肠道激素在肥胖与糖尿病中的作用-金课件

1、v上海长海医院上海长海医院(yyun) 邹大进邹大进第一页，共五十一页。第二页，共五十一页。第三页，共五十一页。第四页，共五十一页。14.217.523%15.622.544%26.532.924%1.01.3 33% 9.414.150%World2000=151 million2010=221 millionIncrease: 46%84.5132.357%第五页，共五十一页。第六页，共五十一页。第七页，共五十一页。第八页，共五十一页。v二十世纪二十世纪70年代年代(nindi)胆囊收缩素（胆囊收缩素（CKK）v1995年，年，Pories等等实施胃转流手术（实施胃转流手术（GBP）治）治

2、疗病态肥胖症后，糖尿病的治愈率高达疗病态肥胖症后，糖尿病的治愈率高达80% Pories,et al.Ann Surg,1995,222(3):339-352.第九页，共五十一页。v“在糖代谢方面，胃肠道是重要调节器官在糖代谢方面，胃肠道是重要调节器官(qgun)” 吸收葡萄糖入血吸收葡萄糖入血 分泌多种血糖调节激素分泌多种血糖调节激素 胆囊收缩素胆囊收缩素(cholecystokinin，CKK) 抑胃多肽抑胃多肽(gastric inhibitory polypeptide，GIP) 胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽-1 (glucagons-like peptide-1，GLP-1) Ghr

3、elin 肽肽YY（PYY） 。 维持血糖稳定维持血糖稳定 第十页，共五十一页。第十一页，共五十一页。v由肠道由肠道L细胞分泌细胞分泌v 具有多重功效具有多重功效(gngxio)v半衰期仅数分钟，在体半衰期仅数分钟，在体内很快被二肽激肽酶内很快被二肽激肽酶（DPP-）降解而失活，）降解而失活，并从肾脏清除并从肾脏清除第十二页，共五十一页。作用于作用于CNS产生产生(chnshng)饱饱足感足感增加糖原增加糖原(tn yun)、脂肪合、脂肪合成成v刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌 促进胰岛素原合成促进胰岛素原合成 促进胰岛素基因表达促进胰岛素基因表达 促进胰岛素释放促进胰岛素

4、释放v保护胰岛功能保护胰岛功能 诱导新生胰岛诱导新生胰岛细胞的生成细胞的生成(shn chn) 抑制抑制细胞凋亡细胞凋亡第十三页，共五十一页。作用作用(zuyng)于于CNS产生饱产生饱足感足感增加增加(zngji)糖原、脂肪合糖原、脂肪合成成v改善胰岛素敏感性改善胰岛素敏感性 增加肝细胞和骨骼肌的糖原合成增加肝细胞和骨骼肌的糖原合成 增加脂肪合成增加脂肪合成v抑制胰高血糖素分泌抑制胰高血糖素分泌 继发性，可能通过继发性，可能通过(tnggu)激活激活细胞上细胞上GLP-1受体受体v减少食物摄入减少食物摄入 作用于作用于CNS，激活弓状核、下丘脑室旁核、孤束核，激活弓状核、下丘脑室旁核、孤束核

5、及小脑后肢（及小脑后肢（postrema）区域神经元，产生饱腹感）区域神经元，产生饱腹感 抑制胃排空抑制胃排空第十四页，共五十一页。 J Biol Chem. 2003 Jan 3;278(1):471-8. 第十五页，共五十一页。J Biol Chem. 2003 Jan 3;278(1):471-8. 第十六页，共五十一页。作用于作用于CNS产生产生(chnshng)饱饱足感足感增加糖原增加糖原(tn yun)、脂肪合成脂肪合成v抑胃多肽、葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽抑胃多肽、葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽v由十二指肠和空肠的由十二指肠和空肠的K细胞分泌细胞分泌v血液血液(xuy)中中GIP

6、浓度与饮食成份密切相关浓度与饮食成份密切相关 葡萄糖葡萄糖 脂肪脂肪 氨基酸氨基酸 高脂饮食会明显增加高脂饮食会明显增加GIP的分泌的分泌v过剩营养导致肥胖的关键激素之一过剩营养导致肥胖的关键激素之一GIP第十七页，共五十一页。作用作用(zuyng)于于CNS产生饱足产生饱足感感增加糖原增加糖原(tn yun)、脂肪合、脂肪合成成v与其七次跨膜的与其七次跨膜的G蛋白偶联受体相结合蛋白偶联受体相结合 调节脂肪细胞的分化成熟调节脂肪细胞的分化成熟 调控脂肪细胞的脂解及再酯化调控脂肪细胞的脂解及再酯化 增加脂蛋白酯酶（增加脂蛋白酯酶（LPL）的合成、分泌及活性，）的合成、分泌及活性，从而促进从而促进

