肝功能障碍患者合理用药-周颖课件

1、肝功能障碍患者合理用药-周颖药理学教研室药理学教研室讲师讲师(jingsh)(jingsh) 周周 颖颖第一页，共二十八页。肝功能障碍患者合理用药-周颖2第二页，共二十八页。肝功能障碍患者合理用药-周颖3第三页，共二十八页。肝功能障碍患者合理用药-周颖4第四页，共二十八页。肝功能障碍患者合理用药-周颖5药物(yow)肝功能障碍药效增强1. 药效降低肾功能障碍药物蓄积第五页，共二十八页。肝功能障碍患者合理用药-周颖6AB活性、毒性(d xn) 活性、毒性(d xn)不变 活性、毒性(d xn) 药物代谢的作用将一种药转变成另一种(或几种)物质的过程第六页，共二十八页。肝功能障碍患者合理用药-周颖

2、7 药物代谢药物代谢(dixi)(dixi)的场所的场所 肾肝肠肺第七页，共二十八页。肝功能障碍患者合理用药-周颖8肝脏肝脏(gnzng)(gnzng)疾病常见的原因疾病常见的原因第八页，共二十八页。肝功能障碍患者合理用药-周颖9u 肝功能不全肝功能不全（hepatic insufficiencyhepatic insufficiency）当肝脏受到某些当肝脏受到某些(mu xi)(mu xi)致病因素的严重且广泛损害，致病因素的严重且广泛损害，引起明显的引起明显的物质代谢障碍物质代谢障碍、解毒功能降低解毒功能降低、胆汁的形成和排泄障胆汁的形成和排泄障碍碍及及出血倾向出血倾向等肝功能异常改变。

3、等肝功能异常改变。u 肝性脑病肝性脑病严重肝功能损害，不能消除血液中有毒的代谢产物或物严重肝功能损害，不能消除血液中有毒的代谢产物或物质代谢平衡失调，引起质代谢平衡失调，引起中枢神经系统功能紊乱中枢神经系统功能紊乱，又称为肝功能，又称为肝功能衰竭衰竭（hepatic failurehepatic failure）。）。 第九页，共二十八页。肝功能障碍患者合理用药-周颖10肝功能障碍病理生理改变吸收分布排泄药效学改变基础内容：重点内容：肝功能障碍时的用药(yn yo)原则第十页，共二十八页。肝功能障碍患者合理用药-周颖11二、肝功能障碍二、肝功能障碍(zhng i)(zhng i)对药代动力学的

4、影响对药代动力学的影响肝血流量下降侧支循环的建立蛋白质合成减少生物转化功能障碍胆汁排泄(pixi)障碍病理生理(shngl)改变药动学变化吸收分布代谢排泄肝功能不全患者第十一页，共二十八页。肝功能障碍患者合理用药-周颖12l具有(jyu)“肝首过消除效应”的药物如：硝酸甘油、吗啡、普萘洛尔、维拉帕米、地尔硫卓、 “他汀”类(生物利用度20%) 、硝苯地平、尼群地平(30%) 、利多卡因等l药物效应变化增强：1 多数口服药物生物利用度增加2 “肝首过效应（liver first pass effect) ”减小 药物经过(jnggu)体循环前的降解或失活，有报道显示口服生物利用度可增加至200%

5、第十二页，共二十八页。肝功能障碍患者合理用药-周颖13影响因素药物效应变化结果有效肝细胞数量减少药物的摄取及代谢能力均降低肝血流量减少影响肝脏对药物的摄取门脉血液分流肝首过清除减少肝药酶CYP450含量减少、活力降低与肝药酶（CYP450）相关的药物代谢减慢，药物消除延迟胆汁分泌与排泄障碍经胆汁排泄的药物消除延迟摄取 代谢消除 肝功能不全对药动学最重要的影响(yngxing)环节第十三页，共二十八页。肝功能障碍患者合理用药-周颖14l经代谢灭活的药物经代谢灭活的药物：肝脏疾病可能导致清除半衰期延长，引肝脏疾病可能导致清除半衰期延长，引起药效增强或者毒性反应起药效增强或者毒性反应利多卡因、哌替啶

6、、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱等利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱等l经代谢活性增强的药物经代谢活性增强的药物：肝脏疾病可能导致药效明显减弱肝脏疾病可能导致药效明显减弱泼尼松、可的松、维生素泼尼松、可的松、维生素D3D3、环磷酰胺等、环磷酰胺等l某些具有某些具有(jyu)(jyu)活性代谢产物的药物活性代谢产物的药物：肝脏疾病可能导致药效肝脏疾病可能导致药效相应减弱相应减弱依那普利、地西泮、洋地黄毒苷、可卡因等依那普利、地西泮、洋地黄毒苷、可卡因等肝脏疾病对药物代谢(dixi)影响的临床意义：第十四页，共二十八页。肝功能障碍患者合理用药-周颖15疾病影响药动学的因素影响的结果实例脂肪肝酒精

