药物动力学研究进展

1、第十五章第十五章药物动力学研究进展药物动力学研究进展 第一节第一节 群体药代动力学群体药代动力学随着药代动力学及计算机技术的迅速随着药代动力学及计算机技术的迅速发展，群体药代动力学（发展，群体药代动力学（population population pharmacokinetics, PPKpharmacokinetics, PPK）已广泛地用于）已广泛地用于临床治疗，成为优化个体化给药方案、临床治疗，成为优化个体化给药方案、治疗药物监测以及新药临床评价中一个治疗药物监测以及新药临床评价中一个非常有用的方法。非常有用的方法。传统的临床药动学方法传统的临床药动学方法 多点采血多点采血（Multip

2、le points for getting blood sampleMultiple points for getting blood sample） 采血时间超过采血时间超过3 3个半衰期个半衰期（Experimental time course covers more Experimental time course covers more than 3 t1/2 than 3 t1/2 ）一、基本概念一、基本概念 所谓群体（所谓群体（populationpopulation）是指根据研究目的所确定的）是指根据研究目的所确定的研究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、环研究对象的全体。由

3、于群体中各受试对象的遗传、环境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有很大的个体间变异及个体自身变异。很大的个体间变异及个体自身变异。 群体药代动力学群体药代动力学( ( population pharmacokinetics population pharmacokinetics ) ) 研究来自各受试者参数的变异情况，确定药代动研究来自各受试者参数的变异情况，确定药代动力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的药代动力学参数。药代动力学参数。 群体药代动力学即药代动力学群体分析法。它是应用群

4、体药代动力学即药代动力学群体分析法。它是应用药代动力学基本原理结合统计学方法研究某一群体药药代动力学基本原理结合统计学方法研究某一群体药代动力学参数的分布特征，即群体典型病人的药代动代动力学参数的分布特征，即群体典型病人的药代动力学参数和群体中存在的变异性。力学参数和群体中存在的变异性。 这种变异性包括确定性变异和随机性变异。这种变异性包括确定性变异和随机性变异。定性变异定性变异 指年龄、体重、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器指年龄、体重、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器功能、疾病状况，以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒等功能、疾病状况，以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒等对药物处置的影响

5、，这些因素又称固定效应（对药物处置的影响，这些因素又称固定效应（fixed fixed effectseffects）。）。 包括个体间和个体自身变异，指不同病人间、不同实验者、包括个体间和个体自身变异，指不同病人间、不同实验者、实验方法和病人自身随时间的变异，这些变异又称随机效实验方法和病人自身随时间的变异，这些变异又称随机效应（应（random effectsrandom effects）。）。非线性混合效应模型非线性混合效应模型（nonlinear mixed effect modelnonlinear mixed effect model） 确定性变异通过固定效应模型估算，随机性变异由

6、统计确定性变异通过固定效应模型估算，随机性变异由统计学模型确定，将固定效应和随机效应统一考察，即为混学模型确定，将固定效应和随机效应统一考察，即为混合效应模型。由合效应模型。由SheinerSheiner等编制成非线性混合效应模型等编制成非线性混合效应模型（NONMEMNONMEM）软件，已成为药代动力学群体分析中重要工）软件，已成为药代动力学群体分析中重要工具。具。 在临床上只要在一个给药间隔内，采集血样在临床上只要在一个给药间隔内，采集血样1 12 2次，次，总共总共2 24 4次，就能利用次，就能利用NONMEMNONMEM程序进行群体药代动力程序进行群体药代动力学研究。学研究。 但如此

7、少量血样的稀疏数据（但如此少量血样的稀疏数据（sparse datasparse data）很难用经）很难用经典方法进行药代动力学分析。典方法进行药代动力学分析。 二、群体药代动力学在临床的应用二、群体药代动力学在临床的应用 优化个体化给药方案优化个体化给药方案 治疗药物监测治疗药物监测 特殊病人群体分析特殊病人群体分析 生物利用度研究生物利用度研究 药物相互作用研究药物相互作用研究 新药的临床评价新药的临床评价（一）优化个体化给药方案（一）优化个体化给药方案 根据根据NONMEMNONMEM法估算的药代动力学群体参数以及新法估算的药代动力学群体参数以及新病例的临床常规数据如身高、体重、肾功能

