖尿病分型硏究进展 主讲人：裴宗芳前言糖尿病是以高血糖为特征的代谢性疾病，是目前世界范围内增长速度最快的疾病。2017年全球约425亿成年人患糖尿病，到2045年这一数字将增长至629亿。糖尿病所致的急慢性并发症给社会带来了沉重的经济负担。现有的治疗策略无法阻止疾病的进展和慢性并发症的发生；因代谢记忆的存在，在诊疗中早期识别并发症高风险人群并及时制定个性化治疗方案具有重要意义。随着对糖尿病病因及预后认识的加深，糖尿病分型方法也在逐步改进。WHO在1980年将糖尿病分为胰岛素依赖型糖尿病（ insulin dependent diabetes mellitus，IDDM）及非胰岛素依赖型糖尿病（

2、non insulin dependent diabetes mellitus， NIDDM），并与1型糖尿病及型糖尿病名称相互通用；1985年WHO删去1型和型糖尿病称谓保留IDDM和 NIDDM名称，并增加营养不良相关糖尿病类型。直到1999年WHO提出了统一的病因学糖尿病分型标准，即1型糖尿病（T1DM）、2型糖尿病（T2DM）、妊娠期糖尿病及特殊类型糖尿病。该分型沿用至今，并被世界各国采用。21世纪以来，随着现代生物技术如基因组学蛋白组学、代谢组学等的发展，许多新的糖尿病亚型正在逐步被发现，如混合型糖尿病、暴发性1型糖尿病（ fulminant type1 diabetes melli

3、tus，FT1DM），这些亚型的提出使得目前糖尿病的分型界限变得越来越模糊；此外，目前的糖尿病分型虽在一定程度上提升了人们对疾病的认识，但在指导治疗及评估预后方面存在缺陷，例如特殊类型糖尿病，这一分型概念宽泛，不能有效预测患者的临床转归、并发症发生情况及药物治疗的倾向性等，随着人们对糖尿病病因学及其预后认识的加深，特殊类型糖尿病已经细化为不同的遗传学和病因学亚型，如单基因糖尿病、3c型糖尿等。为了适应临床需要，内分泌领城呼吁新的糖尿病分型，近年来学者们正在积极尝试，如拓扑分析及聚类分析探索新的糖尿病分型等。本文就糖尿病新亚型及新分型作以下介绍。一、糖尿病新亚型1混合型糖尿病：混合型糖尿病是19

4、91年由Tempe和Beg首次提出，既住曾被划分为IC型糖尿病，是指T1DM患者同时合并肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常等T2DM相关临床表现。众所周知，T1DM的治疗主要着眼于应用胰岛素进行血糖控制，而胰岛素的广泛应用在一定程度上导致了体重的增加；增加的脂肪与许多心血管疾病的风险因素和标志物关系密切，包括脂肪因子、脂肪肝、脂肪异位存储、氧化应激等，继而导致代谢异常和胰岛素抵抗，混合型糖尿病由此产生，该亚型根据现有分型标准无法归类，但其发病率并不低，1991年的研究发现大约4的T1DM可诊断为混合型糖尿病而2016年 Merger s等在一项包含31119例自身免疫性T1DM患者的研究中报道，约25

5、5的T1DM患者可诊断为混合型糖尿病。体重较轻的T1DM患者通过平稳的血糖控制，可使得心血管疾病的风险降低；而混合型糖尿病患者因同时存在高血糖和代谢谱的紊乱，其发生心血管疾病的风险显著升高。大型的有关TIDM死亡率的前瞻性研究（ Finndiane研究）发现：T1DM患者血糖控制不佳和脂代谢异常与死亡率增加相关；当脂代谢异常与高糖毒性同时存在时，会加速微血管并发症的发生和动脉粥样硬化的进程，使得死亡风险大大增加。大型横断面研究发现，相比于TIDM，混合型糖尿病患者大血管、微血管并发症的发病率均显著增加，混合型糖尿病与TDM患者出现冠心病的比例分别为80和30，卒中发病率分别为36和16，糖尿病

