糖尿病与血管病变

1、糖尿病与血管病变郑州大学第一附属医院内分泌科栗夏莲(连)2004年第64届ADA Banting奖获得者Brownlee博士 糖尿病如果没有血管并发症，将不再是一个重大的公共健康难题冠心病的冠心病的危险性危险性高高2 5倍倍脑血管脑血管事件的事件的危危险性增加险性增加3 4倍倍中国中国50岁以上，岁以上，25%糖尿病患者糖尿病患者患患PAD微血管并发微血管并发症。症。糖尿病患者糖尿病患者主要内容 血管的分类及特点 糖尿病血管并发症的分类 糖尿病血管并发症的发生机理 糖尿病血管发症的内科治疗血管的分类及特点血管血管：血液流过的一系列管道动脉动脉主动脉和大动脉：弹性储器血管小动脉和微动脉：阻力血管

2、（毛细血管前阻力血管）静脉静脉微静脉小静脉中大静脉：容量血管（6070%循环血液）毛细血管：交换血管毛细血管：交换血管（内皮细胞和基膜）（内皮细胞和基膜）毛细血管后阻力血管糖尿病血管并发症大血管病变大血管病变：血管内皮功能异常，动脉粥样硬化, 动脉中膜钙化(Monckeberg硬化) 冠状动脉疾病冠状动脉疾病 外周血管疾病外周血管疾病 脑，肾血管脑，肾血管微血管病变微血管病变：微动脉，毛细血管和微静脉微动脉，毛细血管和微静脉 糖尿病肾病糖尿病肾病 糖尿病视网膜病变糖尿病视网膜病变 糖尿病性心肌病糖尿病性心肌病 糖尿病周围神经病变糖尿病周围神经病变糖尿病微血管病变的病理特征 视网膜和肾小球： 周

3、/足细胞损伤和丢失 微血管瘤 基底膜增厚微血管病变发病机理 高血糖相关的葡萄糖毒性产物形成高血糖相关的葡萄糖毒性产物形成 多元醇通路 氧化应激增加 已糖通路加强及AGEs形成 葡萄糖毒性产物对细胞信号的影响葡萄糖毒性产物对细胞信号的影响 PKC通路 MAPK通路 炎症信号级联通路 C肽缺乏肽缺乏 其它其它：血糖波动等多元醇通路己糖通路GFAT：谷胺酰氨：6磷酸果糖转氨酶HBP:能量感受器 HBP正常情况下只占整个糖代谢的1%3% GFAT为限速酶,使整个反应在能量过荷时又不至于反应太剧烈 GFAT活性受底物激活和产物抑制HBP在糖尿病及其并发症中的作用 己糖胺通路与胰岛素己糖胺通路与胰岛素抵抗

4、抵抗：HBP抑制胰岛素的促糖原合成酶活化作用，抑制GLUT4转位，FFA可激活HBP 己糖胺己糖胺通路与通路与T2DM：肝HBP激活，能量节俭，脂肪肝 胰岛素抵抗，肥胖及DM发生 己糖胺通路与糖尿病慢性己糖胺通路与糖尿病慢性并发症并发症：激活TNF-a,TGF-b,PAL-1及NF-Kb,参与并发症的发生p AGEs(Advanced glycation end products)是以蛋白质、脂肪及核酸的氨基和还原糖(葡萄糖、果糖、戊糖等)为原料,在生理环境中发生非酶催化反应AGEs形成AGRs的清除 C肽与微血管并发症 C肽的生物学作用 C肽引起微血管并发症的机理 C肽在微血管并发症中的治疗

5、作用C肽的生物学作用 加强胰岛素信号系统的功能：通过激活MAPK系统而加强胰岛素信号传导 C 肽受体学说与Na+- K+- ATPase 活性：C 肽的羧基端与细胞膜上特异性受体结合, 激活GPCR, 开放Ca2+通道, 激活NOS 和PP2B, 继而激活Na+- K+- ATPase 增强内皮细胞NOS 合成酶活性:激活PP2B后 可激活细胞的NO 合酶C 肽与DM 微血管病变 C 肽与肽与DM肾脏肾脏病变病变改善肾脏血流动力学异常及肾小球高灌注及高滤过状态改善肾脏储备能力缩小增大的肾脏体积, 减轻肾小球肥厚和系膜区扩张降低尿白蛋白排泄率改善高血糖状态C 肽与DM 微血管病变 C 肽与DM视