8、等，病例的临床常规数据如身高、体重、肾功能等，利用计算机初步推算个体化给药方案，并预测可利用计算机初步推算个体化给药方案，并预测可能达到的血药浓度。然后根据实测血药浓度，对能达到的血药浓度。然后根据实测血药浓度，对比修正个体药代动力学参数。比修正个体药代动力学参数。 如此反馈修正，可快速，准确地获得个体药代动力学参如此反馈修正，可快速，准确地获得个体药代动力学参数，制定合理的个体化给药方案。数，制定合理的个体化给药方案。 （二）治疗药物监测（二）治疗药物监测 NONMEMNONMEM法已用于治疗药物监测并估算其群体参数值。如法已用于治疗药物监测并估算其群体参数值。如抗癫痫药、茶碱、地高辛、利多

9、卡因、华法林、环孢素、抗癫痫药、茶碱、地高辛、利多卡因、华法林、环孢素、氨基苷类抗生素等。氨基苷类抗生素等。 GrevelGrevel等考察等考察134134例成年肾移植病人环孢素的群体例成年肾移植病人环孢素的群体药代动力学参数，收集药代动力学参数，收集10331033对给药速率和平均稳对给药速率和平均稳态数据，用态数据，用NONMEMNONMEM法分析表明，米法分析表明，米- -曼氏动力学模曼氏动力学模型更适合环孢素的消除特点，而且肾移植后的前型更适合环孢素的消除特点，而且肾移植后的前4 4个月中个月中m m值逐渐增加，值逐渐增加，V Vmaxmax则不变，且显示有较则不变，且显示有较大的个

10、体间变异，这些群体参数已用于口服环孢大的个体间变异，这些群体参数已用于口服环孢素的剂量调整。素的剂量调整。 （三）特殊病人群体分析（三）特殊病人群体分析 特殊群体包括老年人、新生儿、儿童、妇女以及肝肾功特殊群体包括老年人、新生儿、儿童、妇女以及肝肾功能障碍者。能障碍者。 这些群体的药代动力学特征，对某些药物最适给药方案这些群体的药代动力学特征，对某些药物最适给药方案的设计与修订至关重要。的设计与修订至关重要。 NONMEMNONMEM法仅需采血法仅需采血2 24 4次，适用于开展这类群体的药代次，适用于开展这类群体的药代动力学研究。动力学研究。（四）生物利用度研究（四）生物利用度研究 生物利用

11、度研究可用经典的药代动力学方法，但用生物利用度研究可用经典的药代动力学方法，但用NONMEMNONMEM法可出能处理稀疏数据的优点，并可提取较多信法可出能处理稀疏数据的优点，并可提取较多信息。息。 NONMEMNONMEM法具有经典法不具有的一些特点：可以比较单次法具有经典法不具有的一些特点：可以比较单次及多次给药的个体变异；比较速释及控释制剂间的变异；及多次给药的个体变异；比较速释及控释制剂间的变异；直接根据血药浓度数据进行统计分析。直接根据血药浓度数据进行统计分析。（五）药物相互作用研究（五）药物相互作用研究 在同时或序贯应用两种或两种以上药物时，种或几种在同时或序贯应用两种或两种以上药物

12、时，种或几种药物影响了另一种或几种药物的体内过程，定量地研究药物影响了另一种或几种药物的体内过程，定量地研究这种药物相互作用的影响，对在临床上合理用药是很有这种药物相互作用的影响，对在临床上合理用药是很有意义的。意义的。NONMEMNONMEM法可对药物相互作用进行定量性研究。法可对药物相互作用进行定量性研究。（六）新药的临床评价（六）新药的临床评价 在新药在新药I I期临床试验中，目前所采用的药代动力学期临床试验中，目前所采用的药代动力学经典研究方法，存在着一定的局限性。经典研究方法，存在着一定的局限性。（1 1）受试对象是健康志愿者，或病情较稳定的病人；）受试对象是健康志愿者，或病情较稳定

13、的病人；（2 2）受试人数较少；）受试人数较少；（3 3）受试对象即使为病人，一般也少有并发症，且很少）受试对象即使为病人，一般也少有并发症，且很少合并用药。合并用药。 这种基本上属匀质群体的这种基本上属匀质群体的期临床试验受试对象期临床试验受试对象, , 与与 、期中大量试验群体比较，存在较大的差别。期中大量试验群体比较，存在较大的差别。例如某些病理生理状态，常可改变药物剂量对血药例如某些病理生理状态，常可改变药物剂量对血药浓度的关系，某些特殊群体又具有某些特殊的药代浓度的关系，某些特殊群体又具有某些特殊的药代动力学特征。动力学特征。 因此采用因此采用NONMEMNONMEM法开展上述群体的

