茯苓药理活性的研究进

1、茯苓的药理作用及研究进展摘要：以近几年国内外相关文献为材料, 对茯苓的化学成分及其药理活性进行了综述,以促进茯苓的开发利用。近国内外相关文献关键词：茯苓 茯苓多糖 茯苓三萜 药化药理茯苓为多孔菌科真菌Poria COCOS(Schw.)Wolf的干燥菌核，作为药用保健品已有2000多年的历史。中医理论认为它有利水渗湿、健脾补中、宁心安神之功效，可治疗小便不利，水肿胀满、痰饮咳嗽、脾虚少食、大便泄泻、心悸失眠和眩晕等病症(王贵英，2001)，单用或与其他药物配伍广泛应用于临床(李洛恩，1997；舒忠民，1999)，以茯苓为主料的中成药有桂枝茯苓丸、参苓白术丸、五苓散等。食用茯苓在我国亦历史悠久，

2、如公元前三、四世纪所著诗经中就有采集茯苓的记载。汉朝成书的神农本草经将茯苓列为上品。此后，历代本草专著都沿用神农本草经的提法，认为该品“久服，安魂养神，不饥延年”(王克勤等，2002)。宋代文学家苏氏兄弟中的苏辙著有服茯苓赋，苏轼的东坡杂记中亦载有服茯苓法，且苏东坡认为他研制的东坡饼(茯苓为主料，含芝麻及白蜜)食之气力不衰，百病自去，是长生要诀。清末时因为慈禧太后对茯苓延年益寿，保健养生功效的确认和喜爱，中国北方许多地区开始盛行以茯苓糕作早点，亦制作出内爽蜜饯、果仁馅的茯苓饼，甘香可口富于营养，即使现在也是北京人馈赠老年亲友的名特产。深受现代人喜爱的夏季解暑饮品龟苓膏，就是龟板和茯苓熬制而成的

3、，具有明目，生津，排毒养颜的功效，是美容美肤的辅助食品。因此，从中医理论和保健养生两方面来看，传统中药茯苓亦是传统的保健延年食品，兼具“药食同源”的特性。1 茯苓的化学成分研究1.1茯苓糖茯苓的主要化学成分为茯苓糖( Pachymose),含量约为84.2% ,含2茯苓聚糖(2pachymose)、葡萄糖、蔗糖及果糖，硬烷(Albuminoid)含0.68% ，纤维素含2.84%。有研究表明：茯苓聚糖的结构是50个(13)结合的葡萄糖单位中有1个(16)结合的葡萄糖基支链和12个(16)结合的葡萄基间隔1。2茯苓聚糖并无抗肿瘤成分，但切除(16)支链后，既可得到茯苓多糖。 茯苓多糖经羧甲基化得

4、到溶于水的茯苓羧甲基茯苓多糖(CMC) ,其中2茯苓(2Pachyman)为主成分，即茯苓多糖、茯苓糖为其主要活性成分，约占干燥品的93% ,具有抗肿瘤、提高免疫力的功能 2 . 茯苓多糖能增强人体免疫功能，可以提高人体抗病能力，起到防病、延缓衰老的作用,还可以促进细胞分裂，抗诱变、抗肿瘤，对肝炎、鼻咽癌和胃癌患者有一定的疗效 3。随着分离和测定技术的提高，中外学者已从茯苓中分离了3种化学骨架类型的羊毛甾三萜34个化合物，用化学方法合成了一些衍生物，并对其构效关系进行了研究4 。1. 2茯苓素茯苓素为一组小分子的四环三萜类化合物,它以酸的形式存在于植物中,有报道从云南文山产茯苓( Poria

5、cocos)菌核的外表皮中,含茯苓酸(pachymic acid)、块苓酸(tumulosic acid)、齿孔酸(ebuhcoic acid)、松苓酸(pinicoliacid)、松苓新酸。茯苓素具有免疫调节和抗癌活性,在体内还可拮抗醛固酮活性,另外,对人白血病细胞系HL260有诱导分化作用。1. 3其他成分茯苓含麦角甾醇、硬烷(Albuminoid) 0.68% ,纤维素2.84% ,还有三萜类、辛酸、月桂酸、十二酸、组氨酸、胆碱、蛋白质、脂肪、酶、腺嘌呤、树胶等成分.胆碱可以增强和改善大脑机能。2 茯苓的分布茯苓分布于中国、日本、东南亚、北美洲和澳大利亚等国家和地区。我国茯苓资源丰富，分

