第十三章计算机辅助药物设计

1、u叶德泳叶德泳u化学工业出版社化学工业出版社u2004参考教材参考教材u陈凯先陈凯先u计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计 原理、方法及原理、方法及应用应用u上海科学技术出版社上海科学技术出版社化学工业出版社化学工业出版社徐筱杰等编著徐筱杰等编著u药物构效关系药物构效关系u李仁利李仁利u中国医药科技出版社中国医药科技出版社u2004网址及学术论坛网址及学术论坛uhttp:/u分子模拟论坛：分子模拟论坛：/uhttp:/ 小型计算机小型计算机u 图形工作站图形工作站u 超级计算机超级计算机重要软件重要软件uChemOffice 2005uChemWindow

2、 6uGaussian 98 /03uSybyl7.3uDockuAutodocku分子结构的实体模型分子结构的实体模型计算机辅助分子造型术的优越性计算机辅助分子造型术的优越性u利用图示化的技术，化学家可在显利用图示化的技术，化学家可在显示器屏幕上随意示器屏幕上随意u剪裁剪裁u连接连接u建造建造u组合分子组合分子u使之适应所作用的大分子使之适应所作用的大分子u如：受体、酶和如：受体、酶和DNA 计算分子的性质计算分子的性质u两原子间的距离和角度，分子体积、两原子间的距离和角度，分子体积、表面积及分子形状表面积及分子形状u分子的电子特性、氢键、供体分子的电子特性、氢键、供体/受体受体或带电基团的

3、性质或带电基团的性质u研究分子间的相互作用，基团之间研究分子间的相互作用，基团之间的结合等等的结合等等16ChemDraw 起始界面17图形工具板图形工具板状态状态/信息栏信息栏编辑区编辑区滚动栏滚动栏菜单栏工具栏工具栏1819套索套索实键实键双键双键虚键虚键切割键切割键切割楔键切割楔键黑体键黑体键黑体楔键黑体楔键空心楔键空心楔键波浪键波浪键表格表格长链长链环丙烷环环丙烷环环戊烷环环戊烷环环庚烷环环庚烷环环己烷椅式环己烷椅式环戊二烯环环戊二烯环蓬罩蓬罩橡皮橡皮文本文本笔笔箭头箭头轨道轨道绘图元素绘图元素基元基元化学符号化学符号弧形弧形原子反应原子反应模板模板环丁烷环环丁烷环环己烷环环己烷环环辛

4、烷环环辛烷环环己烷椅式环己烷椅式苯环苯环20键工具键工具模板工具模板工具箭头工具箭头工具轨道工具轨道工具画图工具画图工具基元工具基元工具符号工具符号工具弧形工具弧形工具原子反应工具原子反应工具21模板工具模板工具氨基酸模板工具氨基酸模板工具17类类模板按钮模板按钮22模板工具模板工具芳香化合物模板工具芳香化合物模板工具23模板工具模板工具双环模板工具双环模板工具24模板工具模板工具生物模板工具生物模板工具25模板工具模板工具玻璃仪器模板工具玻璃仪器模板工具(I)26模板工具模板工具玻璃仪器模板工具玻璃仪器模板工具(II)27模板工具模板工具构象异构体模板工具构象异构体模板工具28模板工具模板工

5、具环戊二烯模板工具环戊二烯模板工具29模板工具模板工具脂环模板工具脂环模板工具30模板工具模板工具DNA模板工具模板工具31模板工具模板工具官能团模板工具官能团模板工具32模板工具模板工具己糖模板工具己糖模板工具33模板工具模板工具苯环模板工具苯环模板工具34模板工具模板工具多面体模板工具多面体模板工具35模板工具模板工具RNA模板工具模板工具36Chem 3D 软件软件u用于分子的三维空间模型显示与构用于分子的三维空间模型显示与构造造u可以结合分子力学可以结合分子力学(MM)或量子力或量子力学学(QC)方法对分子构型进行优化和方法对分子构型进行优化和性质计算性质计算38工具栏模型窗口模型类型

6、三维视图ChemDraw切换图标工具栏模型数据窗口扩大（缩小）窗口消息窗口状态栏主要功能主要功能u分子三维结构的绘制：包括原子、分子三维结构的绘制：包括原子、化学键等基本绘制功能；化学键等基本绘制功能；u构型的测量：能便捷地显示体系的构型的测量：能便捷地显示体系的键长、键角、二面角等信息；键长、键角、二面角等信息；主要功能主要功能u3D显示方式：包括线、棒、球显示方式：包括线、棒、球棒、棒、球堆积等；并可制作构型变化的球堆积等；并可制作构型变化的3D动动画画41显示设置42显示设置属性Model Type线状模型棒状模型球棍模型圆柱键模型比例模型Wire frameStickBall &

