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文档简介
1、1精神分裂症疾病发展Fernando Canas. European Neuropsychopharmacology. 2007;17:S108-S114巩固期维持期急性期兴奋激越防止伤害行为,减少兴奋、激越等严重的精神病性症状 急性期治疗目标转换到急性期治疗重点包括:理想的抗激越治疗药物与现状比较特征目前治疗手段Zip IM有效缓解攻击行为和激越的临床表现(适度镇静作用)+快速起效,减轻激越症状+初始剂量时即能产生良好的疗效+对多种病因引起的激越都具有较好的疗效+具有多种给药途径和方式, 既可口服(口腔崩解片、口服液、片剂),又可胃肠外给药(速效和长效注射针剂)-易于从肌肉注射给药方式转换到
2、口服给药方式, 且转换期间复发的危险性较小,能适合长期治疗需求-+整体获益和患者耐受性包括: 安全性无明显的过度镇静作用, 不影响患者的警觉性、反应速度和认知清晰度等-+毒性低+急性肌张力障碍发生率低-+ 临床意义的QTc延长发生率低+不需或尽可能少地合用其他药物+药物间相互作用少+-+3疗效同一成分,多种剂型,平稳序贯,长期有效内 容 注射用甲磺酸齐拉西酮剂型特点,药动学特点 注射用甲磺酸齐拉西酮序贯治疗 注射用甲磺酸齐拉西酮序贯使用方法 总结4先进独特磺丁基-环糊精钠(SBECD)卓乐定卓乐定针剂针剂甲磺酸齐拉西酮三水合物原料药辅料1. 卓乐定针剂说明书2. 国产齐拉西酮注射液说明书制作工
3、艺冻干粉5三水合物较无水合物热力学更稳定热力学更稳定,保证原料药的稳定性和纯度,更利于临床疗效和安全性辉瑞公司专利技术增溶剂:增加药物溶解度齐拉西酮注射用水磺丁基-环糊精钠独特的制作工艺及辅料技术 磺丁基-环糊精钠(SBECD)被用来作为齐拉西酮肌肉注射给药的载体(即增溶剂)通过单纯稀释扩散,以通过单纯稀释扩散,以及与血浆蛋白结合,确及与血浆蛋白结合,确保了齐拉西酮药物分子保了齐拉西酮药物分子快速进入血液循环快速进入血液循环高度溶解性,快速溶解高度溶解性,快速溶解高度溶解高度溶解肌肉注射后快速进入血液循环肌肉注射后快速进入血液循环快速入血快速入血Sheldon H. Preskorn, Cli
4、n Pharmacokinet 2005;44(11):1117-1133磺丁基磺丁基-环糊精钠和齐拉环糊精钠和齐拉西酮通过络合作用形成的西酮通过络合作用形成的复合体具有高度水溶性,复合体具有高度水溶性,可快速充分溶解于无菌注可快速充分溶解于无菌注射用水射用水6直接入血,快速起效注射针剂直接入血,省去首过效应及肺循环的环节,达到快速起效脑肝肠循环针剂直接入血快速起效880mg BID PO20mg IM10mg IM用药后时间(小时)齐拉西酮平均血浆浓度(ng/mL)Zimbroff DL, et al. CNS Spectr.2005 Sep;10(9):1-15http:/www.fda.