6、布较为广泛，主要分布于河北、山西、陕西、山东、安徽、江西、江苏、浙江、福建、河南、湖北、湖南、广东、广西、四川、云南、贵州等省区。家种、野生均有，以家种产最大，商品多。其中以云南产“云苓”质量最佳，安徽产“安苓”产量最大。3 药理作用研究概况 茯苓具有渗湿利水、健脾宁心之功效。现代药理学研究表明，茯苓具有抑制肿瘤、抗炎、调节免疫功能等多方面的药理作用。3.1 对免疫功能的影响茯苓多糖具有增强免疫功能的作用，它有抗胸腺萎缩、抗脾脏增大和抑瘤生长的作用。 既可增强细胞免疫，又可增强体液免疫。有研究表明：羧甲基茯苓多糖还是免疫调节、保肝降酶、间接抗病毒、诱生和抗诱生白细胞调节素等多种生理活性，无不良

7、毒副作用；茯苓多糖确有针对性地保护免疫器官、增加细胞免疫的功能，从而改善机体状况，增强抗感染能力；茯苓多糖在一定程度上加快造血机能的恢复，并可改善老年人免疫功能，增强体质，保护骨髓，减轻和预防化疗的毒副作用，达到扶正固本、健脾补中的作用5 。茯苓素体内可诱导小鼠腹腔巨噬细胞进入激活状态。 激活的巨噬细胞体积增大，与外界接触面积增加，茯苓素诱导的小鼠腹腔巨噬细胞在体外抗病毒作用增强。 茯苓素对小鼠细胞免疫和体液免疫有很强的抑制作用。茯苓素在580 mg/L浓度时对PHA，LPS和ConA诱导的淋巴细胞转化均有显著的抑制作用，对小鼠血清抗体及脾脏细胞抗体产生能力均有显著的抑制作用，且茯苓素达到一定

8、剂量后其抑制作用不再加强6 。三萜类化合物1,12,15及它们的衍生物对小鼠T淋巴细胞增殖影响的实验结果表明，三萜类化合物1的酯化衍生物和三萜类化合物12对小鼠T细胞具有促进增殖的作用，三萜化合物12的酯化衍生物和三萜化合物1为抑制增殖，三萜化合物15具有免疫调节的作用7 。茯苓多糖能使环磷酰胺所致的小鼠白细胞减少，但用药后回升速度加快，可能是茯苓多糖在一定程度上加快了造血机能的恢复8 。吕苏成9等报道，茯苓多糖250 mg/( kg·d- 1)时抑瘤作用最佳，超过此剂量时抑瘤作用反而减弱。茯苓多糖能增强小鼠巨噬细胞的吞噬功能( P<0.01)，增加酸性非特异脂酶(ANAE)阳

9、性淋巴细胞数(P<0.01) ，还能使脾脏抗体分泌细胞数明显增多(P<0.01)。林晓明10 等报道, 茯苓12 g/kg给小鼠灌胃21d，观察到茯苓能提高小鼠外周T淋巴细a2ANAE阳性淋巴细胞数( P <0.01) ,增强脾淋巴细胞对ConA刺激的增殖反应(P<0.01) ，提示在该实验条件下，茯苓能增强小鼠特异性细胞免疫功能。 茯苓组脾脏空斑形成细胞数( PFC数)及血清溶血素值均高于对照组,但差别无显著意义，提示在该实验条件下，茯苓对小鼠的特异性体液免疫作用不明显。茯苓能显著增强小鼠脾脏IL22 的活性(P<0.01)。另外，茯苓还能增强小鼠肝脏SOD活性

10、(P<0.01)，抑制MDA生成( P<0.05) ，表明茯苓具有清除自由基作用,提示其延缓衰老进程可能有显著作用。Yu sJ等得出茯苓50 甲醇提取物通过增强免疫促进剂(IL一1 p、IL-6、 rNF )分泌和抑制免疫抑制剂(TGFp)的分泌来实现其免疫反应的药理作9 。李春雨等从茯苓总提取物中分离提纯单体化合物茯苓酸，鉴定其分子式为：CH ：O ；同时观察到茯苓酸具有抗排斥作用，认为茯苓酸可从多个环节抑制急性排斥反应。茯苓素也具有抑制肾移植急性排斥反应的作用，且呈剂量正相关性，但作用效果不如CsA10。丁晨光等认为茯苓素可能从多环节分步骤地抑制急性排斥反应的发生，但尚不知哪一