7、; Stick (常用)Cylindrical bondsSpace filling主要功能主要功能u基于分子力学的基于分子力学的MM2方法方法u内嵌的内嵌的GAMESS量子量子化学软件包化学软件包u计算计算IR、Raman以及以及NMR等性质等性质计算菜单：对所绘制构型进行分子动力学、构型优化以及性质计算等计算结果输出控制终止计算扩展Huckel计算(半经验)MM2分子力学计算调用Gamess量化程序包Jaguar和Mopac非内嵌，需用户购买MM2分子力学功能：能量最小化(构型优化)分子动力学模拟性质计算显示计算所使用的参数Gamess计算功能：能量最小化(构型优化)优化过渡态构型性质计算

8、IR/Raman/NMR光谱计算输入和输出文件控制SYBYLGraphicswindowTextport例：例：TRIPOS 分子设计系列软件分子设计系列软件uSybyl/Base 基本平台基本平台u Dynamics 分子动力学分子动力学uQSAR with CoMFA 3D-QSARuAdvanced Computation 构象分析构象分析uBiopolymer 生物大分子模建生物大分子模建uComposer 同源蛋白预测同源蛋白预测u FlexX 对接对接MOLCADQSARuCoMFA（比较比较分子分子场分析）场分析）uCoMSIA(比较分子相似性指数分析比较分子相似性指数分析)uH

9、QSAR（全息法定量构效关系）全息法定量构效关系）CoMFA - InterpretationLess steric bulkMore negative chargePharmacophore 药效团分析药效团分析DISCOtechGASPBiopolymer（生物大分子）生物大分子） Composer（同源模建）同源模建） MatchMaker（穿线法）穿线法） GeneFold（复合穿线复合穿线法）法） FUGUE（远程同源模远程同源模建）建） ProTable（蛋白质结蛋白质结构分析）构分析） SiteID（结合位点分析）结合位点分析） LeapFrog（从头设计）从头设计） Rache

10、l蛋白质飘带图蛋白质飘带图蛋白质绳图蛋白质绳图受体受体-配体结合模型配体结合模型受体受体-配体结合模型配体结合模型u仅显示活性位点仅显示活性位点受体受体-配体结合模型配体结合模型分子对接分子对接FlexXSurflex-dockChemical Informatics化学信息学化学信息学 UNITY（数据库管理与数据库管理与搜索）搜索）CONCORD /SteroPlex （2D-3D）SARNavigator（高通量高通量筛选数据分析）筛选数据分析）计算机辅助药物设计分类计算机辅助药物设计分类1、基于受体的药物设计、基于受体的药物设计u根据靶标生物大分子根据靶标生物大分子的结构，设计能与其的

11、结构，设计能与其结合的小分子化合物结合的小分子化合物u分子对接（分子对接（Docking）u从头药物设计从头药物设计（de novo drug design）分子对接分子对接u预测小分子配体与受体大分子的相预测小分子配体与受体大分子的相互匹配、相互识别而产生作用的一互匹配、相互识别而产生作用的一种方法种方法u理论：锁和钥匙理论：锁和钥匙分子对接分子对接u最初思想起源于最初思想起源于Fisher EFisher E提出的提出的“锁和钥匙模型锁和钥匙模型”。即受体与配体的。即受体与配体的相互识别首要条件是相互识别首要条件是空间结构的匹空间结构的匹配配 配体 受体 复合物 分子对接分子对接u将小分子

12、与靶标分子进行将小分子与靶标分子进行“对接对接”（dockingdocking），通过不断优化小分子化合），通过不断优化小分子化合物的位置（取向）以及分子内部柔性键物的位置（取向）以及分子内部柔性键的二面角（构象），寻找小分子化合物的二面角（构象），寻找小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象，计算其与靶标大分子作用的最佳构象，计算其相互作用及结合能相互作用及结合能代表性对接软件代表性对接软件名称名称 构象搜索方法构象搜索方法 结合评价方法结合评价方法 速度速度Flex X (Sybyl)片段生长法片段生长法 半经验自由能半经验自由能 快快Gold 遗传算法遗传算法 半经验自由能半经验自由能 快

