第二十章抗心律失常药

1、 第二十二章 抗心律失常药第一节 心律失常的电生理学基础一. 正常心肌电生理(一) 心肌细胞膜电位 1. 静息电位(内负外正-7090mv)极化状态.静息时细胞内K+高,细胞外Na+高,膜对K+通透形成内负外正电位,当K+浓度差和由K+形成的电位差这两种力量达到平衡时,即形成静息电位.（即K+平衡电位）2. 动作电位(内正外负,+20+40mv )除极化状态.兴奋时,细胞膜对Na+通透性增高,大量Na+内流，由Na+浓度差和电位差形成Na+内流的动力,由Na+内流形成的内正电位是Na+内流的阻力,当动力和阻力达平衡时,所形成的电位即动作电位,动作电位按其发生的顺序,分为五个时相:0相:除极化,

2、 Na+快速内流所致.1相:快速复极初期, K+短暂外流所致.2相:平台期,缓慢复极,由Ca+及少量Na+经慢通道内流与K+外流所致.3相:快速复极末期,由K+外流所致.4相:静息期,非自律细胞的膜电位维持在静息水平,自律细胞则为自发性舒张期除极,是特殊Na+内流所致.(二) 快反应和慢反应电活动快反应电活动膜电位大(负值较大),除极速度快,传导速度也快.除极由Na+内流所促成(心肌传导组织)慢反应电活动膜电位小(负值较小),除极速度慢,传导也慢.除极由Ca+内流促成(窦房结,房室结)心肌病变时,由于缺氧缺血使膜电位减小,快反应细胞也表现出慢反应电活动.(三) 膜反应性和传导速度（是决定传导速

3、度重要因素）膜反应性是指膜电位水平与其所激发的0相上升最大速率之间的关系.膜电位大,0相上升快,振幅大,传导速度快.膜电位小,0相上升慢,振幅小,传导速度慢.典型膜反应性曲线呈S状,它受多种因素的影响.(四) 有效不应期从除极开始到膜电位恢复到-50-60mv以前的一段时间（ERP），刺激不能使膜兴奋,只有恢复到-5060mv 时,才对刺激发生可扩布的动作电位.ERP反映快钠通道恢复有效开放所需的最短时间。ERP数值大,意味着心肌不起反应的时间延长,不易发生快速型心律失常.二. 心律失常发生的电生理学机制(一).冲动形成障碍 1.自律性增高发生原因 自律细胞4相自发除极速率加快或最大舒张电位减

4、少均可使冲动形成增多快速型心律失常. 自律和非自律性细胞膜电位减少到-60mv或更小可引起4相自发除极异常自律性. 早后除极,发生在23相中,由Ca+内流增多所致.2后除极与触发活动 迟后除极,发生在4相中,由于细胞内Ca+过多诱发Na+内流所致。后除极是在一个动作电位中继0相除极后所发生的除极频率较快,振幅较小,呈振荡性波动,膜电位不稳定,容易引起异常冲动发放.这称为触发活动.(二) .冲动传导障碍 1.单纯性传导障碍包括传导减慢、传导阻滞、单向传导阻滞等,后者的发生可能与邻近细胞不应期长短不一,或病变引起的传导递减有关. 2.折返激动指一个冲动经传导通路折回原处而反复运行的现象折返激动可因

5、病变引起单向传导阻滞或邻近细胞ERP长短不一所致.第二节 抗心律失常药的基本电生理作用及药物分类一抗心律失常药的基本电生理作用(一).降低自律性 快反应细胞4相Na+ 类钠通道阻滞药 奎尼丁 抑制 内流 药物 慢反应细胞4相Ca+ 类钙拮抗药 降低自律性 促进 K+外流 最大舒张电位上升(二).减少后除极触发活动 早后除极(与Ca+内流增多有关) 钙拮抗剂有效 迟后除极 与细胞内Ca+过多有关 与暂短Na+内流有关 钠通道阻滞药有效(三).改变膜反应性而改变传导性药物 促进K+外流 使最大舒张电位上升 改善传导 取消单向阻滞 抑制Na+内流 减弱膜的反应性 减慢传导 单向变双向阻滞.（四）改变

