白三烯抑制剂治疗COPD研究进展

1、白三烯抑制剂治疗COPD研究进展慢性阻塞性肺病(COPD)是以进行性的，不完全可逆的气流阻塞为特征的疾病。这种气流阻塞是由非特异性慢性炎症导致的气道和肺实质的破坏引起的1。临床上，我们常使用糖皮质激素(静脉滴注，口服或吸入)治疗COPD患者，希望减少气道炎症反应，但效果差强人意。因此，人们正在研究新的药物致力于减轻炎症反应及延缓肺功能减退。目前已取得令人鼓舞的结果。本文综述其中一种白三烯抑制剂的研究进展。一、白三烯与COPD的气道炎症白三烯是花生四烯酸经5一脂氧酶途径代谢的产物，其中最重要的是LTB4，LTC4，LTD4LTE 4。LTC4，LTD4LTE 4分子中都有半氨酸，统称为半胱氨酸白

2、三烯(CysLTs)，而LTB4被称为非胱氨酸白三烯。以往的研究表明，白三烯在炎症细胞表面合成，并通过细胞表面的受体诱导炎症反应。现已证实，白三烯的产物存在于核膜，而细胞核的不同部位均存在白三烯受体2。白三烯受体分为两种，即CysLT受体(包括Cys LTl和Cys LT2受体)和BLT受体。LTB4特异作用于BLT受体。人们已经发现LTB 4是炎症进程，免疫应答以及宿主防御系统的关键介质3-4，可刺激趋化反应，细胞脱颗粒，溶酶体释放，活化态氧(reactive oxygen 8pecieq)产生等5-6。与哮喘不同，在COPD的炎症反应中，气管壁、肺泡隔，血管平滑肌中的中性粒细胞、巨噬细胞、

3、CD8+T细胞的数量均增多7-8 。早期的研究集中于痰液中的中性粒细胞增多现象，推测中性粒细胞可能是气道炎症的起源，并引起气道结构的改变。中性粒细胞是LTB 4主要的靶细胞。中性粒细胞在炎症部位聚集即是LTB4诱导炎症反应的重要方式。所以，近年来，人们更多关注LTB4在气道炎症中所起的作用。在COPD急性发作并伴有感染的病人中，急性期痰液中LTB4浓度较正常人显著升高，抗感染治疗后2周可明显下降，如其后2月未再次发作，LTB4浓度可继续下降，但仍高于正常人水平9。进一步的研究表明，LTB4可使处于稳定期的COPD或慢支病人支气管分泌物增多10,进而诱发伴化脓性炎症的急性发作11。健康人吸入LT

4、B4雾化剂可导致气道中性粒细胞聚集12。在COPD病变中，LTB4使白细胞黏附分子(MAC一1)表达上调13，白细胞穿越内皮屏障，在LTB4和MAC一1等趋化因子的作用下，聚集到黏膜上皮细胞附近及气管腔内。至于LTB4介导的中性粒细胞跨上皮迁移是如何实现的，目前有些研究14表明是通过活化态氧(reactiveoxygen species)一细胞外信号调节酶(ERK)信号通路介导的。LTB4是诱导中性粒细胞炎症的基础，中性粒细胞又产生大量LTB4，从而诱导出LTB4介导的炎症应答15。然而，与COPD患者痰液中明显增多的中性粒细胞相比，支气管肺泡灌洗液及下气道壁的中性粒细胞增多并不明显。这表明，

5、中性粒细胞介导的炎症在引起上气道症状的病因中作用更为明显。最近，人们发现巨噬细胞作为调节COPD气道炎症和参与气道重构的靶细胞，对小气道和肺泡隔的炎症起了主要促进作用，取得人们的关注。巨噬细胞也可产生LTB4，而且其活性受白三烯的影响。活化了的炎症细胞产生了大量蛋白酶和自由基。可破坏气道上皮和基底膜。随之而来的是修复过程，包括修复细胞抗蛋白酶的分泌物如白细胞抗蛋白酶抑制物(SCP1)以及上皮细胞分泌的类金属蛋白酵素组织抑制物(MMPS)，以调节蛋白分解过程16-17。活化的巨噬细胞、T细胞也分泌大量MMPS，可破坏上皮屏障。目前认为这一蛋白酶一抗蛋白酶过程的失衡引起了COPD病变18。二、白三