5、gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/3685b2_01_pfizer.pdf肌肉注射剂口服剂达峰时间30-60分钟6-8小时半衰期2-5小时约7小时生物利用度100%60%(20mg与餐同服)首过效应无有药代动力学:快速、强效肌肉注射齐拉西酮20mg之后1小时的血药浓度范围144-359ng/ml,口服齐拉西酮胶囊80mgbid的峰浓度范围121-326ng/ml达峰时间短,保证快速起效血药浓度峰值高,保证治疗有效Pfizer Internal use only 9服药12小时后齐拉西酮血药浓度和D2受体结合率抗精神病药物疗效% D2结合情况n 非典型抗精分药和D
6、2受体结合率达 60%-80% 时发挥临床效应n 估测口服齐拉西酮和D2受体结合率达 60%时的剂量为120mg/天齐拉西酮血药浓度 (ng/mL)5-HT2 ReceptorsD2 Receptors60% D2 结合=120 mg/dayMamo D, et al. A PET study of dopamine D2 and serotonin 5-HT2 receptor occupancy in patients with schizophrenia treated with therapeutic doses of ziprasidone.Am J Psychiatry. 2004
7、;161(5):818-25. 100806040200 15-30min快速起效,2h治疗有效率高10有效-BARS评分降低2分首剂2h后有效率:34.2%(2mg) VS 90.2%(10mg),P0.05 29.6%(2mg) VS 57.1%(10mg),P0.0530minDaniel DG, et al. Psychopharmacology (Berl). 2001;155:128-134改善*BARS平均分第一次注射后时间(小时)76543210 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 44.794.6515min齐拉西酮肌肉注射2mg组 (n=54)齐拉西酮肌肉注射10m
8、g组 (n=63)*第一次注射后时间(小时) 为期24h,随机、双盲、平行对照研究 伴有急性激越的精神分裂症/分裂情感/双相等精神病患者内 容 注射用甲磺酸齐拉西酮剂型特点,药动学特点 注射用甲磺酸齐拉西酮序贯治疗 注射用甲磺酸齐拉西酮序贯使用方法 总结11IM Hal换用SGA Orals中的问题 IM Hal使用发生EPS的风险高 换药可能使精神病性症状波动,病情不稳定 IM Hal治疗所占时间不能累计到SGA治疗中,从而推迟了其起效时间(单药治疗,需要重新滴定)12影响患者长期治疗的依从性,增加复发风险,不利于患者预后和社会功能恢复因此,临床上需要同一成分,不同剂型的SGA药物进行序贯治
9、疗同一成分不同剂型SGA药物序贯治疗的获益精神分裂症防治指南:根据既往用药情况使用原有效药物 针剂成分有效可预测同一成分口服药的疗效; 针剂成分的耐受性可预测同一成分口服药的耐受性;精神分裂症防治指南:建议单一用药,在使用有效药物达治疗剂量仍无效者,酌情加量或考虑换用另一化学结构的非典型药物。同一成分序贯,病情平稳,不会造成疾病的波动,复发;同一成分的序贯,可节省新药物口服滴定的时间,加快口服起效时间;同一成分序贯,方法简单,易于操作;患者对针剂使用的良好体验,利于增加同一成分口服药物的依从性13舒良, 主编. 北京大学医学出版社. 2007. 齐拉西酮平稳序贯,与氟哌啶醇疗效相当14自基线的
10、平均减分率(%)齐拉西酮组氟哌啶醇组BPRS总分总分Zip 基线基线45.9;Hal 47.5BPRS激越条目总分激越条目总分Zip基线基线9.9;Hal10.5CGI-SZip基线基线5.1;Hal4.9肌注结束研究终点n=83n=40n=86n=41肌注结束研究终点n=83n=40n=86n=41肌注结束研究终点n=87n=41n=90n=42P0.01P0.01P0.05P0.05-6.24分-3.18分-1.93分-0.8分-0.49分-0.15分-8.76分-5.83分-2.09分-1.59分-0.89分-0.38分减分值Brook S, et al. J Clin Psychiat
11、ry 2000;61:933-941 一项为期7天的随机,开放,对照研究 两药均为可变剂量,齐拉西酮最大剂量为80mg/d,氟哌啶醇为40mg/d 3天内针剂治疗之后序贯到口服同一药物;齐拉西酮针剂与氟哌啶醇针剂疗效相当肌注治疗终点P=0.0018BPRS总分相对基线的变化改善15Brook S, et al. Psychopharmacology (Berl). 2005;178(4):514-23.治疗终点 多中心、随机、平行、开放、灵活剂量、评分者盲、为期6周研究 精神分裂症、分裂情感障碍急性恶化性患者 Zip: 10-40mg/1d(IM),40-80mg Bid(Oral); Hal