6、网膜病变：C 肽能够预防和逆转DM诱发的血管功能障碍, 而且与胰岛素有很强的协同效应 C 肽与血管内皮障碍：C 肽可激活内皮细胞的NO 合成酶 C 肽与DM 神经病变： 激活NO 系统及Na+- K+- ATPase, 改善神经血供及营养, 纠正代谢异常 改善高血糖状态 促进神经纤维的再生、减轻神经细胞凋亡C肽在血管并发症中的治疗 补充C肽 促泌剂应用糖尿病视网膜病变糖尿病肾病冠心病糖尿病大血管病变的病理改变 血管壁的炎性反应 内皮细胞损伤 异常的白细胞黏附 脂质沉积 病理性的VSMC增生糖尿病大血管病变的发生机理 糖代谢直接糖代谢直接相关相关：IR、高胰岛素血症、高血糖及糖基化终末产物、血糖

7、波动等 糖代谢无关的心血管代谢危险因素糖代谢无关的心血管代谢危险因素：吸烟、不良生活方式、高血压、高血脂、高凝状态及肥胖等。 血TG升高 高糖促进TG合成 胰岛素缺乏或/和抵抗 脂肪细胞TG分解，肝合成TG原料增多 apoCIII抑制减弱，LPL活性抑制，TG分解减少 低血清HDL-C dsLDL升高糖尿病患者血脂谱特点总结糖尿病患者血脂谱特点总结HDL胆固醇酯转运蛋白胆固醇酯转运蛋白(CETP)VLDLLDLTGCHEHPLdsLDL 血脂异常与大血管并发症 Strong Heart study LDL-C每升高2.6mmol/L, CVD增加12% HDL-C每下降2.6mmol/L，CV

8、D增加22%血压与血管并发症 UKPDS study 收缩压每下降10mmHg.心梗下降11%;糖尿病相关死亡下降15% 吸烟与血管并发症 吸烟是T2DM 患者脑梗死、冠心病和外周血管疾病发生的重要独立危险因素 吸烟对外周血管损害高于冠状动脉 80%PAD是吸烟或曾经吸烟者 吸烟可致糖尿病微血管并发症增加吸烟致血管病变的机制 长期吸烟导致胰岛素的清除率降低, 引起高胰岛素血症 尼古丁可直接损害胰岛B 细胞，影响胰岛素受体功能，导致IR 吸烟可致内皮细胞损害 吸烟导致血小板活化和黏附活性增加 吸烟可致低度炎症反应和氧化应激 尼古丁促进血管收缩剂, 血压升高 吸烟可促进AGEs的形成（烟草中含有糖

9、基化蛋白的组成部分）糖尿病血管发症的内科治疗 危险因素评估 全面达标 基于发病机理的微血管并发症的治疗 PAD的治疗DM患者应进行患者应进行大血管大血管风险评估血糖血压血脂减重蛋白尿体力活动大血管风险综合管理全面干预和达标1-降血糖 降血糖（A)：微血管病变强调胰岛素治疗，大血管病变强调抗高血糖治疗 强化降糖与血管并发症：UKPDS及DCCT 强调早期干预，减少代谢记忆效应：早期强化，中期稳定，晚期个体化降糖2型糖尿病的病理生理神经递质功能异常神经递质功能异常胰岛素分泌胰岛素分泌减少减少胰岛胰岛细胞细胞胰高血糖素增加胰高血糖素增加HGPHGP增加增加葡萄糖摄取降低葡萄糖摄取降低高血糖高血糖肠泌