6、足发病率分别为5.5和2，糖尿病视网膜病变发病率分别为32.4和21.7，糖尿病肾病发病率分别为28.3和178,而且这些并发症的发生独立于血糖水平，因此从TDM患者中鉴别出混合型糖尿病对于降糖方案的制定及预后的评估具有重要意义。TIDM患者若出现以下特征需考虑混合型糖尿病：（1）为控制血糖达标，每日所需胰岛素剂量相对较高（70120Ud）；（2）具有T2DM家族史；（3）在接受胰岛素治疗的同时出现进行性的体重增加，特别是出现中心性肥胖；（4）出现高血压；（5）高密度脂蛋白固醇水平降低等。对于混合型糖尿病的治疗，首先应加强生活方式的干预。T1DM患者通过加强运动可显著改善岛素敏感性。药物治疗方

7、面：二甲双胍对于混合型糖尿病患者具有良好的应用前景，既往一项系统综述报道，TIDM患者经二甲双胍治疗后可使得岛素剂量减少510Ud，糖化血红蛋白（HbA）低0609，体重减少1760kg，总胆固醇下030041mmolL。也有研究发现胰岛素増敏剂对于具有严重胰岛素抵抗的T1DM患者具有减少胰岛素用量和降低血压的作用。其他降糖药物如葡萄糖苷酶抑制剂、胰高糖素样肽1（GLP1）受体激动剂、二肽基肽酶（DP4）抑制剂、钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂等在混合型糖尿病患者中的应用效果仍缺乏大样本的纵向研究依据。另外，对于混合型糖尿病患者应综合考虑多种心血管疾病风险，包括肥胖、胰岛素抵抗标志物、血脂、血压等，

8、以制定个体化治疗方案，如生活方式改进、他订类药物和降压药的应用、平衡胰岛素用量与体重增长间的关系等。2、FTIDM： FTIDM的概念在2000年由Ikagawa等首次提出，因缺乏糖尿病相关抗体，被归入1B型糖尿病范畴。但近年来越来越多的证据表明胰岛细胞的自身免疫性破坏参与 FTIDM的发生发展，但其具体发病机制尚不明确，目前认为与遗传易感性、自身免疫、病毒感染和妊娠等相关。因其临床表现、疾病进展及发病规律等与T1DM存在明显差异，故也应纳入新的糖尿病分型考虑范围。该病在日本人群中发病率最高，占以糖尿病酮症起病的TDM患者的194，我国发病率稍低（约占TIDM的1554）。该病在每年5和6月份

9、发病率最高，妊娠是该病的危险因素，常于分娩后3个月内发病。与1A型糖尿病相比， FTIDM发病时胰岛功能即完全破坏且极少恢复，需终身依赖胰岛素治疗。该疾病的临床特点包括：（1）高血糖症状出现后迅速（7d内）出现糖尿 病 酮 症 或 糖 尿 病 酮 症 酸 中 毒 ： （ 2 ） 首 诊 时 血 糖 显 著 升 高（160mmolL）且IBbA相对较低（85）；（3）起病时空腹C肽极低（0.3ngml），且静脉胰高糖素或进餐负荷后C肽水平仍低（O5ngml）；（4）还包括其他临床表现如：T1DM相关抗体阴性、胰酶水平升高、上呼吸道感染或胃肠道不适等前驱症状等。日本学者比较 FTIDN和自身免疫型

10、1A型糖尿病微血管并发症情况，发现随访5年后， FTIDN和1A型糖尿病患者微血管病变的发病率分别为244和26，其中糖尿病视网膜病变分别为98和0，糖尿病肾病分别为122和26，糖尿病神经病变分别为122和1.3，均有显著差异，提示 FTIDV患者糖尿病并发症发生率更高，预后更差，在临床诊疗中应迅速鉴别并积极治疗。3单基因糖尿病：随着分子遗传学技术的发展和普及，单基因糖尿病新亚型正被逐步发掘。单基因糖尿病与TIDM和T2DM在临床表型上存在一定的交叉，使得许多单基因糖尿病患者未能得到正确诊断。另外，不同单基因糖尿病亚型的治疗方案及临床预后存在很大差异。根据目前的分型标准，将所有单基因糖尿病归