6、烯抑制剂对COPD气道炎症的抗炎作用正是由于白三烯，尤其是LTB4在COPD病因中起了至关重要的作用，人们开始研制白三烯受体拮抗剂(包括Cysl受体拮抗剂及LTB4受体拮抗剂)以及抑制白三烯合成的化合物(包括5一脂氧酶和5一脂氧酶活性蛋白(FLAP)抑制物)，希望可抑制COPD的气道炎症，延缓病程进展，并改善肺功能。目前已取得一定进展。以下是几种目前已研制成功或正在研制的自三烯抑制剂及其研究进展：(一)Cys1受体拮抗剂 目前主要用于预防哮喘的急性发作和稳定期的长期治疗，有学者试将其单独或联合支气管扩张剂用于治疗COPD，并观察其效果。1、Montelukast(孟鲁司特)Kolm G等19以

7、患有严重COPD的马为研究对象，给予011mM,g体重qd的Montelukast口服治疗，持续26天评价治疗前后tig ris床症状、内窥镜检查评分及动脉血气分析结果。研究结果表明，治疗前后的临床症状，内窥镜检查评分及动脉肺泡氧分压变化无显著统计学差异。胸膜压(pMural pressure)，肺阻力(pulmonary resistance)，肺顺应性有明显改善。Zuhike 1E等20以中重度COPD患者为研究对象，评价了Montelukast在高渗盐水诱导的气道阻塞中的作用。该研究将29名患者(平均FEV。=42±4预计值)分为3组，随机给予Montelukast 1 0mg

8、+安慰剂(3h后)或安慰剂+Sameterol40 g(3h后)或安慰剂+安慰剂(3 h后)，第4 h均给予Sameterol 200ILg吸入，15min后吸入3高渗盐水5rain，此时测定各组的FEV1(第一秒用力呼气量)和FIV1(第一秒用力吸气量)下降的百分比以及FEV1和FIV1的恢复时间，并进行比较。结果发现在高渗盐水的诱导下，Montelukast组的FEV1下降最少，为基础值的58，而Sameterol组和安慰剂组的FEV分别下降了103和133。并且，在恢复过程中,M0nteluka组的FEV，和FIV1较基础值分别上升了1 13和76，而Sameterol组和安慰剂组无此作

9、用。同时发现，Montelukast组的恢复时间最短，FEV1和FIV1分别在85min和152min时恢复到最高值，在Sameterol组为168min和204min，安慰剂组为159min和212min。上述作用在吸入糖皮质激素和FEV1较低的患者中更为明显。故而，在高渗盐水诱导的气道阻塞情况下，Montelukast可能使重度COPD患者FEV1在较短时间内恢复到高于基础值的水平。2、Zafirlukast(扎鲁司特)Nannini Jr Lj等21设计了一项双盲、交叉、安慰剂对照的研究，以评估Zafirlukast口服治疗严重COPD病人的短期疗效。进行基础肺功能检查后，两组病人分别给

10、予40rag Zafirlukast或安慰剂口服，并在服用后分别测定肺功能(每30min一次，直至服用后2h)，结果发现服用Zafirlukast后90min时测得的平均FEV1值(0813L)和平均FVC值(176L)显著高于安慰剂组(平均FEV1值=0747L；平均FVC值=163L)，且FEV1值对Zatidukast的反应与对沙美特罗的反应呈正相关。研究提示：Zafirlukast对于严重气流受限的COPD患者具有气管扩张及抗气管痉挛的作用。卜小宁 22等通过对l1例COPD急性发作期的患者的血流动力学、氧动力参数、血浆ET一1和尿LTE4水平的测定，评价了Zafidukast用于CO

11、PD急性发作的效果。发现平均肺动脉压和肺静脉抵抗指数在使用Zafirlukast后第3h分别降低了23 和365。12h后恢复基础值呼吸频率在37h内明显下降。第3h时LTE4和ET一1水平明显降低，且与Mpap值的变化呈正相关。表明Zafirlukast可能是COPD患者降低PAP的另一选择。还有些学者提出，在COPD患者中，口IZatidukast与吸入Sameterol联合治疗，支气管解痉效果优于两者分别单独治疗。Cazzola M等23 对l6名COPD急性期患者及l0名不吸烟的哮喘患者分别给予40mg Zatirlukast 13服，50g Salmeterol吸入，40mg Zaf

12、irlukast口服联合50g Salmeterol吸入，及安慰剂治疗。治疗前及治疗后30，60，120，180，240min。分别测定FEV1值。4h后，所有患者给予Sabutamol 40g吸入并在30min后测定FEV1值。结果发现，Zafirlukast和Sabutamol均能使FEV1得到改善至少在目前临床推荐的剂量下，联合使用Salmeterol和Zafirlukast并不能使FEV1得到更多改善。(二)LTB4受体拮抗剂1、SB 201146 Compertz S24等的一项研究中，以SB 201146对20名COPD患者的痰液进行预处理发现SB 201146可抑制痰液诱发的中性

