第1,2章 总论

1、pharmacologyl药物为什么药物为什么 能治病？能治病？吴吴 铁铁 药理学教授药理学教授pharmacologyl主编主编 颜光美颜光美特色：特色：继承与创新继承与创新Key conceptsl第一节第一节 l 药理学的研究内容及学科任务药理学的研究内容及学科任务l第二节第二节l药理学发展简史药理学发展简史药理学（药理学（pharmacology) 是研究药物与机体相互作用及其是研究药物与机体相互作用及其规律的学科规律的学科 是一门为临床合理用药，防治疾是一门为临床合理用药，防治疾病提供基本理论的医学基础学科病提供基本理论的医学基础学科第一节第一节 药理学的研究内容及药理学的研究内容及

2、学科任务学科任务药物药物 drugs化学化学物质物质能影响机体器官功能及代谢活动，用于治疗、诊断、预防疾病的毒物毒物 poisons能损害人体健康的第一节第一节 药理学的研究内容及药理学的研究内容及学科任务学科任务研究药物对机体研究药物对机体的作用及作用原理的作用及作用原理研究药物在体内的过程研究药物在体内的过程（机体如何处理药物）（机体如何处理药物）药物效应动力学药物效应动力学pharmacodynamice药物代谢动力学药物代谢动力学Pharmacokinetics 药理学的研究内容药理学的研究内容药药理理学学生理学，生物化学，病理学生理学，生物化学，病理学病理生理学，微生物学，免疫学病理

3、生理学，微生物学，免疫学遗传学，分子生物学等为基础遗传学，分子生物学等为基础生药学生药学植物化学植物化学药物化学药物化学药物分析药物分析药剂学药剂学药物治疗学药物治疗学临床药理学临床药理学生化药理学生化药理学免疫药理学免疫药理学抗癌药理学抗癌药理学遗传药理学遗传药理学神经药理学神经药理学心血管药理学心血管药理学皮肤药理学皮肤药理学骨药理学骨药理学临床医学：内科学，外科学，临床医学：内科学，外科学，妇科学，儿科学妇科学，儿科学药理学的学科任务：药理学的学科任务：1. 阐明药物与机体相互作用的基阐明药物与机体相互作用的基本规律与原理本规律与原理2. 指导临床合理用药指导临床合理用药3. 发现和研究

4、新的药物发现和研究新的药物4. 发现药物的新用途发现药物的新用途5. 揭示生命运动的规律揭示生命运动的规律1. 了解药理学教学大纲了解药理学教学大纲,增强学习兴趣增强学习兴趣 和信心和信心2. 熟悉药理学的基本概念和原理熟悉药理学的基本概念和原理3. 掌握与熟记不同药物的作用掌握与熟记不同药物的作用4. 掌握重点药物的作用机制掌握重点药物的作用机制5. 了解药物的不良反应和临床应用了解药物的不良反应和临床应用学习药理学的目的与方法学习药理学的目的与方法第二节第二节 药理学发展简史药理学发展简史l药物的发现是古代人们在食用各种有毒物质发生中毒反应后，为寻找解毒物质而开始的 l人类在几千年的探索过

5、程中认识、应用天然药物，取得了丰富的实践经验并不断对经验进行总结提高。 远古时代：远古时代： 生活经验生活经验腹泻便秘饮酒止痛大黄导泻楝实祛虫柳皮退热实践经验集成本草集成本草累累 积积流流 传传神农本草经神农本草经神农尝百草神农尝百草一日遇七十毒一日遇七十毒公元公元1世纪前后世纪前后本草纲目本草纲目明朝 李时珍27年时间，年时间，汇集汇集800种先贤典籍种先贤典籍全书全书190万字万字共共52卷卷药物药物1892种种方剂方剂11000条条插图插图1160幅幅被译成被译成7种文字种文字本草纲目本草纲目李时珍李时珍药理学发展简史药理学发展简史实验实验生理学生理学药理学药理学有机化学有机化学化学化学

