有关CTD格式国内申报的一些问题解答与指导原则汇总

1、CTD格式国内申报的一些问题与解答汇总目前提交的CTDCTD格式资料是否只是相当于原来药学部分的7-157-15号资料，其余部分是否仍按原格式撰写？回答：是的，目前仅药学部分研究资料可按照CTD格式撰写提交，其余部分包括药品注册管理办法附件二规定的综述资料、药理毒理研究资料和临床试验资料仍按照原格式撰写提交。CTD格式药学部分相当于药品注册管理办法附件二规定的药学研究资料的7-15号资料。部分是否还单独撰写7 7号资料？采用CTD格式申报，药学部分资料应按照国家食品药品监督管理局2010年9月25日发布的“关于按关于按CTDCTD格式撰写化学药品注册申报格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通

2、知资料有关事项的通知”（国食药监注2010387号）附件要求撰写，不需要单独撰写药品注册管理办法附件二规定的7号资料，但需要注意按要求提交“CTD格式申报主要研究信息汇总表”。CTDCTD格式是否须提交纸质资料？如需要，能否分册撰写装订？CTD格式申报资料以及主要研究信息汇总表均须提交纸质资料，可以视情况分册装订。如需分册，注意在申报资料封面上注明“第册，共册”。建议同一模块项下内容不要分册装订。主要研究信息汇总表需要电子提交，电子版内容应与纸质文件保持完全一致，目前的提交途径与质量标准、说明书、包装标签和生产工艺的提交途径相同。如果在申报临床阶段提交CTDCTD格式资料是否接受？在申报临床阶

3、段提交CTD格式资料可以接受。需要强调的是，无论选用CTD格式还是药品注册管理办法附件二格式，需要提交的研究数据和信息要求是一致的，审评中掌握的尺度和标准也是一致的。申报资料所附图谱是集中放在一起，还是按各部分分别附？建议图谱分别附在各部分资料后面，以方便审阅。CTDCTD格式资料是否需要分为公开和保密部分？ CTD是一种格式文件，用于指导申报资料的撰写和提交。目前申报资料仅供监管机构使用，不区分公开和保密部分。对于公开和保密部分的区分和管理将由另外的管理制度例如原辅料备案制度（DMF）界定。CTDCTD格式资料须提交电子版，图谱的电子版是否也需提交？现阶段只要求提供主要研究信息汇总表的电子版

4、，申报资料正文及图谱的电子版暂时无需提交。CTDCTD格式要求不能改变项目的编号，但是在相应的试验过程中可能会涉及到不同的内容，能否在相应的项目编号下再进行二级编号？ CTD格式规定的各个模块，其编号和顺序不能改变。 在各个模块项下填写研究数据时，申请人为清晰地呈现研究结果可根据情况自行在现有编号下再进行二级编号，需要注意编号一定要清晰，同时在目录中进行明确标引，以方便查阅。特性鉴定中，对于小于鉴定限度的杂质是否也需要提供详细的结构确证资料？不影响终产品质量的起始原料中的杂质是否需要确证其结构？中间体杂质是否要确证其结构？通常低于鉴定限度的杂质无需提供结构确证研究资料，如为基因毒性杂质或潜在基

5、因毒性杂质需明确结构。如果起始原料中的杂质未带入终产品中，不影响终产品的质量，一般不需要对杂质进行结构确证。中间体杂质如果对终产品质量无影响，一般也不需要确证其结构。如果我们设计的合成工艺所得到产品的晶型为制剂所需要的，而且生产工艺能够稳定地得到该晶型（通过验证确认）；那么该产品的其他晶型是否都要研究，或只需列举其他晶型的指标方法及性质？首先应明确晶型研究的目的，对于创新药，晶型研究的目的是为了筛选性质稳定、生物利用度相对较高的晶型；对于仿制药，晶型研究的目的是为了获得与已上 市原研厂产品一致的晶型，或尽管晶型不同，但稳定性、生物利用度等与原研厂晶型没有差别。对于上述问题，如果是创新药，则应对