7、性肝病基本正常基本不受影响肝炎胆红素升高，与药物竞争结合白蛋白；肝药酶活性基本正常或降低；游离药物增加；药物清除取决于肝脏受损的程度与速度对乙酰氨基酚中毒致急性严重肝损患者，t1/2由正常的2.7h延长至12h肝硬化门-腔静脉分流，肝血流量减少；低蛋白血症；肝药酶含量降低；生物利用度增加；游离药物增加；药物清除率下降；药物蓄积中度肝硬化患者吗啡的F由正常的47%增加到100%,清除率下降59%,剂量应减半肝肾综合症（HRS）肝衰竭；肾衰竭；药物清除严重受阻， 羧苄青霉素的第十五页，共二十八页。肝功能障碍患者合理用药-周颖16严重肝病可以影响药物的浓度严重肝病可以影响药物的浓度(nngd)-效应

8、反应，表现在：效应反应，表现在：敏感性增加：敏感性增加：麻醉镇痛药、镇静催眠药及抗凝药麻醉镇痛药、镇静催眠药及抗凝药反应性降低：反应性降低：髓袢利尿剂，但对螺内酯无影响髓袢利尿剂，但对螺内酯无影响1. 肾衰风险增加肾衰风险增加：ACEI及非甾体类抗炎药引起及非甾体类抗炎药引起三、肝功能障碍三、肝功能障碍(zhng i)(zhng i)对药物反应性对药物反应性/ /药效学的药效学的影响影响肝性脑病患者苯二氮卓类常规剂量即可诱发肝昏迷：血脑屏障功能减退；异常(ychng)代谢产物（氨、硫醇、短链脂肪酸）使脑神经细胞敏感性增加；脑内抑制性神经递质受体（GABA）数目增加这类患者也不应使用巴比妥类和水

9、合氯醛第十六页，共二十八页。肝功能障碍患者合理用药-周颖17严重肝病患者禁用吗啡严重肝病患者禁用吗啡(ma fi)，即使小剂量也易诱发肝，即使小剂量也易诱发肝性脑病；性脑病；类似药物如哌替啶、可待因、芬太尼也应禁用。类似药物如哌替啶、可待因、芬太尼也应禁用。慎重使用口服抗凝药，因为慢性(mn xng)肝病时VitK依赖的凝血因子合成减少，凝血功能减低，抗凝药敏感性增加。第十七页，共二十八页。肝功能障碍患者合理用药-周颖18肝硬化腹水患者应用利尿剂应注意：肝硬化腹水患者应用利尿剂应注意：髓袢利尿剂反应低，效果差；髓袢利尿剂反应低，效果差；宜采用宜采用(ciyng)保钾利尿药螺内酯：保钾利尿药螺内

10、酯：因为可以拮抗患者的高醛因为可以拮抗患者的高醛固酮水平，而且不受肾小球滤过率下降的影响；固酮水平，而且不受肾小球滤过率下降的影响；不宜长期使用排钾利尿药：因为低血钾可使神经元兴奋不宜长期使用排钾利尿药：因为低血钾可使神经元兴奋性增加，诱发肝性脑病；性增加，诱发肝性脑病；1. 不宜使用强效利尿药，或者一次利尿过多，导致有效循环血不宜使用强效利尿药，或者一次利尿过多，导致有效循环血量减少，诱发肝昏迷。量减少，诱发肝昏迷。第十八页，共二十八页。肝功能障碍患者合理用药-周颖19四、肝功能不全时的四、肝功能不全时的6 6项用药项用药(yn yo)(yn yo)原则原则肝功能障碍对药物的影响肝功能障碍对

11、药物的影响(yngxing)主要是：主要是：在肝脏进行代谢的药物：药物消除速率、程度均降低在肝脏进行代谢的药物：药物消除速率、程度均降低具有首过消除效应的药物：生物利用度增大具有首过消除效应的药物：生物利用度增大蛋白结合降低、游离药物浓度升高蛋白结合降低、游离药物浓度升高药物胆汁排泄减少、减慢药物胆汁排泄减少、减慢CmaxCmax和和AUCAUC增大增大1.1. 药物的血浆半衰期延长药物的血浆半衰期延长第十九页，共二十八页。肝功能障碍患者合理用药-周颖20控制药物备注禁用麻醉镇痛药：吗啡、芬太尼、哌替啶、可待因镇静催眠药：巴比妥类、水合氯醛禁用于肝昏迷先兆时如烦躁、不安、躁动抗菌药物：依托红霉