10、素效应降低肠泌素效应降低脂质氧化脂质氧化增加增加葡萄糖重吸收增葡萄糖重吸收增加加DeFronzo RA. Diabetes. 2009:58; 773-795 N重奏重奏常用口服降糖药物的优势和劣势双胍类双胍类二甲双胍二甲双胍 激活腺苷酸激酶激活腺苷酸激酶 肝葡萄糖输出肝葡萄糖输出 经验丰富经验丰富 无低血糖无低血糖 体重无影响体重无影响 ? CVD 胃肠道反应胃肠道反应 乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒 维生素维生素B-12缺乏缺乏 禁忌症及照影剂应用禁忌症及照影剂应用磺脲类磺脲类格列本脲格列本脲格列吡嗪格列吡嗪格列齐特格列齐特b格列美脲格列美脲 关闭关闭细胞膜细胞膜KATP通道通道 胰岛素分泌胰岛

11、素分泌 经验丰富经验丰富 微血管风险微血管风险 低血糖低血糖 体重增加体重增加? 心肌缺血预适应心肌缺血预适应 疗效持续时间短疗效持续时间短格列奈格列奈类类瑞格列奈瑞格列奈那格列奈那格列奈 关闭关闭细胞膜细胞膜KATP通道通道 胰岛素分泌胰岛素分泌 餐后血糖餐后血糖 剂量调整灵活剂量调整灵活 低血糖低血糖 体重增加体重增加? 心肌缺血预适应心肌缺血预适应 频繁剂量调整频繁剂量调整噻唑烷噻唑烷二酮类二酮类吡格列酮吡格列酮罗格列酮罗格列酮c 激活激活PPAR-g g 胰岛素敏感性胰岛素敏感性 无低血糖无低血糖 持久有效持久有效 TG, HDL-C ? CVD (吡格列酮吡格列酮) 体重增加体重增加

12、 水肿水肿/ 心衰心衰 骨折骨折 ? 心梗心梗 (罗格列酮罗格列酮) ? 膀胱癌膀胱癌(吡格列酮吡格列酮)a-糖苷糖苷酶抑制酶抑制剂剂a阿卡波糖阿卡波糖米格列醇米格列醇伏格列波糖伏格列波糖b,d 抑制抑制a-糖苷酶糖苷酶 减慢碳水化合物的吸收减慢碳水化合物的吸收 无低血糖无低血糖 非全身性作用药非全身性作用药 餐后血糖餐后血糖 ? CVD 胃肠道反应胃肠道反应 A1c疗效一般疗效一般 频繁剂量调整频繁剂量调整Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.DPP4I列汀类列汀类Dpp-4酶抑制剂：酶抑制剂：GLP-1和和GIP

13、升高升高葡萄糖依赖性刺激葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌，抑制胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌。胰高血糖素分泌。不增加体重不增加体重腹胀腹胀GLP-1RA艾塞那肽艾塞那肽利拉鲁肽利拉鲁肽GLP-1升高升高810倍倍葡萄糖依赖性刺激葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌，抑制胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌。胰高血糖素分泌。减少体重减少体重胃肠道反应胃肠道反应常用口服降糖药物的优势和劣势常用口服降糖药物的优势和劣势SGLT2抑制抑制剂剂达格列达格列净净SGLT2抑制剂，促抑制剂，促进葡萄糖从尿液排进葡萄糖从尿液排出出作用不依赖胰岛素泌尿系感染不同降糖药物对体重的不同影响肠道脂肪组织肌肉肝脏脑肾脏胰腺细胞胃肠道瘦素，人

14、胰淀素，抑制食欲药物减轻体重减轻体重SGLT2抑制剂二甲双胍磺脲类，格列奈类体重增加体重增加胰岛素体重增加格列酮，胰岛素减轻体重体重减轻体重中性减轻体重体重中性糖苷酶抑制剂酯酶抑制剂Scheen AJ.Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Nov;2(11):911-22. Garber AJ,et al.Endocr Pract.2013, 19: 327-36.2013AACE指南： SU对心血管风险的影响没有定论MET DDP-4i GLP-1 RATZDAGI SU/GLNCHF （充血性心衰）中性中性中性中度风险中性中性CVD有益中性？早期强化治疗糖尿病的