12、:2.5-10mg/1d(IM);5-20mg/1d(Oral)齐拉西酮平稳序贯,急性期临床疗效持续针剂口服BPRS总分平均值 (LOCF)研究天数* P0.01 vs 氟哌啶醇LOCF: Last observation carried forward末次观察值结转法1-3天*齐拉西酮(n=429)氟哌啶醇(n=138)16Brook S, et al. Psychopharmacology (Berl). 2005;178(4):514-23.对精神病性症状的控制快速起效,整个急性期疗效持续显著-序贯平稳 多中心、随机、平行、开放、灵活剂量、评分者盲、为期6周研究 精神分裂症、分裂情感障碍
13、急性恶化性患者 Zip: 10-40mg/1d(IM),40-80mg Bid(Oral); Hal:2.5-10mg/1d(IM);5-20mg/1d(Oral)齐拉西酮:从针剂序贯口服有效控制精神分裂症发作意大利一项为期8周,多中心,开放,单臂研究入组为因精神症状加重而需住院的患者,PANSS 80,CGI-S 4,需注射针剂快速控制针剂起始剂量为10/20mg,最大剂量为40mg/d,最多使用三天;口服起始40mgBid,之后80-160mg/d;17各时间点与基线相比,P 0.0001Mautone A et al. Pharmacopsychiatry 2011; 44: 17317
14、8 一项为期7天的随机,开放,氟哌啶醇对照研究;不良事件肌注治疗肌注 + 口服治疗齐拉西酮组(n=90)氟哌啶醇组(n=42)齐拉西酮组(n=90)氟哌啶醇组(n=42)N%N%N%N%总不良事件发生率2831.32150.04145.62559.5因不良事件停药率000044.4a12.4b不良事件发生率震颤11.112.422.249.5静坐不能22.20033.3614.3肌张力障碍511.9EPS00921.411.11638.1肌张力亢进0037.133.3511.9a不良事件分别为:体位性低血压、静坐不能、急性肌张力障碍;1例不良事件原因不明b不良事件分别为
15、:大汗、口干齐拉西酮治疗中不良事件发生率低于氟哌啶醇18Brook S, et al. J Clin Psychiatry 2000;61:933-941齐拉西酮针剂较氟哌啶醇针剂运动障碍更少0102030405060708019齐拉西酮组氟哌啶醇组Simpson-Angus量表Barnes Akathisia量表n=89n=41n=90n=89n=90n=41n=41n=41肌注结束研究终点肌注结束研究终点运动障碍增加的患者比例(%) Simpson-Angus量表: 锥体外系副反应量表 Barnes Akathisia量表: 静坐不能评定量表Brook S, et al. J Clin P
16、sychiatry 2000;61:933-941 一项为期7天的随机,开放,氟哌啶醇对照研究;齐拉西酮组较氟哌啶醇组更少出现EPS从基线至研究终点的平均评分变化BAS总评分MDBS评分P0.0001P0.005 BAS: Barnes Akathisia Scale静坐不能量表 MDBS: Movement Disorder Burden Scale运动障碍负担量表齐拉西酮氟哌啶醇20Brook S, et al. Psychopharmacology (Berl). 2005;178(4):514-23.为期6周、多中心、随机、平行、开放、评分者盲法研究Brook S, et al. J
17、Clin Psychiatry 2000;61:933-941临床研究中合并抗胆碱能药的比较研究过程中使用抗胆碱能药的情况研究过程中合并使用抗胆碱能药的患者比例齐拉西酮组氟哌啶醇组患者比例(%)第1天第2天第3天第4天第5天第6天第7天研究前 基线任意时间4242393837363690898887868382氟哌啶醇组 n齐拉西酮组 n429042904290患者比例(%)氟哌啶醇组 齐拉西酮组 一项为期7天的随机,开放,氟哌啶醇对照研究;研究中齐拉西酮对患者的QTc间期无明显影响针剂治疗结束时QTc间期与基线相比的平均变化齐拉西酮组氟哌啶醇组QTc间期与基线相比的平均变化 整个研究过程中,没有患者QTc间期500ms2.142.2222 QT间期是从Q波开始到T波结束所需的时间,也就是心脏去极和复极所需的时间 QTc间期是指校正后的QT间期,正常QTc间期为440ms;在500ms以上,便有可能出现室性心律失常Brook S, et al. J Clin Psychiatry 2000;61:933-941 一项为期7天
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