11、种或几种成分起到关键作用。因此，进一步研究茯苓素的免疫抑制作用，对茯苓有效成分加以开发利用和发掘新药，对传统中药茯苓的开发有重要意义113.2抗肿瘤作用国产茯苓菌核提取的茯苓素( Poriatin,三萜类混合物)体外对小鼠白血病L1210细胞的DNA有明显的不可逆的抑制作用,抑制作用随着剂量的增大而增强；对艾氏腹水癌、肉瘤S180有显著的抑制作用，对小鼠Lewis肺癌的转移也有一定的抑制作用11 . 茯苓多糖与茯苓有明显的抗肿瘤作用。 一方面是直接细胞毒作用,真菌多糖能非特异地刺激网状内皮细胞和血液系统功能。另一方面是通过增强机体免疫功能而抑制肿瘤生长. 主要通过4个途径来激活机体抗肿瘤的作用

12、: 1)依赖宿主的免疫系统激活机体对肿瘤免疫监视系统(特异性免疫和非特异性免疫) ,从而抑制肿瘤细胞的增殖和杀伤肿瘤细胞。2)通过抑制肿瘤细胞DNA, RNA的合成而实现其对肿瘤细胞的直接杀伤作用.。3)升高肿瘤细胞膜上的唾液( SA)含量. 4)能增强肝脏SOD活性而清除氧自由基12。茯苓的抗癌作用大致有如下6个方面: 1)抗肿瘤作用,首先影响人体细胞的DNA,RNA及蛋白质生物合成作用,从而抑制细胞的生长繁殖，导致癌细胞死亡。2)直接影响复制. 3)干扰DNA转录. 4)作用与翻译，影响细胞的繁殖。5)影响纺锤丝。6)影响生物膜13 。茯苓多糖腹腔给药能抑制小鼠S180实体瘤的生长,能使环

13、磷酰胺所致的大鼠白细胞减少回升速度加快，提高巨噬细胞对羊红细胞的吞噬功能8。羧甲基茯苓多糖具有扶正固本的功能，是免疫激活剂。 有报道,羧甲基茯苓多糖(CMP)对小鼠艾氏腹水癌细胞的DNA 合成有抑制作用，而且抑制作用随剂量的增大而增加。潘氏用羧甲基茯苓多糖配合化疗，治疗胃癌及肝癌30例，能使患者食欲增强,病状改善，体质增强，减少副作用，同时对患者骨髓有一定的保护作用14。茯苓素体外对小鼠白血病L210细胞的DNA 合成有明显的不可逆的抑制作用，可显著抑制L1210 C的核苷转运，抑制L1210DNA合成的补偿途径的各个环节，对胸苷激酶有一定的抑制作用，且茯苓素对抗癌药有一定的增效作用15。 茯

14、苓素在体内外有明显的增强巨噬细胞产生诱生肿瘤坏死因子。 国产茯苓菌核分离的三萜茯苓酸、去氧土莫酸和猪苓酸C及其制备的衍生物甲酯、乙酯等对K562 (人慢性髓样白血病)肿瘤细胞的毒素作用明显7，对肝癌细胞也具有细胞毒素的作用。 茯苓(日本产)的部分三萜化合物的甲酯已作为癌预防剂16；茯苓聚糖经过碘酸氧化，硼氢化钠还原， 硫酸水解后得到的直链葡聚糖( Pachymanan)有抗肿瘤作用,对S180抑制率高达96%左右17。仲兆金等从茯苓中分离得到三萜类成分及其衍生物，发现其对K 细胞(人慢性髓样门血病细胞)抑制作用明显，可影响小鼠T淋巴细胞增殖 。Kwon Ms等发现茯苓三萜对多种肿瘤具有抑制活性