12、素、异烟肼、利福霉素、磺胺类、两性霉素B、灰黄霉素损伤肝脏，尤其禁用于胆汁淤积患者解热镇痛药：阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛等抗肿瘤药：氟尿嘧啶、丝裂霉素等严重肝病时禁用慎用抗菌药物：头孢菌素、红霉素、羧苄西林不宜久用，肝昏迷先兆时禁用口服降糖药：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲口服避孕药、甲基多巴胆汁淤积者禁用口服避孕药利尿剂：噻嗪类、速尿、依他尼酸解热镇痛药：保泰松及其他含钠药物特别慎用于腹水、体液过量或脱水患者原则一：尽量选择不经肝脏代谢又对肝脏无毒性的药物(yow)，避免肝脏功能的进一步损害第二十页，共二十八页。肝功能障碍患者合理用药-周颖21 不宜使用疗效不确定的不宜使用疗效不确定的“保肝药保

13、肝药”，而加重肝脏消除负，而加重肝脏消除负担担(fdn)(fdn)宜停止用药，充分卧床休息宜停止用药，充分卧床休息原则(yunz)二：精简用药种类，减少或停用无特异性治疗作用的药物第二十一页，共二十八页。肝功能障碍患者合理用药-周颖22肝功能障碍时使用糖皮质激素，应选用肝功能障碍时使用糖皮质激素，应选用泼尼松龙泼尼松龙和和氢氢化可的松化可的松，避免使用泼尼松和可的松：，避免使用泼尼松和可的松： 泼尼松和可的松必须在肝脏代谢泼尼松和可的松必须在肝脏代谢(dixi)为泼尼松龙和氢化为泼尼松龙和氢化可的松才能起效可的松才能起效 环磷酰胺环磷酰胺无抗肿瘤活性，必须在肝脏代谢为无抗肿瘤活性，必须在肝脏代

14、谢为磷酰胺氮芥磷酰胺氮芥才有才有抗瘤作用，肝功能障碍时不宜使用抗瘤作用，肝功能障碍时不宜使用 依那普利依那普利活性低活性低肝内水解成肝内水解成二羧酸依那普利拉二羧酸依那普利拉，作用，作用是依那普利的是依那普利的10倍以上倍以上原则三：避免选用(xunyng)经肝脏代谢活化的前体药物，直接选用(xunyng)活性母药第二十二页，共二十八页。肝功能障碍患者合理用药-周颖23u 必须使用对肝脏有毒性的药物时：应进行严密的生化监护 抗结核治疗药物利福平、异烟肼都有肝损害，应定期检查肝脏功能(gngnng)（转氨酶、胆红素等） 必须使用经肝脏代谢的药物时：应适当调整剂量u 中度肝硬化患者术中及术后使用吗

15、啡、芬太尼等麻醉镇痛药时，剂量应减半原则四：评估肝功能受损程度，结合(jih)药物经肝脏清除的程度和肝毒性大小，选择用药第二十三页，共二十八页。肝功能障碍患者合理用药-周颖24 血药浓度测定值：血药浓度测定值：全血浓度全血浓度，肝功能损害，肝功能损害游离药物游离药物某药的正常蛋白结合率某药的正常蛋白结合率99%99%，某肝硬化患者，某肝硬化患者TDMTDM测得全血浓度为测得全血浓度为A A，则推测的游离药物浓度为则推测的游离药物浓度为1%A1%A。而该患者实际蛋白结合率。而该患者实际蛋白结合率98%98%，实际游离药，实际游离药物浓度为物浓度为2%A2%A，比预计值增加一倍，比预计值增加一倍

16、降压药：降压药： 氯沙坦氯沙坦 E3174/羧酸代谢产物羧酸代谢产物 (活性是母药的活性是母药的1040倍倍)原则(yunz)五：正确解读血药浓度监测结果第二十四页，共二十八页。肝功能障碍患者合理用药-周颖25避免使用易诱发肝昏迷的药物：避免使用易诱发肝昏迷的药物：中枢抑制中枢抑制(yzh)(yzh)药药（镇静（镇静催眠药、麻醉镇痛药）、强效利尿剂等催眠药、麻醉镇痛药）、强效利尿剂等避免使用避免使用ACEIACEI、NSAIDNSAID, ,以免诱发急性肾衰竭以免诱发急性肾衰竭原则六：充分考虑肝功能不全时机体对药物(yow)敏感性的变化第二十五页，共二十八页。肝功能障碍患者合理用药-周颖26第二十六页，共二十八页。