6、人工合成新药人工合成新药实验药理学实验药理学19世纪初 天然药物都有其天然药物都有其活性成分，选择作用活性成分，选择作用于机体的某个部位于机体的某个部位吗啡吗啡士的宁士的宁奎宁奎宁阿托品阿托品 可卡因可卡因19世纪后期受体受体学说学说药理学发展简史药理学发展简史l20世纪初药理学发展简史药理学发展简史化学制药技术的发展化学制药技术的发展药物的构效关系的阐明药物的构效关系的阐明大量人工合成大量人工合成化合物化合物实验动物实验动物模型模型磺胺类，青霉素磺胺类，青霉素 ，镇痛药，抗精神失常药镇痛药，抗精神失常药抗组胺药，抗高血压药抗组胺药，抗高血压药抗疟药，抗癌药，抗疟药，抗癌药，激素类，维生素类激

7、素类，维生素类l1953年 DNA双螺旋发现l （分子生物学的中心法则 ）l1986年 乙酰胆碱受体的克隆l （百年假设成为严格的科学概念 ）l1990年 人类基因组计划 l（许多与药物作用有关的基因已被克隆和鉴定） 药理学发展简史药理学发展简史l当代 后基因组计划l（为基因与疾病关系的阐明以及基因药物与基因治疗奠定基础 ） l基因组药理学（基因多态性与药物作用的个体差异的关系 ） l基因工程药物和生物治疗的靶向药物 （已经上市的产品有重组链激酶、人胰岛素、人生长素、干扰素类、白介素类和多种治疗恶性肿瘤的靶向药物等 ）药理学发展简史药理学发展简史l我国本草纲目的对世界药学的贡献，近代药理学研究

8、的为什么能取得如此快的进展？我们该怎么办？l药理学的基础是什么？医学实践与药物的发现有何关系？我们应怎样学习药理学？第二章：药物效应动力学第二章：药物效应动力学第一节：药物的基本作用第一节：药物的基本作用第二节：治疗作用与不良反应第二节：治疗作用与不良反应 第三节第三节 量效关系量效关系第四节第四节 构效关系构效关系 第五节第五节 药物作用机制药物作用机制第六节第六节 药物与受体药物与受体第一节：药理作用与效应第一节：药理作用与效应药物作用药物作用药理效应药理效应药物对机体细胞间的初始作用，药物对机体细胞间的初始作用，是动因；有其特异性。是动因；有其特异性。是药物作用的结果，是机体反应的结果。

9、作用机制作用机制药物作用与机体反应的原理。第第2章：药物效应动力学章：药物效应动力学机体原有功能水平的改变机体原有功能水平的改变兴奋兴奋麻痹麻痹抑制抑制亢进亢进衰竭衰竭药理效应的基本类型药理效应的基本类型 药物引起机体产生效应的范围的专一或药物引起机体产生效应的范围的专一或广泛程度广泛程度 选择性高的药物：选择性高的药物： 作用靶点专一作用靶点专一 效应范围窄效应范围窄 能特异性地影响机能特异性地影响机体的局部或少数器官组体的局部或少数器官组织的功能；织的功能； 药物选择性低是产生药物副作用的基础药物选择性低是产生药物副作用的基础药理作用的选择性药理作用的选择性 选择性低的药物选择性低的药物

10、作用位点多，作用位点多， 效应范围广，效应范围广， 可影响机体全身或可影响机体全身或多种器官组织的功能。多种器官组织的功能。去甲肾上腺素去甲肾上腺素 兴奋兴奋、1 血管收缩，强心，血管收缩，强心， 血压升高血压升高药理效应比较稳定，表现有相同、相反或双向药理效应比较稳定，表现有相同、相反或双向肾上腺素肾上腺素兴奋兴奋、1、2外周血管舒张、血压降低外周血管舒张、血压降低 双向变化双向变化, 血药浓度较血药浓度较高时的血压上升和血药浓度高时的血压上升和血药浓度减低时的血压下降。减低时的血压下降。 l作用于细胞膜受体和离子通道的药物，其效应产生的速度快l作用于胞浆内甾体激素受体的药物，其效应产生的速