15、，尤其对肺癌、卵巢癌、皮肤癌、中枢神经癌和直肠癌等作用明显，还有研究表明，茯苓素对艾氏腹水瘤、肉瘤s180和白血病L1210细胞有显著抑制作用，对小鼠Lewi肺癌的转移也有一定作用，与环磷酰胺等抗癌药合用有一定的协同作用及免疫增强作用等 。另外，茯苓酸A具有抗肿瘤作用和一定的细胞毒作用 3.3 利水消肿作用中药的利尿作用与体液的利尿激素样的调节机制与肾的生理作用关系密切。茯苓素是利尿消肿的主要成分，茯苓素能激活细胞膜上的Na2K2ATP酶，而ATP与利尿有关。 茯苓素作为茯苓的主要活性成分，体外可竞争醛固酮受体，体内逆转醛固酮效应,不影响醛固酮的合成。 这些都说明茯苓素是新的醛固酮受体拮抗剂，

16、有利于尿液排出，恢复肾功能，消除蛋白质。康爱秋18等报道重用茯苓治疗55例心源性水肿，有明显的利尿作用,在100 g/d剂量时作用最强。3.4 对消化系统的作用茯苓对四氯化碳所致大鼠肝损伤有明显的保护作用，使谷丙转氨酶活性明显降低，防止肝细胞坏死。采用四氯化碳、高脂低蛋白膳食、饮酒等复合病因刺激复制肝硬化动物模型，在肝硬化形成后，经茯苓醇治疗3周，结果表明对照组动物仍有肝硬化，而给药组动物肝硬化明显减轻，肝内胶原蛋白含量低于对照组，而尿羟脯氨酸排出量高于对照组，表明药物可以使动物肝脏胶原蛋白降解，使肝内纤维组织重吸收19。 实验表明，在逍遥散各药中，以当归、茯苓抗肝细胞坏死的效果最为显著。 诸

17、药中唯独茯苓有使肿胀的肝细胞明显减退的功能,使肝脏的重量明显增加，加速肝细胞再生,达到保肝降酶的作用20 。 羧甲基茯苓多糖对肝硬化、慢性迁延性肝炎有较好的疗效， 90%的患者服用后肝功能得到改善,对急性黄疸性肝炎近期治愈率在30%以上，能提高血清补体C3及IgA 的含量，降低IgG及IgM的含量21 。 茯苓浸液对家兔离体肠肌有直接松弛作用,使肠肌收缩振幅减少，张力下降，对大白鼠实验性溃疡有防治作用，并能减低胃酸分泌，临床上常用于脾胃虚弱、消化不良、食少便溏者. 实验证明，茯苓三萜及其衍生物可抑制蛙口服硫酸铜引起的呕吐。 茯苓三萜化合物使胰岛素的分化诱导活性增强，三萜化合物本身也有分化诱导活

18、性。3.5 预防结石的作用最近有实验证实，茯苓多糖能有效抑制大鼠肾内草酸钙结晶的形成和沉积，具有较好的防石作用。 尿液中主要抑制结石形成的物质是酸性粘多糖。 但茯苓多糖的防石作用机制是否与酸性粘多糖一致,有待于进一步研究证实22。 给雄性大鼠喂成石药乙二醇的同时，分别给茯苓、消石素、五淋化石丹等。结果表明，给药组的肾健康。3.6 抗排斥反应的作用建立大鼠异位心脏模型，观察茯苓提取物及环胞素(CsA)对心脏移植急性排斥反应的抑制作用。结果接受茯苓提取物25, 50 mg/ ( kg·d- 1 ) 的大鼠，移植心脏存活时间明显延长，病理损害程度减轻，外周血IL22 及IFN2的含量及CD

19、3+ , CD4+ ，CD8+细胞百分比和CD4+ /CD8+的比值降低,与对照组CsA的结果相当。 表明茯苓提取物对大鼠异位心脏移植急性排斥反应有明显的抑制作用23 。.3.7抗菌、抗病毒的作用100%茯苓浸出液滤纸片对金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、绿脓杆菌、炭疽杆菌、大肠杆菌、甲型链球菌、乙型链球菌均有抑制作用24。 茯苓提取物对二甲苯棉球所致大鼠皮下肉芽肿形成有抑制作用. 同时也能抑制其所致小鼠耳肿25 。日本学者从茯苓Hoelen ( Poria cocos) ，日本产的甲醇提取液中分离的三萜化合物1, 2, 6, 12和23，其可以抑制TPA ( 122氧2142酰佛波醇2132乙酸