6、ERP及APD而减少折返1. 延长APD ERP但延长ERP更为明显,药物使ERP/APD比值变大,表明可使ERP绝对延长,冲动将有更多机会落入ERP中,折返易被消除,如奎尼丁.（抑制Na内流）2. 缩短APD .ERP但缩短APD更为明显,也可使ERP/APD比值变大,从而相对延长ERP,同样也能取消折返.如利多卡因. （抑制Na内流 促K外流）3. 促使邻近细胞ERP的不均匀趋向均一.延长ERP的药物可使 ERP较长的细胞延长较少如奎尼丁 ERP较短的细胞延长较多 从而趋向于均一缩短ERP的药物可使 ERP短者,缩短较少 如利多卡因 ERP长者,缩短较多 二抗心律失常药物的分类(一)I类钠

7、通道阻滞药 1.IA类:适度阻滞钠通道奎尼丁等 2.IB类:轻度阻滞钠通道利多卡因等 3.IC类:明显阻滞钠通道氟卡尼等.(二)II类受体阻滞药普萘洛尔(三)III类选择性延长复极过程的药.可延长APD,ERP胺碘酮（抑制Na+Ca+内流K+外流）(四)IV类钙拮抗药 抑制Ca+内流维拉帕米 第三节 常用抗心律失常药I类药-钠通道阻滞药奎尼丁(一).IA类药物本品为蒿草科植物金鸡钠树皮所含的一种生物碱,是奎宁(抗疟药,有兴奋子宫作用,为左旋体)的右旋体,对心脏的作用比奎宁强510倍,奎宁治疟,历史已久,1918年发现一疟疾患者兼有心房颤动也被治愈,以后研究证明金鸡钠碱确有抗心律失常作用.其中以

8、奎尼丁为最强.药理作用 1. 降低自律性 ,治疗量降低浦肯野氏纤维自律性,对正常窦率影响弱.膜稳定作用:抑制Na+内流-. 抑制K+外流 使动作电位4 斜率降低降低自律性2 减慢传导能降低心房、心室、浦氏纤维等的0相上升最大速率和膜反应性(抑制Na+内流使动作电位振幅和去极最大速率降低,导致传导速度减慢,使病理情况下的单向阻滞变为双向阻滞,从而取消折返)3. 延长不应期抑制Na+内流使膜反应性下降有效不应期（ERP）上升 抑制K+外流使复极延缓APD上升. ERP/APD上升 4. 对植物神经的影响 有明显的抗胆碱作用 减弱M 受体作用窦性心率上升阻断肾上腺素受体使血管扩张 血压下降 反射性兴

9、奋交感N临床应用 本品为广谱抗心律失常药,适用于房性、室性及房室结性心律失常.对心房纤颤及心房扑动(转律前先用强心甙合用奎尼丁以减慢心室率,转律后用奎尼丁维持窦性心率)转复为窦性心率.预激综合症时,用以中止室性心动过速或抑制反复发作的室性心动过速.不良反应 本品毒性大,不良反应较多(有1/3病员是在应用过程中出现),使其应用受限(常见胃肠道反应)久用有耳鸣、失听等金鸡钠反应及药热、血小板减少等过敏反应.本品心脏毒性较为严重,奎尼丁晕厥或猝死是偶见最严重的毒性反应.P172 普鲁卡因胺特点 1.作用与奎尼丁相似但较弱. 2. 无抗胆碱作用,不阻断受体. 3.适应症与奎尼丁相同,主要用于室性心律失

10、常. 4.口服吸收良好,血中酯酶对它的破坏较缓慢,作用时间延长. 5.不良反应多,(胃肠道反应,皮疹、药热、粒细胞下降、窦性停搏、红斑狼疮)现已少用.丙吡胺特点 1.作用与奎尼丁相似,主要用于室性早搏、心动过速、房颤、房扑。 2.主要不良反应为抗胆碱作用,久用可致急性心功能不全. 3.禁用于青光眼、前列腺增生.(二).IB类药物 轻度降低0相上升最大速率略减慢传导(特定条件下促进传导)本类药物 抑制4相Na+内流降低自律性. 促进K+外流缩短APD (在血K+降低时,可加快传导)利多卡因药理作用 本品 抑制Na+内流 仅对希浦系统 促进K+外流,缩短有效不应期.1. 降低自律性.促进K+外流,

