核苷酸类似物耐药与肝癌、肝衰竭关系

1、1耐药是实现慢乙肝长期治疗目标的障碍最终目标：最终目标：预防疾病进展预防疾病进展延长生存时间延长生存时间HBV DNA低至不可测定低至不可测定HBsAg血清转化血清转化HBeAg血清转化血清转化ALT中国和欧美慢性乙型肝炎指南均指出：最大限度持久抑制乙肝病毒是达成慢乙肝最终治疗目标的关键手段耐药是口服抗病毒药物耐药是口服抗病毒药物实现长期治疗目标的障碍实现长期治疗目标的障碍12耐药是实现慢乙肝长期治疗目标的障碍最终目标：最终目标：预防疾病进展预防疾病进展延长生存时间延长生存时间HBV DNA低至不可测定低至不可测定HBsAg血清转化血清转化HBeAg血清转化血清转化ALT正常化正常化长期管理长

2、期管理耐药耐药中国和欧美慢性乙型肝炎指南均指出：最大限度持久抑制乙肝病毒是达成慢乙肝最终治疗目标的关键手段耐药是口服抗病毒药物耐药是口服抗病毒药物实现长期治疗目标的障碍实现长期治疗目标的障碍13乙型肝炎病毒耐药的后果HBeAg血清转换血清转换率降低率降低组织学组织学进展进展肝炎发作肝炎发作4年75%移植后移植后复发复发肝衰竭肝衰竭肝脏失代偿 4年6%肝癌肝癌乙肝病毒耐药Fung SK, et al. Antivir Ther 2004;9:10131026.24 HBV耐药与肝癌耐药与肝癌35可能与肝癌相关乙肝病毒突变位点可能与肝癌相关乙肝病毒突变位点1762T/1764A突变突变 耐药突变耐

3、药突变A181TM204IPre-S 缺失缺失G1896A突变突变s截短突变截短突变1. Kao JH, et al. Liver Int. 2012 Jun 7. Epub ahead of print 2. Yeh CT, et al. BMC Cancer 2011;11:398.3. Hosaka T, et al. 2010;Hepatol Res. 2010;40:145-152. 4.Lai MW, et al. Antivir Ther. 2009;14:249-261.自然发生的突变体自然发生的突变体药物相关的突变体药物相关的突变体461.Kamili S. et al. H

4、epatology 2009；49:1483-14912.Locarnini SA. et al. Antiviral therapy 2010;15:451-461选择性选择性HBsAgHBsAg突变的产生突变的产生各种核苷（酸）类似物的选择性 HBsAg突变位点7前C区、BCP区、前S缺失突变与HCC发生率相关前C区突变、BCP区突变、前S缺失突变均与更高的HCC发生率显著相关 56例慢性HBV病毒携带者及112例HBV相关HCC患者病毒学分析 前前C区区G1896A突变突变（P=0.013）、BCP区突变（区突变（A1762T,G1764A）（P0.001）、 前前S缺失突变缺失突变（P

5、2 x ULN 肝脏失代偿患者比例（%）耐药可导致治疗过程中病毒反弹Fung et al. J Hepatol 2005; 43: 93743 对ADV治疗应答不理想或出现病毒学突破的患者 其中8例男性患者出现rtA181V/T或rtN236T突变反弹（HBV DNA） 5 log10 拷贝/mL1620肝炎爆发的患者比例（肝炎爆发的患者比例（%）未检测到未检测到拉米夫定耐药突变持续时间（年）拉米夫定耐药突变持续时间（年）患者数患者数LAM长期治疗耐药患者肝炎发作与耐药持续时间之间的关系Lok ASF et al. Gastroenterology. 2003;125:1714-1722.LA

6、M长期治疗耐药的HBeAg阳性代偿期CHB患者1721YMDD突变对临床终点的影响出现临床终点的患者比例CP评分升高2分*临床终点定义为：第一次出现CP评分升高2分、自发细菌性腹膜炎合并败血症、肾功能不全、胃出血或食道静脉曲张、HCC、或肝病相关死亡 651例CHB患者随机接受LAM或安慰剂治疗 YMDD突变患者CP评分升高的风险显著高于无YMDD患者（P0.001） n=221 n=209 n=214P0.001 Liaw YF, et al. 2004;351;1521-1531.1822文献: HBV耐药突变引起致命的肝功能衰竭入院后第10天患者死亡World J Gastroenter

7、ol. 2004Kagawa T, et al. World J Gastroenterol. 2004;10:1686-1687.Kagawa T, et al. World J Gastroenterol. 2004;10:1686-1687.2023小结 HBV耐药与肝炎发作及临床终点密切相关21核苷核苷(酸酸)类药物类药物ETV或或LAM治疗慢性乙肝或治疗慢性乙肝或肝硬化患者的长期预后和肝癌发生情况肝硬化患者的长期预后和肝癌发生情况Kobashi H, et al. Hepatology Research. 2011;41:405-41622研究设计研究设计 研究目的研究目的 评价CH