11、为一类，对指导治疗并无裨益。因此将单基因糖尿病进行更为细致的亚型分析，是目前待解决的问题。单基因糖尿病中以青少年的成人起病型糖尿病（MODY）最为常见。MODY是由胰岛细胞发育、功能或胰岛素信号通路中起关键作用的单个基因突变造成胰岛细胞缺失或功能丧失导致，临床表现为：（1）连续三代或以上的糖尿病家族史，呈现常染色体显性遗传；（2）家族中至少人发病年25岁；（3）至少5年不依赖胰岛素治疗，无酮症倾向。迄今已发现14种MODY亚型，具体突变基因、发病机制、临床表现及推荐治疗方法见表1。另一种常见的单基因糖尿病为新生儿糖尿病( neonatal diabetesmellitus，NDM），NDM患者

12、常在出生后6个月内发病，发生率约为1100000可进一步细分为永久性NDM（ permanent NDM,PNDM，45）、暂时性NDM（ transient NDM，TNDM45）和以NDM为主要临床表现的综合征（10）。如 Wolcott Rallison综合征等明。其中，TNDM最常见的致病原因是6q24区印迹异常，该类患儿常在出生后1周内发病，12周左右可缓解。但TNDM复发率高（约5060在青春期前后复发），复发患者临床表现及治疗类似于T2DM。PNDM最常见的病因为编码ATP敏感性钾离子通道（Km）Kir62亚单位的KCNJ1基因和磺脲类受体1亚单位的ABCC8基因激活突变，该激活

13、突变可阻止钾离子通道关闭，抑制胰岛素分泌导致高血糖。约90的Km通道基因突变患者可应用高剂量磺脲类药物治疗。目前已发现NDM致病基因23种。具体突变基因、发病机制、临床表现及推荐治疗方法见表2。单基因糖尿病的准确诊断和个体化的治疗是目前精准医疗的典型范例。43c型糖尿病：3c型糖尿病也叫胰源性糖尿病，该命名于2014年由美国糖尿病学会提出。相较于T1DM和T2DM，首先，3c型糖尿病具有不同的病理生理学特征；其次，该病在治疗药物的选择上存在一定的倾向性，故而应被纳入新的糖尿病分型考虑之列。3c型糖尿病由胰腺疾病所致，其病因包括慢性胰腺炎（76）、胰腺肿瘤（9）、血色素沉着症（8）、囊性纤维化（

14、4）和胰腺术后（3）等。其流行情况尚不清楚，根据胰腺疾病的患病率佔算，美国大约有150000例3c型糖尿病患者，约占所有糖尿病患者的0.51。小样本研究报道3e型糖尿病的患病率大约占所有糖尿病患者的45，然而约半数3c型糖尿病患者被误诊为T2DMP，只有约27的患者得到了准确诊断。目前尚无统一的3c型糖尿病的诊断标准。 Ewald和 Bretzel提出以下诊断标准：同时存在以下3项主要标准，包括胰腺外分泌功能不全，影像学提示胰腺形态异常，缺乏T1DM相关抗体；次要标准包括：细胞功能受损，无胰岛素抵抗，肠促胰岛素分泌受损，血清脂溶性维生素A、D、E和K水平较低等。目前关于3c型糖尿病患者糖尿病急性并发症，如低血糖症和糖尿病酮症酸中毒等相关数据有限，在一项包含36例3c型糖尿病患者的小样本研究发现，应用胰岛素患者中，78出现低血糖，其中17为严重低血糖。其他关于3c型糖尿病慢