11、降低4相斜率,提高阈电位,减少极的不均一性,故能提高致颤阈.2. 对传导速度的影响治疗量 对细胞外K+上升时,有减慢传导作用(血液PH 对该作用上升)对血钾下降或部分除极者,因促K+外流以而超极化,使传导上升. 大量时明显抑制（Na+内流）0相上升速率使传导下降.3. 缩短不应期本品抑制2相Na+内流,缩短浦氏纤维及心室肌 APDERP（相对 ）临床应用 本品为窄谱抗心律失常药,仅用于室性心律失常,特别适用于危急病例.不良反应 不良反应少而轻,主要可见嗜睡、眩晕,大剂量引起语言障碍、惊厥,甚至呼吸抑制,偶见窦性过缓、房室阻滞等.苯妥英钠特点 1.口服吸收慢,常静脉给药. 2.作用与利多卡因相似

12、. 3.用于治疗室性心律失常,对强心甙中毒更有效(特点:改善房室传导)P1744.不良反应较多,(局部刺激,神经系统反应,眩晕,共济失调,昏睡,造血系统反应:粒细胞下降 ,血小板下降)美西律特点 1.口服起效快而有效,持续时间较长. 2.作用与利多卡因相似,用于室性心律失常,特别对心肌梗塞急性期有效.3.不良反应有恶心、呕吐,久用可见神经症状(震颤,眩晕,共济失调等)妥卡尼特点 1.口服有效，维持时间较久. 2.作用及应用与利多卡因相似. 3.不良反应与美西律相似.(三).IC类药物本类药物 明显抑制Na+,降低0相上升最大速率传导下降. 抑制4相Na+内流自律性下降.近年报道本类药有致心律失

13、常作用,增高病死率,应予注意. 氟卡尼特点 1.抑制希一浦系统的传导速度，,降低自律性,缩短APD(心室传导系统),减慢心室肌传导,延长ERP,APD(心室肌),原因不明. 2.用于治疗室性早搏、心动过速. 3.口服吸收快而全,生物利用度高. 普罗帕酮特点 1.本品主要作用于希一浦氏系统(降低自律性,减慢传导,延长APD,ERP) 2.受体阻断作用(对治疗心律失常有一定的效果) 3.口服吸收完全,但生物利用度低(首关消除明显) 4.易引起折返致心律失常,胃肠道反应,偶见粒C下降,红斑性狼疮样综合症.II类药肾上腺素受体阻断药 主要阻断受体 本类药 也阻断Na+内流 使0相上升速率下降促进K+外

14、流 4相除极下降 传导下降,自律下降普萘洛尔特点 1.降低自律性 2.较大剂量有膜稳定作用而明显减慢传导. 3.治疗量缩短浦氏纤维,APD,ERP 高浓度延长 4.适用于治疗与交感神经兴奋有关的各种心律失常.III类药-延长APD的药物本类药物能选择性延长APD(以心房,心室肌和浦氏纤维为主)胺碘酮特点 1.降低自律性(阻滞Na+,Ca+内流,阻断) 2.减慢传导(以房室结,浦氏纤维为主) 3.延长APD,ERP(与阻滞K+外流,及失活Na+通道有关) 4.广谱抗心律失常药,长期口服能防止室性心动过速,室颤复发,对伴器质性心脏病者,能降低猝死率. 5.不良反应为胃肠道反应(食欲减退,恶心呕吐等),甲亢或低下，引起肝炎,最为严重的是引起间质性肺炎,形成肺纤维化,静注可致心律失常或加重心功能不全.与I,II,III类药合用,能使作用增强,引起窦性心动过缓,甚至停搏. 索他洛尔特点 本品能降低自律性,减慢房室