20、) 引起的鼠耳肿26 。 另据报道，茯苓三萜类化合物13, 5, 11, 13,15, 16, 17, 2, 4, 26, 27, 28, 31 等和茯苓提取物对TPA (122氧2142酰佛波醇2132乙酸)引起的雌鼠炎症有抑制作用27；三萜类化合物1和12作为蛇毒液的磷脂酶A2 ( PL A2)的抑制剂26 ，使其成为天然的潜在抗炎剂。 羧甲基茯苓多糖(CMP)钠注射液体外抗单纯疱疹病毒型(HSV2)及因感染HSV2而引起的猪肾传代细胞病毒的实验表明，在感染10100TCID50病毒情况下， 2. 0 g/L的CMP钠对HSV2致猪肾传代细胞的细胞病变具有抑制作用28 。表明CMP在体外有

21、抗HSV2的作用。3.8 抗惊厥作用张琴琴等在以往的试验研究中发现茯苓总i萜可以不同程度抗最大电休克及戊四唑惊厥发作 ，这证明茯苓总三萜具有明显的抗惊厥作用；并发现其可延长青霉素诱发大鼠痫性发作的潜伏期，减轻发作程度。由此可知，茯苓总三萜可延长青霉素诱发大鼠痫性放电潜伏期，减少痫波发放频率，降低放电最高波幅，明显抑制阵发性去极化飘移形成，其抑制青霉素诱发大鼠的痫性放电机制可能与抑制谷氨酸诱导的升钙作用有关。他们还发现茯苓总三萜抗痫作用机制与通过降低海马区Asp和Glu含量进而降低兴奋性神经元的兴奋功能关系密切。3.9 抗炎作用 日本学者从茯苓(日本产)的甲醇提取物中分离得到三萜化合物，认为该化

22、合物可以抑制TPA(12-氧一14一醇13乙酸)引起的鼠耳肿。神长知宏从茯苓的二氯甲烷提取物中分离出新三萜衍生物，认为该三萜衍生物对TPA诱发的炎症有抑制作用（29）。汪电雷等得出茯苓总三萜对二甲苯致小鼠耳廓肿胀、小鼠腹腔毛细血管通透性等急性炎症有抑制作用（30），对大鼠棉球肉芽肿亚急性炎症也具有较强的抑制作用 ，表明茯苓总三萜成分是茯苓抗炎作用的主要有效部位之一，其机制可能与其含有的三萜成分抑制磷脂酶A2的活性有关（31-33） 。沈思等认为茯苓皮三萜对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌都有较好的抑制作用，可作为治疗化脓性感染药物及祛痘活性的天然护肤品来开发（34） 周宏超等认为茯苓酸可能通

23、过抑制sL T一e诱导的肠黏膜微血管内皮细胞slCAM一1的过量分泌，减弱白细胞与微血管内皮细胞之间的牢固黏附，从而防止过多白细胞穿m微血管壁到达炎症部位，进而防止机体出现过度炎症反应（35） 。因此，茯苓三萜的抗炎作用机制可能与其含有的三萜成分抑制磷脂酶A2的活性有关，这有待于进一步研究。3.10 增白作用酪氨酸酶为黑色素生成过程的关键酶，控制其活力即可控制黑色素的生成量。 尚靖 36 等发现白茯苓对酪氨酸酶有显著的抑制作用且为竞争性抑制。 通过抑制酪氨酸酶活性来减少黑色素生成量，,可能是增白中药的作用机制之一。4 小结茯苓作为传统常用中药，所含的多糖和三萜类化合物具有较强的药理活性，市场需

24、求较大，开发前景广阔。对于已有研究，有些方面可以进一步深入，如茯苓三萜具体的抗炎作用机制、茯苓素的免疫抑制作用成分种类以及止吐活性强弱等；另外，还可以加强对茯苓中新活性成分的研究，为茯苓的GAP种植、生产及今后的深开发奠定基础。其中，可以结合药剂学新发展，继续开发茯苓的各种相关新剂型，如纳米中药等。同时将茯苓应用于抗肿瘤药物的输送系统方面，也具有良好的发展前景。此外，茯苓还可制成各种保食品、化妆品等，从而促进茯苓这一宝贵中药资源的合理而充分的利用。参考文献：1陈文东,安文林,楚晋,等. 茯苓水提液对新生大鼠神经细胞内钙离子浓度的影响J. 中西医结合杂志, 1998,18 (5):2932295

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