11、度较慢l通过耗竭过量的神经递质或激素起作用的药物，其效应产生的速度则更为缓慢效应速度的快慢与作用机制有密切关系效应速度的快慢与作用机制有密切关系l胆道感染时，应选用原形从胆道排泄的药物；l泌尿道感染时，则应选用原形通过肾脏排泄的药物；l阿米巴肝脓肿和肺脓肿，由于氯喹可在肝、肺内高浓度地聚集，可用于治疗。药物必须在作用靶点达到有效浓度时才能产生效应药物必须在作用靶点达到有效浓度时才能产生效应l细菌有细胞壁而哺乳动物细胞没有，-内酰胺类抗生素通过抑制细胞壁合成起杀菌作用，对人的毒性很小；l喹诺酮类抗菌药可抑制细菌体内的DNA回旋酶，而对人体内的拓扑异构酶无明显影响，可治疗多种敏感菌株引起的感染。

12、药物作用的靶点决定药物效应的性质和药物作用的靶点决定药物效应的性质和药物作用的选择性。药物作用的选择性。l影响叶酸代谢的药物：l磺胺药用于抗菌，l乙胺嘧啶用于预防疟疾，l对氨基水杨酸用于抗结核，l甲氨蝶呤用于抗肿瘤。 不同种属之间组织细胞的结构差异也影响不同种属之间组织细胞的结构差异也影响药物选择性作用药物选择性作用符合用药目的、有利于防治疾病的药物作用符合用药目的、有利于防治疾病的药物作用 第二节：治疗作用与不良反应第二节：治疗作用与不良反应 治疗作用治疗作用不良反应不良反应 不符合用药目的、并引起病人其他病痛或不符合用药目的、并引起病人其他病痛或危害的反应危害的反应 治疗作用与不良反应是由

13、药物生物活性、治疗作用与不良反应是由药物生物活性、作用机制决定的，存在的两重性作用作用机制决定的，存在的两重性作用 用药目的在于消除原发致病因子，彻用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病。底治愈疾病。第二节：治疗作用与不良反应第二节：治疗作用与不良反应 对因治疗对因治疗对症治疗对症治疗用药目的在于改善症状用药目的在于改善症状补充治疗（替代治疗）补充治疗（替代治疗）用药目的在于补充营养物质或内源性活用药目的在于补充营养物质或内源性活性物质（如激素）的不足性物质（如激素）的不足是起因于药物治疗作用相同的药理机制，包括是起因于药物治疗作用相同的药理机制，包括副反应、毒性反应、后遗效应、停药反应。

14、副反应、毒性反应、后遗效应、停药反应。 第二节：治疗作用与不良反应第二节：治疗作用与不良反应 机制相关的不良反应机制相关的不良反应(mechanisms-based ADR)变态反应和特异质反应特异质反应 非机制相关的不良反应非机制相关的不良反应(non-mechanisms-based ADR)（一）副反应（一）副反应由于药物的药理效应选择性低所致；由于药物的药理效应选择性低所致；是在治疗剂量下发生的，可以预料；是在治疗剂量下发生的，可以预料；有些可以避免或减轻。有些可以避免或减轻。（二）毒性反应（二）毒性反应 由于药物的剂量过大，或药物体内蓄积过多由于药物的剂量过大，或药物体内蓄积过多时发