13、快Affinity 蒙地卡罗蒙地卡罗/MM/MD 分子力场分子力场 慢慢AutoDock 遗传算法遗传算法 半经验自由能半经验自由能 一般一般Dock 片段生长法片段生长法 分子力场分子力场 快快67（2）从头设计）从头设计u根据根据受体活性位点的形状和性质受体活性位点的形状和性质要要求，利用计算机在化合物的整个化求，利用计算机在化合物的整个化学空间寻找与靶点学空间寻找与靶点形状和性质形状和性质互补互补的活性分子的活性分子从头设计的基本流程从头设计的基本流程从头设计从头设计1234NH4+5NH4+6ONH4+按碎片逐个生长2、间接药物设计、间接药物设计u定量构效关系定量构效关系u药效团药效团

14、（1）定量构效关系）定量构效关系QSARuQSAR：quantitative structure-activity relationshipsu揭示一组化合物的生物活性与其分揭示一组化合物的生物活性与其分子结构特征之间的相互关系，以子结构特征之间的相互关系，以数数学模型学模型表达和概括出量变规律，以表达和概括出量变规律，以此设计新的化合物此设计新的化合物u二维定量构效关系二维定量构效关系u三维定量构效关系三维定量构效关系uy：生物活性参数：生物活性参数 x：化合物的整体或局部结构参数：化合物的整体或局部结构参数 ( )yf x分子描述分子描述符符立体参数立体参数电性参数电性参数经验参数经验参数

15、疏水性参数疏水性参数理论计算参数理论计算参数u几何描述符几何描述符u分子表面，分子体积分子表面，分子体积u量子化学描述符量子化学描述符活性活性 = f= f ( (结构结构) )常用的生物活性数据常用的生物活性数据u达到相同的生物效应时不同化合物所达到相同的生物效应时不同化合物所需要的剂量需要的剂量u半有效剂量半有效剂量ED50u半致死量半致死量LD50u半抑制浓度半抑制浓度IC50u最小抑制浓度最小抑制浓度MICu转化为转化为对数值或负对数值对数值或负对数值，负对数值，负对数值最为常用最为常用ulog1/C = -k1+ k2+ k3+ k4 Es + ksuC： 产生指定生物效应的摩尔浓度

16、产生指定生物效应的摩尔浓度u：疏水性参数：疏水性参数u：电子效应参数：电子效应参数uEs：立体参数：立体参数uk1、k2、k3和和k4 ：权重系数：权重系数经典经典Hansch分析方程分析方程例例定量方程式定量方程式ulog （1 / MIC） = 0.36(0.25)(L1)23.036(2.21)L12.499(0.55)(Es6)23.345(0.73)(Es6)0.986(0.24)I71.023(0.23)(B4(8)23.724(0.92)B4(8) 0.205(0.05)( 6,7,8)20.485(0.10) 6,7,80.681(0.39) F6,7,84.571 (0.27

17、1 )un =71, r = 0.964, s = 0.274, uL1(0) = 0.417nm Es6( 0) = 0.67 B4(0) = 1.82 6,7,8 (0) = 1.18环丙沙星环丙沙星u喹啉酮酸的取代基喹啉酮酸的取代基u1-位环丙基位环丙基u6-位氟位氟u7-位哌嗪位哌嗪lg（1/MIC）：预计值为）：预计值为6.38， 实测值为实测值为6.63三维定量构效关系三维定量构效关系u 3D-QSAR ：Three-DimensionalQuantitative Structure-ActivityRelationshipsu以配体与受体的以配体与受体的三维结构三维结构特征为基础

18、特征为基础，根据分子的，根据分子的内能变化和分子间相互内能变化和分子间相互作用的能量变化作用的能量变化来定量分子三维结构来定量分子三维结构与活性间的关系与活性间的关系CoMFAuComparative Molecular Field Analysis(比较分子场分析比较分子场分析)u基本论点基本论点u药物与受体间的相互作用是通过药物与受体间的相互作用是通过非共非共价键价键的作用力的作用力u药物的生物活性的改变可通过其分子药物的生物活性的改变可通过其分子周围的周围的力场（立体场和静电场）力场（立体场和静电场）来反来反映映三维等值图三维等值图（2）药效团模型）药效团模型uPharmacophoreu药物活性小分子中对活性起着重要药物活性小分子中对活性起着重要作用的作用的“药效特征元素药效特征元素”及其空间及其空间排列形式。排列形式。u某些具体的原子或原子团，或某些某些具体的原子或原子团，或某些特定的化学功能结构特定的化学功能结构药效基团药效基团u氢键供体氢键供体u氢键受体氢键受体u疏水中心疏水中