6、晶型做比较全面的研究；如果 是仿制药，所得到的晶型确为制剂所需要的，商业化生产时也可稳定地得到该晶型，并且在原料药放置和制剂生产及贮存过程中晶型不会发生改变，则无需对其他晶 型做进一步的研究。工艺开发及工艺验证中的关键工艺参数范围的上下限是否均需要验证？一般参数呢？若必须验证，可否采取最高点、中间点、最低点验证的要求？对于关键工艺参数的范围，一般是根据前期研究（小试、中试）的结果，并根据大生产的经验制定。如果参数范围的边界挑战性试验在前期研究阶段已经完成， 在工艺验证时一般不再进行最高点和最低点的挑战性研究。对于一般工艺参数，如果经过研究证明参数的变化与生产规模无关，则在放大生产时可直接放大。

7、对于CTDCTD格式申报资料中的生产规模批处方，生产规模是固定的，还是可以书写为一定批量范围？CTD格式申报资料3.2.P.3.2 批处方是以表格的方式列出生产规模产品的批处方组成，列明各成份执行的标准。3.2.P.3.3中“拟定的大生产规模”是指商业化生产的最大规模，需要在3.2.P.3.2中提供其批处方对于其他代表性的商业化生产规模（低于商业化生产的最大规模），也可以在3.2.P.3.2中以表格的方式列出批处方。例如对于普通片剂，注册批生产规模为10万片，拟定商业化生产的最大规模为50万片，其他代表性的商业化生产规模还包括20万片，则可以分别以表格的方式列出50万片、20万片的批处方。临床

8、研究批可以是中试放大批吗？注册批可以是中试放大批吗（采用操作原理一致的生产设备）？工艺验证批可以作为稳定性试验批吗？中试放大批是指在中试车间模拟工业化生产所用的工艺及流程，采用操作原理一致的生产设备，且批量至少为工业化生产规模的十分之一的条件下所进行的放大研究批次，中试放大批可以用作稳定性研究和临床研究。工艺验证批是指为考察工艺的大生产重现性与可行性，在生产线上所进行的工艺研究批次，工艺验证批可以作为稳定性试验批。临床研究（生物等效性研究）批样品的生产批量应不低于工业化生产最大规模的十分之一。由于该批次的生产信息和质量信息是评价药品质量可控性的重要支持性数据，在申报资料中应注意提供该批次的批生

9、产纪录、检验报告等。根据3.2.S.4.43.2.S.4.4批检验报告要求：除提供批检验报告外，还需提供各个批次检测结果的数据汇总，请问还要提供这些数据相对应的图谱吗？对这些批次样品的批产量有何要求？数据汇总包含了该药品研发过程中不同阶段、不同规模、不同用途（例如验证、稳定性、临床等）样品的质量信息，有助于了解产品质量的整体情况。数据汇总不同于批检验报告，是各批次产品重要质量指标检测结果的汇总，可不附相对应的色谱图，但应妥善保存，以备核查。质量标准列表中“方法”项要求“列明方法的编号”，“编号”指哪里的编号？是指中国药典附录的编号吗？此处的编号是指企业根据自身的文件管理规定自行进行的编号，以利

10、于技术管理及检索、使用，与中国药典附录的编号不一定是一回事，除非企业用的方法即为中国药典附录的方法。CTDCTD格式资料撰写要求对所附图谱前面建立交叉索引表，请问是建立总的图谱索引还是按项目编号建立图谱索引？需要提交电子扫描版图谱吗？为便于查阅，建议对每项申报资料（按主干项目编号，如3.2.S.2 生产信息、3.2.S.3 特性鉴定、3.2.S.4 原料药的质量控制、3.2.S.5 对照品、3.2.S.6 包装材料和容器、3.2.S.7 稳定性）所附图谱前面建立交叉索引表，说明图谱编号、申报资料中所在页码、图谱的试验内容。现阶段不需要提交电子扫描版图谱。ICHICH文件要求，申报制剂时，模块3

