环孢素a治疗肾病综合症临床体会

1、环孢素A 治疗肾病综合症临床体会 肾病综合征 肾病综合征病因学 治疗目的 新山地明治疗肾病综合征 新山地明 肾病综合征应用指南 新山地明 处方资料肾病综合征病因学 成人/儿童肾病综合征病因学 局灶节段性肾小球硬化 (FSGS) 膜性肾小球肾炎(MGN) 微小病变(MCD)23%20%16%12%11%10%6%2%成人肾病综合征病因MCD MGN 其他FSGS狼疮膜增殖性肾炎(MPGN)淀粉样变糖尿病75%1%2%7%4%5%5%1%儿童肾病综合征病因MCD MGN 其他 FSGS狼疮膜增殖性肾炎(MPGN)过敏性紫癜 先天性肾病综合征病因学局灶节段性肾小球硬化(FSGS) Ponticell

2、i C et al. Biodrugs 1999 Nov; 12 (5): 327-341.整理ppt 原发性FSGS 病因不明，影响各年龄段 见于20%的成人和儿童蛋白尿患者的肾小球病变 占成人、儿童肾病综合征的12%、7% 黑人发病率是白人的2-4倍 40-80% vs. 15-25% 近年来发病率正在逐渐升高 是导致肾功能衰竭的最主要原因之一FSGS:流行病学www.GNephron Clin Pract 2006;104:c75c82整理pptFSGS:典型组织学特征 光镜下 局灶节段性肾小球透明样变为主要特征 最初为局灶性 随病情恶化可发展为球性硬化 病变最早出现在皮髓交接处的肾小球

3、 电镜下 上皮足突融合 免疫荧光 IgM和C3呈节段样沉积 www.G整理pptFSGS:临床病程 FSGS肾病综合征患者 6-8年进展为终末期肾病(ESRD) 大量蛋白尿FSGS患者(10g/24h) 3年内进展为ESRD 蛋白尿未达到肾病综合征水平的FSGS患者 10年肾脏存活率80% 不会发生ESRD的唯一预测因素 蛋白尿缓解 蛋白尿自行缓解罕见Nephrol Dial Transplant 2004;19:24372444膜性肾小球肾炎 (MGN) 65%的患者可能发生进行的患者可能发生进行性肾功能衰竭性肾功能衰竭l 糖皮质激素(CS)不能增加蛋白尿缓解的可能性,亦不能减少进展为ESR

4、F的危险l 烷化剂联合治疗已经被证实可以减少蛋白尿l 关注烷化剂在MGN患者中的长期应用需要优化类固醇治疗Ponticelli C et al. Biodrugs 1999 Nov; 12 (5): 327-341.整理pptMGN流行病学 成人肾病综合征的首要原因，占30-40% 儿童少见，占5% 发病高峰年龄为30-50岁 男/女比例为2:1整理pptMGN病因学 90%病因不明确 其余与系统性疾病或药物有关 感染 乙型肝炎、丙型肝炎等 自身免疫病 SLE、类风湿、干燥综合征等 肿瘤 乳腺癌、肺癌、结肠癌等 药物 金制剂、非甾体抗炎药、青霉胺等 其他原因 结节病、糖尿病、克隆氏病等整理pp

5、tMGN临床表现 80%表现为肾病综合征 50%存在镜下血尿 高血压 发病时:10-30% 肾功能衰竭后:很常见整理pptMGN组织学特征 继发于免疫复合物沉积的毛细血管基底膜增厚整理pptMGN临床病程 40%的肾病综合征可以自行缓解 30-40%表现为频繁复发/缓解 10-20%GFR进行性降低，5-10年后进展为ESRD 预后不佳的因素包括 男性 高龄 高血压 重度蛋白尿 高脂血症 肾功能障碍微小病变 (MCD)Ponticelli C et al. Biodrugs 1999 Nov; 12 (5): 327-341.整理pptMCD组织学特征 光镜下 肾小球体积、结构正常 免疫荧光

6、免疫球蛋白和C3均为阴性 电镜 脏层上皮细胞的足突消失整理pptMCD临床表现 肾病综合征为典型临床表现 镜下血尿发生率为20-30% 高血压和肾功能不全罕见 几乎没有发展为不可逆性肾功能衰竭的危险 肾病综合征 肾病综合征病因学 治疗目标 新山地明治疗肾病综合征 新山地明 肾病综合征应用指南 新山地明 处方资料治疗目标蛋白尿持续时间和严重程度是肾小球疾病进展的替代标记物蛋白尿持续时间和严重程度是肾小球疾病进展的替代标记物特发性特发性肾病综合征肾病综合征预后的主要预测因子是蛋白尿治疗反应预后的主要预测因子是蛋白尿治疗反应减少蛋白尿和减少蛋白尿和/或或减少肾病综合征复发频率减少肾病综合征复发频率保