7、(cjn)甘油三酯的贮存甘油三酯的贮存 促进脂肪细胞对葡萄糖的摄取促进脂肪细胞对葡萄糖的摄取 加速肥胖和胰岛素抵抗的形成加速肥胖和胰岛素抵抗的形成 产生高胰岛素血症产生高胰岛素血症第十八页，共五十一页。作用于作用于CNS产产生生(chnshng)饱足感饱足感增加增加(zngji)糖原、脂肪合糖原、脂肪合成成动物试验动物试验 GIP受体基因敲除鼠受体基因敲除鼠 GIP受体拮抗剂受体拮抗剂 减少减少(jinsho)小肠小肠K细胞细胞GIP分分泌泌 有效抑制脂肪合成、有效抑制脂肪合成、 控制肥胖、减少体重增加控制肥胖、减少体重增加第十九页，共五十一页。作用于作用于CNS产生产生(chnshng)饱饱

8、足感足感增加糖原、增加糖原、脂肪脂肪(zhfng)合成合成v由由2828个氨基酸组成，第三位丝氨酸残基乙酰化个氨基酸组成，第三位丝氨酸残基乙酰化后成为活性形式后成为活性形式 v主要由胃底和近侧小肠分泌主要由胃底和近侧小肠分泌v目前惟一已知的具有外周活性的促食欲激素目前惟一已知的具有外周活性的促食欲激素(j (j s)s) “饥饿激素饥饿激素”第二十页，共五十一页。作用于作用于CNS产产生生(chnshng)饱足感饱足感增加糖原增加糖原(tn yun)、脂肪合成脂肪合成v增进增进(zngjn)(zngjn)食欲食欲 增加下丘脑神经肽增加下丘脑神经肽Y Y（NPYNPY）的表达，产生定时的饥）的表

9、达，产生定时的饥饿感和进食欲望饿感和进食欲望v抑制胰岛素分泌抑制胰岛素分泌 和其受体均在胰岛细胞有表达，旁分泌机制和其受体均在胰岛细胞有表达，旁分泌机制 拮抗胰岛素介导的细胞内糖代谢的信号机制，减少拮抗胰岛素介导的细胞内糖代谢的信号机制，减少外周糖的利用外周糖的利用 抑制能量消耗和脂肪分解抑制能量消耗和脂肪分解Karra E Cell. Endocrinol. doi:10.1016/j.mce.2009.06.010.第二十一页，共五十一页。作用于作用于CNS产产生生(chnshng)饱足感饱足感增加糖原、脂增加糖原、脂肪肪(zhfng)合合成成v由由3636个氨基酸组成的多肽个氨基酸组成的

10、多肽v与与GLP-1GLP-1储存在肠道储存在肠道L L细胞内，餐后分泌入血细胞内，餐后分泌入血 远端肠道中远端肠道中PYYPYY浓度比近端高浓度比近端高, ,以结肠直肠中最高。以结肠直肠中最高。v存在存在PYY3-36PYY3-36和和PYY1-36PYY1-36两种形式两种形式v目前目前(mqin)(mqin)大多数研究认为，在啮齿类、灵长类大多数研究认为，在啮齿类、灵长类和人类中和人类中PYY3-36PYY3-36有减少食欲的作用有减少食欲的作用第二十二页，共五十一页。作用作用(zuyng)于于CNS产生饱产生饱足感足感增加糖原增加糖原(tn yun)、脂肪合、脂肪合成成v一般认为一般认

11、为(rnwi)PYY3-36通过通过Y2受体发挥厌食作用受体发挥厌食作用 在在Y2受体基因敲除小鼠中输注受体基因敲除小鼠中输注PYY3-36不影响小鼠食欲不影响小鼠食欲 大鼠中大鼠中PYY3-36的厌食作用可被的厌食作用可被Y2受体拮抗剂所阻断受体拮抗剂所阻断v生理剂量的生理剂量的PYY3-36介导餐后饱食感介导餐后饱食感v超生理剂量的血浆超生理剂量的血浆PYY3-36水平本身可以引起恶心及水平本身可以引起恶心及反胃等不适感觉反胃等不适感觉第二十三页，共五十一页。作用作用(zuyng)于于CNS产生饱足产生饱足感感增加糖原、增加糖原、脂肪脂肪(zhfng)合成合成v肥胖人群中肥胖人群中PYY3