8、B和肝硬化患者接受ETV或LAM治疗后的长期预后及肝癌发生情况 研究方法研究方法 实验设计实验设计： 核苷类药物治疗CHB和肝硬化患者的前瞻性开放队列研究，使用LAM 100mg/天或ETV0.5mg/天治疗。如发生LAM耐药，加用ADV10mg/天或换用ETV1.0mg/天；如发生ETV耐药，采用LAM100mg/天+ADV10mg/天治疗。 研究人群：研究人群：共入选名以前未接受核苷类药物治疗的患者（CHB194名、肝硬化62名），患者无并发症，既往无HCC病史。ETV组129名，LVD组127名。 随访随访：随访时间中位数为4.25年年。患者每个月随访一次，并检查白蛋白、总胆红素、AST

9、、ALT、PT%、 Plt 、HBeAg、HBeAb、血清HBV DNA。 HCC监测和诊断：监测和诊断：患者每月轮流检查AFP、DCP，CHB患者每6个月肝硬化患者每3个月做一次超声、CT和 MRI检查。如果AFP或DCP升高，每月做一次影像检查 治疗终点治疗终点：HCC的发生；的发生；：包括基线与最后一次随访比较的血清：包括基线与最后一次随访比较的血清HBV DNA、HBeAg、AST、ALT、白蛋白、白蛋白、PTA、AFP、DCP、Plt及及CTP分级的改变。分级的改变。Kobashi H, et al. Hepatology Research. 2011;41:405-416.23抗病

10、毒治疗有效降低肝硬化患者抗病毒治疗有效降低肝硬化患者HBV DNA水平水平Median serum HBV DNA dropped significantly from log copies/mL at baseline to log copies/mL at the latest visit (P 0.0001). Serum HBV DNA was under the LLN in 220 out of 256 cases at the latest visit.基线基线HBV DNAHBV DNA (log拷贝/ml）最后随访最后随访HBV DNAKobashi H, et al. He

11、patology Research. 2011;41:405-416.24抗病毒治疗改善肝硬化患者肝脏储备功能抗病毒治疗改善肝硬化患者肝脏储备功能Kobashi H, et al. Hepatology Research. 2011;41:405-416.经核苷类似物抗病毒治疗中位时间4.25 年，ALT、AST显著降低,同时白蛋白和凝血酶原时间显著升高白蛋白g/dL基线白蛋白基线白蛋白最后随访白蛋白最后随访白蛋白凝血酶原活动度基线基线PTA最后随访最后随访PTA病例数基线基线最后随访最后随访基线基线ALT最后随访最后随访ALT25（%）ETV组及LVD组患者未发生HCC或发生HCC前，中位A

12、FP由基线5.8ng/mL显著降低至最末随访时2.9ng/mL(P 0.0001) 。中位AFP水平在NA治疗2、4、6、8个月时分别为5.1ng/mL、3.9ng/mL、3.1ng/mL、2.8ng/mLKobashi H, et al. Hepatology Research. 2011;41:405-416.抗病毒治疗可以显著降低肿瘤标记物水平抗病毒治疗可以显著降低肿瘤标记物水平26LVD耐药患者HCC累计发生率明显高于无LVD耐药的患者(P = 0.0352)。Kobashi H, et al. Hepatology Research. 2011;41:405-416.LVD耐药的发生

13、影响其临床疗效的发挥耐药的发生影响其临床疗效的发挥27ETV及及LAM治疗慢性乙肝治疗慢性乙肝肝脏失代偿性患者的比较肝脏失代偿性患者的比较Hsu YC, et al. Antiviral Therapy. 2012;17:605-612.28研究设计研究设计 研究目的研究目的比较ETV和LAM治疗慢乙肝肝脏失代偿患者的疗效和安全性 研究方法研究方法实验设计：实验设计：回顾性比较研究，患者分别接受ETV0.5mg/天或LAM100mg/天治疗。研究人群：研究人群：126名初治肝脏失代偿患者（ETV组53名，LAM组73名）。疗效终点：疗效终点：主要终点： 1年死亡率；次要终点：包括肝病相关死亡、

14、生化及病毒学应答、肝功能异常的改善。Hsu YC, et al. Antiviral Therapy. 2012;17:605-612.29ETV与与LAM对失代偿肝硬化患者死亡率的影响对失代偿肝硬化患者死亡率的影响The liver-related mortality rates were not different between the two treatment groups.Hsu YC, et al. Antiviral Therapy. 2012;17:605-612.30肝硬化患者中与死亡相关的因素肝硬化患者中与死亡相关的因素Hsu YC, et al. Antiviral T

15、herapy. 2012;17:605-612.失代偿肝硬化患者失代偿肝硬化患者1年死亡率与年龄、年死亡率与年龄、INR及及MELD评分相关。评分相关。31ETV有效改善肝脏功能，且优于有效改善肝脏功能，且优于LAMParameters regarding hepatic reserve, including INR for prothrombin time, serum bilirubin level and MELD score, all improved after 1 year of antiviral therapy in both treatment groups. The median reduction of MELD score was 10.0 (95% CI 6.8, 11.9) in the entecavir group, which was signiicantly higher than 4.3 (95% CI 2.4, 5.3) in the lamivudine group (P=0.02).Hsu YC, et al. Antiviral Therapy. 2012;17:605-612.3235ETV治疗失代偿肝硬化疗效优于治疗失代偿肝硬化疗效优于LA