14、药代动力学研究，法开展上述群体的药代动力学研究，对设计与修正给药方案是很有意义的。美国对设计与修正给药方案是很有意义的。美国FDAFDA已同意已同意对婴儿及肿瘤病人等群体可采用对婴儿及肿瘤病人等群体可采用NONMEMNONMEM法进行新药临法进行新药临床药代动力学评价。床药代动力学评价。 niiiiizzxfyyO1222)ln(/),(),(niiiizxfyyO12/),()，（一、概一、概 述述l 定义：定义： 一种在药物的体内过程、机体的解剖学一种在药物的体内过程、机体的解剖学特性、生理生化参数三者之间建立一定数学关特性、生理生化参数三者之间建立一定数学关系的模型，简称生理学模型系的模

15、型，简称生理学模型(physiologically (physiologically based pharmacokinetic modelbased pharmacokinetic model，PBPK )PBPK )。 第二节 生理模型药物动力学 生理学室具有明确的生理、生化意义生理学室具有明确的生理、生化意义 模型参数：生理、生化参数和药动学参数结合模型参数：生理、生化参数和药动学参数结合 可预测动物的种属差异可预测动物的种属差异 可按比例放大，用于不同种属的动物可按比例放大，用于不同种属的动物 动物参数可过渡到人体，具有参考意义动物参数可过渡到人体，具有参考意义 不足之处：模拟和求解困

16、难，需大型计算机人体数据不足之处：模拟和求解困难，需大型计算机人体数据难以获得难以获得生理药物动力学模型的特点生理药物动力学模型的特点二、生理药物动力学模型的建立二、生理药物动力学模型的建立（一）全身生理药物动力学模型（一）全身生理药物动力学模型假定假定: :1. 1. 动力学隔室由具体的器官或组织组成动力学隔室由具体的器官或组织组成2. 2. 器官或组织内药物浓度是均匀分布的器官或组织内药物浓度是均匀分布的3. 3. 血流和组织中药物交换瞬间即达平衡血流和组织中药物交换瞬间即达平衡4. 4. 药物总是从血液循环中被清除到体外药物总是从血液循环中被清除到体外则：进入体内的药物总量应等于被机体清

17、除的总量：则：进入体内的药物总量应等于被机体清除的总量： 0AUCCLdt) t (CCLXX X为进入体内的药物总量；为进入体内的药物总量；CLCL为机体的总清除率为机体的总清除率 根据机体的解剖、生理、生化、药物的脂溶性、根据机体的解剖、生理、生化、药物的脂溶性、分布特性等将机体划分成一定的房室数分布特性等将机体划分成一定的房室数 再根据各房室的器官容积、血流速率、组织再根据各房室的器官容积、血流速率、组织/ /血浆药物浓度比、蛋白结合率等参数建立模型血浆药物浓度比、蛋白结合率等参数建立模型 有一个房室就建立一个微分方程，可得到微分有一个房室就建立一个微分方程，可得到微分方程组，求解可得相

18、应的药动学参数方程组，求解可得相应的药动学参数全身生理药物动力学模型的建立全身生理药物动力学模型的建立（二）组织和器官生理药物动力学模型（二）组织和器官生理药物动力学模型 单个具体房室中药物的清除转运过程，同样根单个具体房室中药物的清除转运过程，同样根据物质平衡原理：据物质平衡原理：CLoutin)()()(dt dXdt dXdt dXdt dXin)(dt dXout)(dt dXCL)(dt dX为药物进入组织的速度为药物进入组织的速度为药物离开组织的速度为药物离开组织的速度为药物在组织内被清除的速度为药物在组织内被清除的速度outin)()(dt dXdt dXdt dX稳态时，组织中

19、药量基本维持不变，则有：稳态时，组织中药量基本维持不变，则有：CQCCLdt dX所以：所以： CLCLC Cinin = QC = QCinin QC QCout out Q Q为流经该组织的血流量为流经该组织的血流量C Cinin 为药物进入组织的动脉血药浓度为药物进入组织的动脉血药浓度C Coutout为药物离开组织的静脉血药浓度为药物离开组织的静脉血药浓度CLCL为药物在该特定组织中的表观清除率为药物在该特定组织中的表观清除率用清除率来表示用清除率来表示: : 因为：因为： 上式可进一步表示为：上式可进一步表示为： QE)C C -C(QCLinoutin (E (E表示组织对药物的萃

20、取率表示组织对药物的萃取率) ) CLCin = Q (Cin - Cout) = CLintfCout(f(f为药物的游离分数，为药物的游离分数，CLCLintint为组织的内在清除率为组织的内在清除率) )考虑到游离药物浓度：考虑到游离药物浓度：根据上根据上2 2式可得：式可得：f)CL(QQfCLC C fCLCLintintinoutintl 当组织的内在清除率很小时，即：当组织的内在清除率很小时，即：Q CLQ CLintintfCLQQfCLCLintint（机体的表观清除率和内在清除率成正比）（机体的表观清除率和内在清除率成正比）Q)fCL(QfCLCLintint( (机体的表