12、-36水平降低，予水平降低，予PYY3-36后后,患者摄食量明显减少患者摄食量明显减少,提示肥胖患者并不存在提示肥胖患者并不存在(cnzi)PYY抵抗状态抵抗状态v长期外周给予长期外周给予PYY3-36治疗，啮齿类动物在摄食治疗，啮齿类动物在摄食量和体重均有明显下降量和体重均有明显下降第二十四页，共五十一页。v胰多肽（胰多肽（PP，pancreatic polypeptide） 胰岛胰岛PP细胞生成细胞生成,在进餐后释放入血在进餐后释放入血 通过中枢作用通过中枢作用(zuyng)减慢胃排空，减少摄食量减慢胃排空，减少摄食量 静注后静注后24小时内摄食量均有下降小时内摄食量均有下降v胃酸调节剂（

13、胃酸调节剂（Oxyntomodulin） 与与GLP-1相类似相类似,也是胰升血糖素原基因的产物也是胰升血糖素原基因的产物,进餐进餐后释放入血后释放入血 可能通过可能通过GLP-1受体发挥作用受体发挥作用 减少摄食，增加能量消耗减少摄食，增加能量消耗第二十五页，共五十一页。胆汁酸胆汁酸v胆汁酸,多功能信号分子, 它的多种受体G蛋白偶连胆汁酸受体（TGR5），细胞核法尼酯衍生物x受体(FXR)， 孕烷X受体 (PXR)， 结构性雄烷受体(CAR) 在调节脂质、糖代 谢平衡和能量消耗中发挥协同作用v胆汁酸和受体及调控的信号途径(tjng)已经成为肥胖、2型糖尿病治疗的新靶点。第二十六页，共五十一页

14、。FXRvFXR主要表达于肝脏、小肠(xiochng)组织，在心脏和脂肪组织中也有一定表达v活化的FXR通过调节不同转录因子的转录活性，从而在脂类代谢、肝糖异生、糖原合成、胰岛素敏感性中发挥作用第二十七页，共五十一页。增强胰岛素合成增强胰岛素合成(hchng)和分泌和分泌：FXR-KLF11 (Kruppel like factors)信号途径有重要作用信号途径有重要作用F增强肝和胰腺摄取葡萄糖增强肝和胰腺摄取葡萄糖：增加增加Akt的磷酸化作用的磷酸化作用(zuyng)和葡和葡萄糖转运蛋白萄糖转运蛋白GLUT2易位到胞膜易位到胞膜F抑制抑制(yzh)糖异生基因糖异生基因FXR的作用的作用第二十

15、八页，共五十一页。调节脂肪调节脂肪(zhfng)细胞的分化和功能细胞的分化和功能FFXR兴奋兴奋PPAR信号信号(xnho)通路通路FFXR抑制抑制(yzh)Wnt /-catenin信号通路信号通路FXR的作用的作用第二十九页，共五十一页。TGR-5vTGR5主要表达(biod)在棕色脂肪组织和骨骼肌中v通过TGR5，胆汁酸能够刺激小肠中GLP-1的分泌，刺激棕色脂肪组织和骨骼肌中的能量消耗第三十页，共五十一页。 促进肠内分泌细胞促进肠内分泌细胞(xbo)释放释放GLP-1F与线粒体氧化磷酸化和随之与线粒体氧化磷酸化和随之ATP/ADP比值变化引起比值变化引起KATP/Cav通道通道开放开放

16、(kifng)和和关闭有关关闭有关FG蛋白蛋白(dnbi)偶连受体中的偶连受体中的GPR40，GPR119和和GPR120与与TGR5一起一起调节肠道调节肠道GLP-1释放释放TGR-5的作用的作用第三十一页，共五十一页。 促进棕色促进棕色(zngs)脂肪和肌肉中的脂肪和肌肉中的能量消耗能量消耗F依赖依赖(yli)胆汁酸胆汁酸-TGR5-cAMP-2型脱碘酸酶（型脱碘酸酶（D2）的信号转导通）的信号转导通路路F胆汁酸成为胆汁酸成为(chngwi)联系进食与能量代谢的重要信号联系进食与能量代谢的重要信号TGR-5的作用的作用第三十二页，共五十一页。肠道菌群失调肠道菌群失调v肠道栖息着大约1014