11、 3中会同时提交原料药的相关资料，即3.2.S3.2.S部分，国内申报制剂时，是否也需提交该部分内容？按目前法规，国内申报制剂时，如使用已批准上市的原料药，一般情况下不需提交原料药部分详细信息，相关内容是以提交证明性文件体现的。3.2.P.4部分需要提供原料药的来源、相关证明文件以及执行标准，提供原料药生产商的检验报告以及制剂生产商对所用原料药的检验报告。如何理解放行标准和货架期标准，二者之间有何联系？在制定标准时应如何把握标准的限度范围？货架期标准 用于药品从放行到效期末的质量控制，等同于目前的注册标准，其目的是要确保产品在有效期内质量符合安全有效要求，其制定主要是基于安全有效性考虑放行标

12、准是企业对生产产品放行时所执行的标准，其目的是为药品放行后质量能够符合货架期标准增加一定的保险系数，其制定主要是基于多批工艺稳定后产品的质量检验 数据及长期稳定性试验数据。二者的适用目的不同，故标准的项目及限度也会有不同，例如杂质的限度，考虑到放置过程中产品的杂质含量会有所增加，放行标准通 常比货架期标准要严格。CTDCTD资料中的相关表格是否可根据需要自行设计或增加表格？CTD资料中的相关表格可以根据需要适当调整，必要时，也可自行设计，但要注意推荐表格中的相关信息一定要在自行设计的表格中得到体现。工艺描述存在的问题按照CTD汇总表的要求，应按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应

13、物料的投料量及各步收率范围。存在的问题：工艺描述要么过细，要么过于简略，信息汇总表中的工艺描述应繁简适度，篇幅不要过长，要以最精炼的语言来说明，主要内容：投料量、主要反应条件、反应进程和反应操作。以上两部分在汇总表中可结合在一起，先列反应方程式，再进行详细的工艺描述。生产设备存在的问题按照CTD汇总表的要求，应提供主要和特殊设备的型号及技术参数，有的申报单位在信息汇总表中只是标明信息来源的申报资料编号和页码，没有具体的内容，应以表格形式将主要和特殊设备的型号及技术参数列出。2.3.S.2.32.3.S.2.3物料控制存在的问题 物料控制物料控制按照要求应提供：生产用起始物料和重要物料的质量控制

14、信息（包括来源/生产商信息、质量标准等）。存在的问题：起始物料的标准描述过于简单，依据不充分。申报单位通常是简单的提供一个表，将标准、供应商等列出，没有更进一步的信息。建议格式：品名： 来源：供应商： 生产商：工艺：列出反应式，明确所用的溶剂、试剂、催化剂等。质量标准：列出主要项目的方法，对重要项目（如：异构体、特殊杂质）应明确的限度依据。建 议对于工艺中使用的一般的试剂或原料，可以通过列表明确来源、执行标准和供应商等信息，但是对终产品质量影响较大的起始原料，由于其质量对原料药的制备工 艺有较大的影响，特别是起始原料结构较复杂，或合成路线较短时更会产生重要影响，对起始原料的质量进行控制是原料药

15、质量控制体系的重要组成部分，因此，对 于重要的起始原料，应将其来源（生产单位）、制备工艺（应明确主要中间体、所用的溶剂、催化剂等）、质量标准（必要的话应明确标准依据）另行单独列出，作 为重点评价内容之一。 工艺验证和评价存在的主要问题在工艺汇总表中只是简单将工艺验证方案编号和工艺验证报告编号，没有实质内容。工艺汇总表中除以上内容外，还应简要介绍工艺验证报告/方案的主要内容，包括工艺验证的时间、具体的生产线及地点、批次、规模、明确关键步骤、对哪些关键工艺参数进行了验证及验证结果等必要的信息。这些资料虽然会在申报资料中有较详细的描述，但是在汇总表中对以上内容进行概括和提炼，实质上也是工艺验证进行全面的总结和评价。建议格式： XX工艺验证方案编号：XX，版本号：XX； XX工艺验证报告编号：XX，版本号：XX；工艺验证的时间：2010年10月11日至11月5日。在X厂X车间，批号：2010001、002、003，批量：80-100kg/批。关