15、重要性早期强化治疗糖尿病的重要性 DCCT研究/ EDIC 研究 UKPDS及其后续研究 ACCORD研究 ADVANCE研究 VADT研究 DCCT(糖尿病控制与慢性并发症试验19831993）：1441名1型糖尿病 英国糖尿病前瞻研究(UKPDS19771997 ) 5102名2型糖尿病患者 结论：以HbA1c水平低于7%为目标的强化降糖治疗能够显著减少微血管并发症的发生。强化降糖治疗使心肌梗死、卒中等大血管事件有减少的趋势，但无统计学意义（P=0.052）EDIC 研究 :EDIC (The Epidemiology of Diabetes Interventions and Compl

16、ications)EDIC是在是在DCCT结束后，对参加结束后，对参加DCCT的两组受试者继续的两组受试者继续每年进行每年进行1次随访共次随访共8年。年。EDIC研究目的：比较在研究目的：比较在DCCT中血糖水平的差异对两组受中血糖水平的差异对两组受试者心血管疾病以及微血管病变的长期影响。试者心血管疾病以及微血管病变的长期影响。DCCT/EDIC研究提示： 以血糖控制接近正常为目标的强化治疗不仅降低T1DM患者微血管病变的危险性，而且使心血管疾病总死亡率下降 42% 、非致死性心肌梗死和脑卒中等严重心血管事件和心血管疾病死亡率降低 57%。“代谢记忆效应”DCCT/EDIC研究小组根据其研究结

17、果，于2005年提出“代谢记忆”学说：Evidence for a long-term persistence of hyperglycaemia-induced damage人体、动物以及体外细胞研究均证实，高血糖所致的代谢变化即使在血糖恢复正常后，仍会持续相当长的时间-代谢记忆。 2型糖尿病型糖尿病 (T2DM)诊断后年数诊断后年数05-10-51015糖尿病前期糖尿病前期初发初发诊断诊断UKPDS微血管并发症微血管并发症大血管并发症大血管并发症 ACCORD，ADVANCE，VADTACCORDADVANCEVADT参加人数10,25111,1401791年龄（岁）626660病程（年）

18、10811.5基线A1C %有心血管疾病史的患者 %353240随访时间（年）3.45.06.5ADVANCE, VADT, ACCORDADVANCE, VADT, ACCORD研究对象的基本资研究对象的基本资料料研究结论研究结论 ACCORD:已确诊冠心病或具有心血管高危因素的T2DM患者，过于激进的降糖治疗可能不利于患者预后 ADVANCE :强化血糖控制组微血管事件减少(主要源自肾脏事件的降低),大血管事件并未显著减少 VADT:大血管事件未见减少 UKPDS1977 至至1997观察了观察了5102例新诊例新诊断的断的T2DMUKPDS后续研究：后续研究：1997

19、至至2007的的十年随访十年随访最初5年每年一次随访后5年问卷调查12%25%16%6%任何糖尿病任何糖尿病相关终点相关终点微血管疾病微血管疾病心肌梗死心肌梗死全因死亡全因死亡9%24%15%13%P=0.029P=0.01P=0.52P=0.44P=0.04P=0.001P=0.01P=0.0061997年12007年21.UKPDS Group. Lancet 1998;352:837853.2. Holman RR et al. N Engl J Med. 2008;359(15):1577-89.严格的血糖控制（HbA1c 7.0%）后相对风险下降幅度 UKPDS研究始于1977年，共

20、纳入5102例新诊断的2型糖尿病患者，分组后分别接受磺脲类或胰岛素强化降糖、二甲双胍强化降糖或饮食控制，同时所有患者接受血压干预。自1997年干预期结束后，研究中所有生存的患者进入为期10年的试验后监测项目，主要观察停止强化降糖治疗后HbA1c水平的变化及早期改善血糖控制对微血管和大血管转归的长期影响。UKPDS后续研究结论后续研究结论早期强化降糖可减少糖尿病的微血管和大血管并发症.但大血管并发症的益处需一定时间再一次肯定了代谢记忆效应全面干预和达标2-降血压全面干预和达标3-调血脂 他汀类药物应用 贝特类药物应用 年龄40岁者如无除糖尿病之外的心血管危险因素无需使用他汀，如存在额外的心血管危