21、观清除率趋近于恒定值机体的表观清除率趋近于恒定值- -血流量血流量) )上式反应了表观清除率和组织的内在清除率的关系上式反应了表观清除率和组织的内在清除率的关系l 当组织的内在清除率很大时，即：当组织的内在清除率很大时，即：Q CLQ CLintint当已知药物游离分数当已知药物游离分数f f和某特定组织的血流量和某特定组织的血流量Q Q时，时，可根据机体的表观清除率来计算该特定组织的内在可根据机体的表观清除率来计算该特定组织的内在清除率：清除率：)CL-(QfQCLCLint（三）生理药物动力学模型方程（三）生理药物动力学模型方程假设：假设：(1) (1) 药物的分布受到血流速率限制药物的分

22、布受到血流速率限制(2) (2) 各房室内的药物分布是均匀的各房室内的药物分布是均匀的(3) (3) 肾排泄和肝代谢服从一级速率过程肾排泄和肝代谢服从一级速率过程(4) (4) 药物在组织血液中的分配系数与时间无关药物在组织血液中的分配系数与时间无关则有：则有：imiiiiinijjjijiiCCLfCCdtdCii1int1i)(Q)(QVQ Qi i和和C Ci i为该室的血流量和流出血中的药物浓度，为该室的血流量和流出血中的药物浓度，Q Qjiji和和C Cjiji为有血流流入为有血流流入i i室的室的j j室的血流量和从室的血流量和从j j室流出血中药物浓度室流出血中药物浓度V Vi

23、i为第为第i i个生理室的容积个生理室的容积f fi i为第为第i i室内药物的游离分数，室内药物的游离分数，这时式中的这时式中的C Ci i和和C Cjiji称已代表组织药物浓度称已代表组织药物浓度KpKp表示组织表示组织/ /血液药物浓度分配系数（表观分配系数）血液药物浓度分配系数（表观分配系数）若用组织浓度代替血药浓度若用组织浓度代替血药浓度 设设Kp Kp C C组组/C/C血血，则有，则有iimiiiiinijjjipjijiipiVCCLfCKCKdtdCii/)(Q)Q(1int1,上式即为基本的生理药物动力学模型方程上式即为基本的生理药物动力学模型方程可以建立可以建立9 9个微

24、分方程：个微分方程：aBBp,ppBV/Q)CKC(dtdCLLintLLLLGG, pGL, pBGLL, pLV/CCLfQCQ)KC(KC)Q(QKdtdCMMMBM, pMV/Q)CCK(dtdC.（四）生理药物动力学模型参数（四）生理药物动力学模型参数1. 1. 生理解剖学参数生理解剖学参数血液灌注的流量血液灌注的流量Q Q组织、器官的容积组织、器官的容积V V 2生化学参数生化学参数 药物的游离分数药物的游离分数(f)总浓度游离浓度f 内在清除率内在清除率(CLint)-E)1f(QEf(Q-QE)Q QECLint 表观分配系数（表观分配系数（KpKp）无代谢和排泄的组织：无代谢

25、和排泄的组织：B,sst ,sspCCK 有代谢或排泄的组织：有代谢或排泄的组织：)QfCL1 (CCKtintB,sst ,sspttBtttpCVCQCQKttBtintttpCVCQ)fCLQ(CKl根据稳态血药浓度数据计算根据稳态血药浓度数据计算KpKp值值l 根据药物消除相数据计算根据药物消除相数据计算KpKp值值无代谢和排泄的组织：无代谢和排泄的组织：有代谢或排泄的组织：有代谢或排泄的组织：tBfBufBfBftuftftBtpffCCCCCCCCK,l 根据药物在血液和组织中的游离分数计算根据药物在血液和组织中的游离分数计算KpKp值值三、生理药物动力学模型的应用三、生理药物动力学模型的应用 建立模型：房室数目的确定应恰当建立模型：房室数目的确定应恰当 血流限速模型血流限速模型 膜限速模型膜限速模型 （一）研究方法的应用和数据处理软件（一）研究方法的应用和数据处理软件2. 2. 收集参数收集参数l 生理模型参数生理模型参数: : 器官容积、血流速率等可从有关文献查得器官容积、血流速率等可从有关文献查得l 生化模型参数生化模型参数: : 表观分配系数（表观分配系数（KpKp） 药物的游离分数（药物的游离分数（f f） 内在清除率（内在清除率（CLCL