13、粒细胞趋化作用，且呈浓度依赖性。当SB 201146的浓度为l0molL时，可使中性粒细胞趋化作用抑制456±7。提示该特异性白三烯抑制剂可能对COPD具有治疗能力。2、SC一53228 第二代LTB4受体拮抗剂。Fretland DJ25等的一项研究中发现通过胃肠内给药，SC一53228可抑制由LTB4诱导的趋化作用(ED50=58mgkg o 13服剂量在003 100mgkg时，血浆浓度Cmax为0015411mIgml。可抑制有LTB 诱导的人类中性粒细胞膜去极化反应(IC=34nm)。认为其可用于治疗哮喘、风湿性关节炎 炎症性肠道疾病、接触性皮炎等以LTB4或12(R 1一

14、HETE为炎症介质的疾病。但未见用于COPD患者。3、CP 105，696 Liston TE等26以48名健康男性志愿着为研究对象，单次给予CP一105，696，剂量为5640mg。给药后间隔测定血尿中药物浓度。给药后4h以全血细胞分析法，测定中性粒细胞表面的补体受体CR3及CD1 lbCD18，以确定CP一105，696对LTB4的抑制作用。结果表明，LTB介导的中性粒细胞CD1lb上调与CP一105，696的血药浓度呈线形关系。当CP一105，696的血药浓度为5-6mgtnl时，可使LTB浓度曲线右移一倍。(三）5一酯氧酶(5一LO)抑制剂BAYxl005已进入期临床试验阶段。Woo

15、CH27等的一项研究中，给予l7名中重度COPD患者BAYxl005 500mg Bid口服或安慰剂，共14d。然后测定痰液样本中LTB4、髓过氧化物酶和趋化因子活性。结果发现，14d后，两组样本中LTB4、髓过氧化物酶、趋化因子的绝对浓度无明显差异，但相比基础值，LTB4浓度有所下降。故而，需要更大规模的临床研究以确定这一类白三烯抑制剂的临床益处。(四)5一酯氧酶活性蛋白(FLAP)抑制剂MK886 Lee E28等的一项对40岁以上中重度COPD患者的研究表明，MK886可灭活粒一巨噬细胞集落刺激因子(GSCSF)和地塞米松诱导产生的中性粒细胞，并呈浓度依赖关系。三、尚未解决的问题白三烯抑

16、制剂的发展及在COPD患者的应用中，仍存在一些困难。首先，用于评价中性粒细胞活性的可替代标准参照物及评估模式尚未确立。评价中性粒细胞活性与评价中性粒细胞的绝对数量和百分比相比更为困难但这又是反应白三烯抑制剂治疗效果的必要指标。其次，COPD患者使用白三烯抑制剂将得到何种益处，目前尚无定论。临床上尚未确定检测指标。如果说，白三烯抑制剂主要作用于中性粒细胞而中性粒细胞炎症是上气道炎症的特征，那么，药物可能减轻上气道症状如痰液生成，但COPD的下气道及肺泡壁症状仍会出现。显然，这种过于单纯化的效果并未考虑到COPD发作或缓解时，各类细胞之间的联系及炎症因子的积极上调。COPD急性发作时所需的宿主防卫

17、，也限制了对白三烯抑制剂治疗效果的精确预测。评价这类药物的益处，可能需要对生命质量进行综合性的评估，如运动耐量，这更胜于观察肺功能的变化。另外某些5一LO抑制剂要求最理想的谷胱甘肽活性，而一些COPD患者细胞中谷胱甘肽水平低下可能使这一类药物无效。四、前景展望通过多年的研究，人们对COPD的发病机理有了进一步的了解，COPD为多种炎症细胞和炎症介质参与的气道炎症。以中性粒细胞为主巨噬细胞、CD8+T细胞等参与，并受诸多细胞因子、趋化因子、酶类调节的慢性气道炎症是其特征。白三烯是其中最为重要的炎症因子之一。目前临床上尚无有效抑制COPD气道炎症的成熟药物。虽然使用糖皮质激素是一种临床常用的方法，

18、但已有多项临床试验证明其在改善COPD患者FEV。的远期疗效方面并不理想，因此白三烯抑制剂这种新型非甾体抗炎药近年来受到人们的广泛关注。目前各种LTB4受体拮抗剂尚处于研发和临床试验阶段，需要更大规模的临床试验更有效的评价方法以确定其对COPD的疗效及对患者的益处。此外，近几年来人们对5一脂氧酶在炎性细胞核膜上的活性位点及细胞核内或细胞表面的受体研究可能成为未来白三烯抑制剂的发展方向。随着新型白三烯抑制剂的不断成熟可以预见，这类药物将会成为治疗COPD气道炎症的一种重要手段，并使COPD患者的生活质量得到改善。参考文献1.American Thoracic SocietyStandards f

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