21、险因素(如基线LDL-C水平100，高血压，吸烟，超重/肥胖)应使用中等强度或高强度他汀治疗，如存在明确的心血管疾病(既往发生过心血管事件或急性冠脉综合征)应使用高强度他汀治疗。2015ADA、2014CDS 年龄4075岁者如无额外心血管危险因素应使用中等强度他汀治疗，如存在心血管危险因素或明确的心血管疾病应使用高等强度他汀治疗 年龄75岁者如无额外心血管危险因素应使用中等强度他汀治疗，如存在心血管危险因素应使用中等强度或高强度他汀治疗，如存在明确的心血管疾病应使用高强度他汀治疗。2015ADADM患者应严格降LDL-C达标合并CVD者LDL-C目标：1.8mmo/L(70mg/dl)无CV

22、D者LDL-C目标：2.6mmo/L(100mg/dl)最终目标：预防大血管事件低强度：降低20%-30%中等强度：降低31%-40% 高强度：高于40%他汀类药物强度分级国内权威专家共识推荐，当TG2.3mmol/L时，使用非诺贝特治疗l血脂相关性心血管剩留风险的干预：治疗性生活方式改变应作为治疗的基础；药物治疗是在他汀治疗LDL-C达标后，若TG2.3 mmol/L伴或不伴HDL-C 1.04 mmol/L，选用贝特类、烟酸或-3脂肪酸联合治疗l基于安全性考虑，贝特类与他汀类药物联用时，首选非诺贝特。l严格控制血糖，强化治疗性生活方式干预l首要目标仍是降低LDL-C，可首选他汀如果LDL-

23、C已达标，TG仍2.3mmol/L 改为贝特类或他汀类合用2012中国血脂相关心血管剩留风险专家共识2012中国2型糖尿病合并血脂异常防治专家共识l对于心血管疾病患者及其高危人群，经过2-3个月治疗性生活方式改善后若TG2.3mmol/L，应启动药物治疗，首选贝特类药物、烟酸或-3脂肪酸治疗l基于现有疗效及安全性证据，需要联合应用他汀与贝特类药物时应首选非诺贝特2011年中国高TG共识1.中华医学会心血管病学分会循证医学评论专家组,中国老年学学会心脑血管病专业委员会.甘油三酯增高的血脂异常防治中国专家共识.中华心血管病杂志,2011,39(9):1-4.2.中华医学会心血管病学分会,中国老年学

24、学会心脑血管病专业委员会.血脂相关性心血管剩留风险控制的中国专家共识.中华心血管病杂志,2012,40(7):547-53.3.中华医学会内分泌学分会.中国2型糖尿病合并血脂异常防治专家共识(2011年).中华内分泌代谢杂志,2012,28(9):700-703.国际权威指南推荐对于TG2.3mmol/L的患者，使用贝特类药物2004200820112012当存在混合性血脂异常时贝特与他汀联合可能是高TG低HDL-C患者的一个合适的选择NECP ATP III在高TG/低HDL-C时，贝特类药物治疗有辅助作用，特别是在与他汀类联合应用时。IDF血脂目标：LDL-C2.0mmol/L,TG1.0

25、mmol/LNICE高心血管风险患者（特别是2型糖尿病）如果应用他汀类药物后TG水平仍维持在2.3-4.5mmol/L，可在他汀类治疗时加用贝特类药物。EAS/ESC 在心血管高危人群中，如生活方式治疗后TG大于2.3mmol/L,应考虑药物治疗。贝特类药物是治疗严重高TG的I类药物。 他汀联合贝特类药物可有效改善混合型血脂异常AACE 越来越多的证据表明：增高的TG可能是心血管的独立危险因素。建议TG目标应小于1.7mmol/L。2012若TG2.3mmol/L而HDL-C低，可考虑合用非诺贝特，尤其是视网膜病变的患者1.GrundySM,CleemanJI,MerzCN,etal.Impl

26、icationsofrecentclinicaltrialsfortheNationalCholesterolEducationProgramAdultTreatmentPanelIIIguidelines.Circulation,2004,110(2):227-39.2.NICEclinicalguideline87.Type2diabetes:Themanagementoftype2diabetes.March2010.Availableat:.uk/CG873.CatapanoAL,ReinerZ,DeBackerG,etal.ESC/EASGuidelinesforthemanagementofdyslipidaemiasTheTaskForceforthemanagementofdysl