7、护肾功能，防止进展为终末期肾衰保护肾功能，防止进展为终末期肾衰治疗目标治疗目标Cattran DC et al. Kid Int 2001; 59: 1484-90.治疗目标 蛋白尿对FSGS生存率的影响0204060801000123456789101112年 非肾性非肾性3.0-3.5 g/d大量蛋白尿大量蛋白尿 14 g/d生存率(%)Based on data from 5 review articles on the prognosis of FSGS. Korbet SM Nephrol Dial Transplant 1999; 14 (Suppl 3): 68-73. 治疗目标

8、 缓解率对生存率的影响年缓解缓解蛋白尿蛋白尿 1.3 mg/dl血清肌酐血清肌酐生存率(%)肾病综合征 肾病综合征病因学 治疗目的 新山地明治疗肾病综合征 新山地明 肾病综合征应用指南 新山地明 处方资料新山地明治疗肾病综合征 作用机制 成人患者临床疗效 FSGS MGN MCD 儿童患者临床疗效 成人患者安全性 儿童患者安全性整理ppt环孢素作用机制 环孢素选择性、可逆性抑制IL-2介导的T淋巴细胞增殖抗原提呈细胞抗原提呈细胞T辅助细胞辅助细胞CD4供体供体 HLAIL-1IL-2T辅助细胞辅助细胞CD4T辅助细胞辅助细胞CD8IL-2受体受体IL-2受体受体IL-4,5,6受体受体IL-4

9、,5,6CD4CD8B 细胞细胞B 细胞细胞CD4CD8B 细胞细胞补体激活补体激活肾肾 脏脏免疫反应的激活和扩增免疫反应的激活和扩增细胞免疫细胞免疫体液免疫体液免疫IL-2Buurman WA et al. J Immuol. 1986;136:4035-4039Morris PJ. Cyclosporine. In: Morris PJ, ed. Kidney transplantation: Principles and Practice. 3rd ed 1988:285-317整理ppt环孢素肾毒性机制 环孢素肾毒性、免疫抑制功效均与钙调神经蛋白抑制密切相关环孢素亲合素 环孢素钙调神经

10、蛋白活性活化T 细胞核因子(NFAT)去磷酸化转录因子进入细胞核活化、转录相关基因:IL-2、IL-2受体、干扰素、肿瘤坏死因子等等免疫抑制疗效Transplantation Proceedings, 36 (Suppl 2S), 229S233S (2004)环孢素还可以影响其他基因的转录，例如NO合成酶、TGF-、内皮素1等等，导致其肾毒性FSGS 缓解率: CsA vs. 安慰剂CsA + 小剂量类固醇小剂量类固醇 (n=26)安慰剂安慰剂+ 类固醇类固醇 (n=23)环孢素环孢素较安慰剂使大部分类固醇抵抗型较安慰剂使大部分类固醇抵抗型FSGS患者获得缓解患者获得缓解(70%vs. 4%

11、)Cattran DC et al. Kid Int 1999; 56: 2220-2226.26周时获得完全周时获得完全/部分缓解的患者比例部分缓解的患者比例 (%)p0.001020406080100FSGS 长期随访白蛋白缓解率 (%)CsA 部分缓解部分缓解安慰剂完全缓解安慰剂完全缓解周周CsA 完全缓解完全缓解12245278104P0.001P0.05环孢素环孢素+小剂量类固醇治疗小剂量类固醇治疗26周后，超过周后，超过40%的的FSGS患者获得持续缓解患者获得持续缓解Cattran DC et al. Kid Int 1999; 56: 2220-26.FSGS 单药治疗单药治疗

12、 vs 联合治疗联合治疗完全缓解n (%)部分缓解n (%)ESRD n (%) 环孢素单药治疗8 (24%)13 (38%)4 (12%)苯丁酸氮芥+强的松龙 (n=23)4 (17%)11 (48%)5 (22%)NSNSNS与环孢素单药治疗相比。在强的松龙治疗基础上加入与环孢素单药治疗相比。在强的松龙治疗基础上加入苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥未未改善改善FSGS患者预后患者预后Heering P et al. Am J Kidney Dis 2004; 43: 10-18.p=0.001p=0.007p=0.004FSGS 长期缓解率缓解率(%)CsA 部分缓解CsA 完全缓解安慰剂部分缓解安慰

13、剂完全缓解周265278安慰剂+类固醇 (n=23)CsA + 小剂量类固醇 (n=28)环孢素+小剂量类固醇治疗26周后46%类固醇抵抗型MGN患者获得持续缓解Cattran DC et al. Kid Int 2001; 59: 1484-90FSGS 长期缓解率获得缓解的患者人数月n=8CsA 部分缓解CsA 完全缓解环孢素+类固醇治疗使更多的类固醇抵抗型MGN患者获得缓解Hiroyuki I et al. Clin Exp Nephrol 2000; 4: 81-85.MGN 蛋白尿总蛋白 (g/dl)白蛋白 (g/dl)蛋白尿 (g/天) *p0.05*p0.001月蛋白尿 g/天0