17、数量级的微生物，主要由细菌组成，菌株种类有40000种以上，其中大部分不可培养v数量庞大的肠道菌群和宿主形成一个超级生物体，相互作用，生态共享，影响(yngxing)着人体的生理代谢，并为宿主提供不具备的酶和生化代谢通路v肠道菌群失调与宿主消化、营养、代谢、免疫防御等方面密切相关第三十三页，共五十一页。第三十四页，共五十一页。 外科治疗外科治疗 内科治疗内科治疗第三十五页，共五十一页。 限制型 可调节胃束带术、可调节胃束带术、 袖状胃切除术等袖状胃切除术等 吸收 不良型 胃转流术胃转流术、胆胰分流术、胆胰分流术、 十二指肠转位术等十二指肠转位术等 Mutch DM,Fuhrmann.PLoS

18、One,2009,4(11):e7905.第三十六页，共五十一页。v FerchakFerchak等：前瞻性对照研究，合并肥胖症的等：前瞻性对照研究，合并肥胖症的2 2型糖尿病患型糖尿病患者进行胃转流术后，不需要降糖药物并能长期保持血糖正者进行胃转流术后，不需要降糖药物并能长期保持血糖正常常(zhngchng)(zhngchng)的例数明显高于非手术组，与糖尿病相关的并的例数明显高于非手术组，与糖尿病相关的并发症发生率和病死率大大降低发症发生率和病死率大大降低vDixonDixon等：随机对照研究，手术组两年后平均等：随机对照研究，手术组两年后平均BMIBMI下降程下降程度和糖尿病缓解率均大于

19、传统治疗组度和糖尿病缓解率均大于传统治疗组v LeeLee等：随访腹腔镜下胃转流术者，合并等：随访腹腔镜下胃转流术者，合并2 2型糖尿病或空腹血糖型糖尿病或空腹血糖受损者术后受损者术后1 1年体重平均下降年体重平均下降32.1%32.1%，89%89%以上的患者血糖恢以上的患者血糖恢复正常，且平稳保持复正常，且平稳保持5 5年年第三十七页，共五十一页。v国内国内最早于最早于2004年展开此类课题研究年展开此类课题研究v2009年开展胃转流手术对伴有肥胖的年开展胃转流手术对伴有肥胖的2型糖尿病的型糖尿病的临床治疗临床治疗(zhlio)v目前全国已有万余例患者实施手术，糖尿病治愈目前全国已有万余例

20、患者实施手术，糖尿病治愈率达率达92.6% 以上以上第三十八页，共五十一页。v前肠假说前肠假说Rubino等：由于消化路径的改变，等：由于消化路径的改变，减少了食物对十二指肠减少了食物对十二指肠(sh rzhchng)和近端空肠上皮细和近端空肠上皮细胞的刺激，使得胞的刺激，使得“胰岛素抵抗因子胰岛素抵抗因子”如如GIP等的释等的释放减少，从而降低其刺激胰岛细胞分泌过量胰岛放减少，从而降低其刺激胰岛细胞分泌过量胰岛素的功能，减轻胰岛素抵抗。素的功能，减轻胰岛素抵抗。v后肠假说后肠假说Cummings等：未经充分消化吸收的等：未经充分消化吸收的食物提前到达末端回肠，刺激食物提前到达末端回肠，刺激L

21、细胞分泌细胞分泌GLP-1和和PYY，从而抑制食欲、胃排空和胃肠蠕动，降低，从而抑制食欲、胃排空和胃肠蠕动，降低血糖血糖Efthimia Karra.Trends in Endocrinology and Metabolism,2010,21:337344第三十九页，共五十一页。餐后GLP-1 水平(shupng)均OBES SURG （2009）19：217-229第四十页，共五十一页。vGLP-1类似物类似物vGLP-1受体激动剂受体激动剂vDPP-抑制剂等抑制剂等第四十一页，共五十一页。第四十二页，共五十一页。v 针对激素针对激素(j s)不同作用，开发新型药物不同作用，开发新型药物 G

22、LP-1 受体激动剂，受体激动剂，DPP-IV抑制剂抑制剂 GIP：阻断或削弱其生物活性，干扰：阻断或削弱其生物活性，干扰GIP/GIPR信号信号 通路通路 Ghrelin：抑制分泌，降低食欲：抑制分泌，降低食欲 PYY：增加剂量水平：增加剂量水平 胰多肽胰多肽：长效食欲抑制剂：长效食欲抑制剂 胃酸调节剂胃酸调节剂：减少摄食增加能耗，其多肽类似物可：减少摄食增加能耗，其多肽类似物可能在肥胖治疗领域更有前景能在肥胖治疗领域更有前景第四十三页，共五十一页。肠道激素在肥胖与糖尿病中的作用-金胃电刺激胃电刺激(cj)F胃电刺激能有效地减少食物摄入和胃电刺激能有效地减少食物摄入和减轻减轻体重，改善血糖体