15、生的危害性反应时发生的危害性反应 可以预知的，应该避免的可以预知的，应该避免的急性毒性急性毒性慢性毒性慢性毒性致癌致癌致畸胎致畸胎致突变致突变（三）后遗反应（三）后遗反应停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应（四）停药反应（四）停药反应突然停药后原有的疾病加剧突然停药后原有的疾病加剧（五）变态反应（五）变态反应是一类免疫反应。常见于过敏体质的病人是一类免疫反应。常见于过敏体质的病人反应性质与药物原有的效应无关，反应性质与药物原有的效应无关，用药理性拮抗药解救无效用药理性拮抗药解救无效反应的严重程度差异很大，与剂量无关反应的严重程度差异很大，

16、与剂量无关过敏反应过敏反应回跃反应回跃反应（六）特异质反应（六）特异质反应小数特异体质病人对某些药物特别敏感小数特异体质病人对某些药物特别敏感第三节第三节 量效关系量效关系是指药物的药理效应与其剂量或血药浓度呈一是指药物的药理效应与其剂量或血药浓度呈一定关系，它是药理学的一个核心概念。定关系，它是药理学的一个核心概念。 量效关系量效关系 量效曲线量效曲线第三节第三节 量效关系量效关系是指效应可用连续性数量值表示的反应如血压、心率或尿量的升降值等等 量反应量反应 最小有效量 （阈剂量 ）最小有效浓度（阈浓度)指能引起效应的最小药物剂量或最小药物浓度 第三节第三节 量效关系量效关系给予同等药量，不

17、同个体间的效应存在明显差异；达到相同效应所需的药物剂量在不同个体间也存在明显差别 个体差异个体差异 效能效能(最大效应)药物的药理效应的最大值 效价强度效价强度 指药物效应与药物剂量的关系指药物效应与药物剂量的关系达到相同效应时所用药物剂量达到相同效应时所用药物剂量所用药物剂量越小其效价强度越大所用药物剂量越小其效价强度越大 药物的最大效应与效价强度的关系：药物的最大效应与效价强度的关系：第三节第三节 量效关系量效关系是指效应用全或无(all or none) 的方式表现的反应。如阳性或阴性、有效或无效、生存或死亡质反应质反应 半数有效量半数有效量ED50 指引起50%实验对象出现有效反应的药

18、物剂量 半数致死量半数致死量LD50 指能引起指能引起50%实验动物死亡实验动物死亡的药物剂量的药物剂量反应数反应数累加量效曲线累加量效曲线频数分频数分布曲线布曲线质反应质反应第三节第三节 量效关系量效关系安全范围安全范围(margin of safety) LD5ED95的值或LD5ED95之间的距离治疗指数治疗指数(therapeutic index，TI)LD50/ED50的比值 第四节第四节 构效关系构效关系 药物的结构与药理活性或毒性之间的关系药物的结构与药理活性或毒性之间的关系 化学结构相似的药物可引起相似或相反的效应化学结构相似的药物可引起相似或相反的效应药物与靶点之间相互作用存

19、在必需的基本结构药物与靶点之间相互作用存在必需的基本结构 逐渐改变其骨架长短、侧链基团、立体异构或几逐渐改变其骨架长短、侧链基团、立体异构或几何异构等均可能影响药物的性质，影响药效和毒何异构等均可能影响药物的性质，影响药效和毒性。性。第五节第五节 药物作用机制药物作用机制药物的药理效应是在药物的药理效应是在何处产生？如何产生？作用机制作用机制引起了机体生理、生化功能的改变而产生效应。 机体药物第五节第五节 药物作用机制药物作用机制几乎涉及生命代谢活动过程的所有环节几乎涉及生命代谢活动过程的所有环节可作用在器官、组织、细胞和分子水平可作用在器官、组织、细胞和分子水平药物药物靶点靶点受体、酶、离子