14、5100691218240510血清蛋白水平(g/dl)环孢素显著减少MGN患者的蛋白尿，同时升高血清白蛋白和总蛋白水平，疗效持久Hiroyuki I et al. Clin Exp Nephrol 2000; 4: 81-85.p0.001 环孢素治疗24月后 vs 治疗前MGN 胆固醇总胆固醇(mg/dl)总胆固醇 (mg/dl)环孢素显著降低MGN患者总胆固醇水平Hiroyuki I et al. Clin Exp Nephrol 2000; 4: 81-85.MGN 缓解率(n=11)CsA治疗无效患者CsA治疗有效患者(n=7)(n=4)剂量环孢素单药治疗成功诱导成人MCD肾病综合征

15、患者获得缓解获得治疗反应的患者数Matsumoto H et al. Clinical Nephrology 2001; 55: 143-148儿童患者临床疗效 儿童类固醇依赖型肾病综合征23例例类固醇依赖型患者接受类固醇依赖型患者接受 新山地明新山地明治疗治疗新山地明新山地明有效有效治疗儿童类固醇依赖型治疗儿童类固醇依赖型肾病综合征肾病综合征43%获得完全治疗反应获得完全治疗反应 (停用类固醇停用类固醇3个月个月) 43%获得部分治疗反应获得部分治疗反应14% 未获得治疗反应未获得治疗反应Garcia C et al. Transplant Proc 1998; 30: 4156-57.儿童

16、患者临床疗效 儿童类固醇依赖/类固醇抵抗型肾病综合征 22例特发性儿童肾病综合征患者接受新山地明治疗 7例类固醇依赖 15例类固醇抵抗 7例类固醇依赖型患者全部停用类固醇 15例类固醇抵抗型患者中的13例在新山地明治疗平均58天后获得缓解新山地明有效治疗类固醇依赖/类固醇抵抗型儿童肾病综合征Gregory MJ et al. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 543-549.成人患者安全性 FSGS 肾功能CCr降低50%的患者比例(%)时间 (周)0102030405060020304060100140200(P0.05)安慰剂环孢素与安慰剂相比，环孢素有效保持类固醇抵抗型

17、FSGS患者肾功能 (p 30%93减少剂量后血清肌酐恢复正常71进展为肾衰22减少环孢素剂量可以使大部分MGN患者的血清肌酐水平升高得到缓解Cattran DC et al. Kid Int 2001; 59: 1484-90.成人患者安全性 MCD 肾功能和高血压24周前24周后环孢素治疗期间，MCD患者的肾功能和血压水平保持在基线水平Matsumoto H et al. Clinical Nephrology 2001; 55: 143-148.儿童患者疗效 各种类型肾病综合征环孢素治疗前、后的血清胆固醇水平血清胆固醇 (mg/dl)肾病综合征病因P0.001P0.0001P0.0002

18、P= 0.0001P= 0.02CsA治疗前 CsA治疗后MPGM全部患者FSGSMCDIgM450400350300250200150100500环孢素显著降低各种病因所致肾病综合征患者的血清胆固醇水平Singh A et al. Pediatr Nephrol 1999; 13: 26-32.儿童患者安全性 肾功能和高血压 22例儿童肾病综合征患者接受新山地明治疗6-53月(谷浓度 70-120ng/mL) 没有患者血清肌酐水平显著升高 治疗12-41月后，12例儿童患者进行肾活检，10例未见肾毒性或疾病进展 36%发生高血压大部分儿童患者对新山地明长期治疗耐受性良好Gregory MJ

19、et al. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 543-549.儿童患者安全性 MCD 37例儿童MCD患者接受环孢素治疗至少18个月，剂量为 3mg/kg体重 (谷浓度 95-110 ng/mL) 65%未出现小管间质损伤 环孢素疗程以及治疗期间严重蛋白尿被定义为发生小管间质损伤的危险因素 建议MCD患者的疗程1年，应当考虑进行肾活检成人新山地明使用指南Professor. Alain Meyrier, Paris, France (personal communication)整理ppt典型病例1 李红健，男，9岁。住院号：143283 反复发作性大量蛋白尿4月余，在当地医院给激素治疗有效，但减量时蛋白尿复发。 无血尿，肾功能正常。 临床考虑微小病变可能性大，未做肾活检。 整理ppt07.7.31新山地明 75mg q12h强的松 40mg/d尿 pro: 2794mg/dALB :27.6g/L 07.8.17新山地明 75mg q12h (96.5ng/ml)强的松 40mg/d (减5mg/w)尿 pro: 53.5mg/dALB :33.5 g/L 07.10.29新山地明 75mg q12h (87.7ng/ml)强的松 5mg/d尿 pro: 22.1mg/d