23、重，改善血糖F长脉冲电刺激、短脉冲电刺激及串脉冲电刺激。长脉冲长脉冲电刺激、短脉冲电刺激及串脉冲电刺激。长脉冲电刺激频率接近胃慢波生理频率，短脉冲电刺激频率常电刺激频率接近胃慢波生理频率，短脉冲电刺激频率常数倍于胃慢波生理频率数倍于胃慢波生理频率F研究已表明胃电刺激是治疗肥胖、胃动力障碍性疾病的一种新研究已表明胃电刺激是治疗肥胖、胃动力障碍性疾病的一种新的、有效的方法，但其临床效果需要更多研究来证实。由于个的、有效的方法，但其临床效果需要更多研究来证实。由于个体对电刺激的敏感性差异较大，电刺激参数的选择必须体对电刺激的敏感性差异较大，电刺激参数的选择必须(bx)个个体化，因此，需要反馈调节系统

24、用来确定最佳治疗参数体化，因此，需要反馈调节系统用来确定最佳治疗参数第四十四页，共五十一页。肠道激素在肥胖与糖尿病中的作用-金胃电刺激胃电刺激(cj)F2009年，年，欧洲欧洲一个一个前瞻性多中心开放性研究前瞻性多中心开放性研究(ynji)中，纳入中，纳入13个口服抗糖尿个口服抗糖尿病药物但血糖控制不佳（病药物但血糖控制不佳（HbA1c范围范围7.3-9.5）的肥胖性）的肥胖性2型糖尿病患者型糖尿病患者（体重指数（体重指数37.2kg/m2），腹腔镜下植入胃刺激装置系统。治疗），腹腔镜下植入胃刺激装置系统。治疗3个月后，个月后，HbA1c从从8.0%降到降到6.9，而空腹血糖从，而空腹血糖从1

25、75mg/dL降到降到127mg/dl，体重从，体重从104.4kg降到降到99.7kg，腰围从，腰围从122.3cm降到降到117.0cm(上述上述P值均值均0.01)F研究结果表明，胃电刺激可以改善血糖水平并中等程度降低体重研究结果表明，胃电刺激可以改善血糖水平并中等程度降低体重，体重减体重减轻仅对轻仅对HbA1c下降产生小部分作用，胃电刺激装置降糖作用主要不是由于体重下降产生小部分作用，胃电刺激装置降糖作用主要不是由于体重减轻减轻第四十五页，共五十一页。肠道激素在肥胖与糖尿病中的作用-金胃电刺激胃电刺激(cj)的作用的作用F长脉冲长脉冲GES能够改变能够改变胃慢波频率胃慢波频率(pnl)

26、、抑制胃窦收缩、延缓胃、抑制胃窦收缩、延缓胃排空、降低胃张力从而减轻体排空、降低胃张力从而减轻体重重F海马胃扩张海马胃扩张反应反应(fnyng)性神经元性神经元兴奋兴奋F海马海马一氧化氮合酶一氧化氮合酶(nNOS)免疫反应阳性神经元表达减少免疫反应阳性神经元表达减少F海马海马胆囊收缩素（胆囊收缩素（CCK）表达增加）表达增加第四十六页，共五十一页。肠道激素在肥胖与糖尿病中的作用-金肠道菌群调节肠道菌群调节(tioji)F肥胖人群硬壁菌拟杆菌肥胖人群硬壁菌拟杆菌比例比例经过低热量或者低碳水化合物的饮食疗法后下降经过低热量或者低碳水化合物的饮食疗法后下降F双歧杆菌能减少血双歧杆菌能减少血LPS浓度及炎症因子的水平，增强粘膜屏障的作用浓度及炎症因子的水平，增强粘膜屏障的作用，明显明显地改善高脂饮食大鼠地改善高脂饮食大鼠的的糖耐量异常、胰岛素分泌糖耐量异常、胰岛素分泌(fnm)。如果高脂饮食的小。如果高脂饮食的小鼠同时服用抗生素，由于抗生素对肠道菌群的鼠同时服用抗生素，由于抗生素对肠道菌群的作用作用，减少了炎症因子水平，减少了炎症因子水平，避免了代谢性失调症状如脂肪组织发炎、巨噬细胞浸润、氧化应激等避免了代谢性失调症状如脂肪组织发炎、巨噬细胞浸润、氧化应激等F支持肠道微生物处理的数据有限，我们目前针对肠道菌群