20、通道、核酸、载体、免疫系统和基因受体、酶、离子通道、核酸、载体、免疫系统和基因药物与机体细胞结合的部位药物与机体细胞结合的部位一、改变细胞周围环境的理化性质抗酸药抗酸药 中和胃酸中和胃酸 治疗溃疡病治疗溃疡病甘露醇甘露醇 提升渗透压提升渗透压 利尿利尿二、参与或干扰细胞代谢参与或干扰细胞代谢 铁剂铁剂 缺铁性贫血缺铁性贫血胰岛素胰岛素 糖尿病糖尿病5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 抗癌抗癌 第五节第五节 药物作用机制药物作用机制第五节第五节 药物作用机制药物作用机制三、影响生理物质转运 马普替林马普替林: 抑制中枢抑制中枢NA的再摄取的再摄取, 抗抑郁症抗抑郁症利尿药利尿药: 影响影响Na的重吸收起排钠利

21、尿作用的重吸收起排钠利尿作用甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 促进胰岛素的分泌促进胰岛素的分泌 治疗糖尿病治疗糖尿病 四、作用于一定的靶受体受体离子通道离子通道酶酶载体载体肾上腺素肾上腺素钙拮抗剂钙拮抗剂新斯的明新斯的明假递质假递质第五节第五节 药物作用机制药物作用机制五、影响核酸代谢抗癌药抗癌药抗生素抗生素六、非特异性作用消毒防腐药消毒防腐药麻醉催眠药麻醉催眠药七、基因治疗核酸类物质（多核苷酸和寡核苷酸）核酸类物质（多核苷酸和寡核苷酸）对疾病的相关基因有高度选择性，对疾病的相关基因有高度选择性，可选择性地改变人体特定的基因表达可选择性地改变人体特定的基因表达从而发挥作用从而发挥作用这些基因药物尚处于研究

22、、发展阶段这些基因药物尚处于研究、发展阶段第六节第六节 药物与受体药物与受体一一 、受体研究的实验、假说与发展、受体研究的实验、假说与发展第六节第六节 药物与受体药物与受体一、受体研究的由来一、受体研究的由来1878年年 阿托品阿托品 毛果芸香碱毛果芸香碱猫猫唾液唾液1905年年 烟碱烟碱 箭毒箭毒骨骼肌骨骼肌接受物质接受物质1908年 Ehrlich 受体概念 药物必须与受体进行可逆性药物必须与受体进行可逆性和非可逆性结合，和非可逆性结合，方可产生作用方可产生作用 Ehrlich 提出受体的两个基本特点：提出受体的两个基本特点：1、有特异性识别与之相结合的配体或药物的能力；、有特异性识别与之

23、相结合的配体或药物的能力；2、药物、药物-受体复合物可引起生物效应。受体复合物可引起生物效应。受体受体配体配体几种假说：几种假说：占领学说占领学说速率学说速率学说二态模型二态模型研究进展1948年 受体分型假说1955年 证实1972年 第二信使学说受体的分离纯化及分子克隆技术的发展受体的分离纯化及分子克隆技术的发展大量受体结构被阐明，大量受体结构被阐明，促进药理作用机制的研究；促进药理作用机制的研究；推动了新药的研制推动了新药的研制推动了生命科学和医学的发展推动了生命科学和医学的发展近近20年：年：二、受体的概念与特性二、受体的概念与特性受体是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境

24、中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。受体受体配体配体体内能与受体特异性结合的物质称为配体第一信使第一信使受体都有其内源性配体受体都有其内源性配体神经递质、激素、自身活性物质受体的特性受体的特性1、高度选择性、高度选择性2、高度亲和力、高度亲和力3、具有饱和性、具有饱和性4、具有可逆性、具有可逆性受体分子上的某些立体构型，受体分子上的某些立体构型，能准确识别及结合其配体能准确识别及结合其配体或化学结构相似的药物或化学结构相似的药物受点受点药理效应药理效应受体的数目有限受体的数目有限复合物可以解离、置换复合物可以解离、置换受体有受体有4大类大类 每类受体每类受体有多种亚型有多种亚型三、药物与受