精准医学研究进展

1、综 述精准医学研究进展何明燕1，夏景林1,2*，王向东3,4*(1. 复旦大学附属中山医院肝癌研究所，上海 200032；2. 复旦大学附属闵行医院，上海 201100；3. 上海市临床生物信息学研究所，上海 200032；4. 复旦大学附属中山医院临床生物信息学研究中心，上海 200032 摘要：基于人类基因组计划及二代测序技术获得的大量生物信息学数据，展开人类健康和疾病的相关性研究意义重大。随着新的疾病管理模型精准医学概念逐步得到认可，依据患者内在生物学信息以及传统临床症状和体征，临床有望针对患者个4182015 Vol.36 No.6 体实施关于健康医疗和临床决策的量身定制。本文从不同平

2、台组学数据整合标准化模型的建立意义等出发，简要综述有助于精准医疗的基于分子表型的疾病细分以及靶向特异性药物的研发，期待未来靶向药物的研发能针对疾病亚型秉承更加特异和更低毒性的原则展开。关键词：精准医学；转化医学；组学；靶向治疗Development of precision medicineHE Ming-yan1, XIA Jing-lin 1,2*, WANG Xiang-dong3,4*(1. Liver Cancer Institute, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032; 2. Minghang Hospita

3、l, Fudan University, Shanghai 201100;3. Center for Clinical Bioinformatics, Biomedical Research Center, Shanghai 200032;4. Zhongshan Hospital, Shanghai Institute of Clinical Bioinformatics, Fudan University, Shanghai 200032, ChinaAbstract: With the dramatically expanding of biological data, insights

4、 into human health and disease from these data have not kept pace. The concept of precision medicine as a new disease management model now is emerging. It is about the customization of healthcare, with decisions and practices being tailored to the individual patient based on intrinsic biology in add

5、ition to traditional physical “signs and symptoms.” Building a standardized model for the integration of omics data from various platforms is the central mission which is helpful for the development of new taxonomy of diseases to identify diseases subtypes and personalized therapy based on patients&

6、#39; genetic pro les. Furthermore, the development of targeted therapeutic agents have made great progress and evidenced by the improvement of therapeutic ef cacy in clinical trials. Next-generation drugs would be designed for diseases subtypes with more speci city and less toxicity.Key words: preci

7、sion medicine; translational medicine; omics; targeted therapy随着人类基因组计划(HGP 完成及二代测序技术兴起，生物信息学数据量得到了急剧扩增。然而，在编译、组织和处理这些数据的效率，提取能真实反应生物过程的数据，通过数据洞察人类健康和疾病等方面，并未能保持同步进展。导致部分信息闲置并不断增加1。2011年，美国国家科学院(NAS 出版的Toward Precision Medicine: Building a Knowledge Network for Biomedical Research and a New Taxonomy

8、 of Disease提出，基因组学成果促进收稿日期：2015-01-22；修回日期：2015-05-17作者简介：何明燕，博士研究生，研究领域为肝癌相关分子生物学机制。通信作者：王向东，教授，博士生导师，近期研究主要集中于临床生物信息学，疾病特异性生物标志物，肿瘤免疫学以及分子和细胞治疗等。夏景林，教授,主任医师, 博士生导师，在肿瘤血管生成、肝纤维化的基因治疗方面有较深的研究。何明燕, 等. 精准医学研究进展.2015年第36卷第6期综述评论整合生物医学信息学和临床信息学，从而迈向精准谢的遗传学变异5- 6。2013年，英国首相卡梅伦宣医学(precision medicine 的时代1。

9、布实施十万人基因组计划，并声称该项计划获得的精准医学是依据患者内在生物学信息以及临床信息将会作为免费资源公诸于众7。这些遗传信息症状和体征，对患者实施关于健康医疗和临床决策还会与受试者临床医学表型信息关联，有助于研究的量身定制。其旨在利用人类基因组及相关系列技者发现与临床状况有关的基因信息，并开发新治疗术对疾病分子生物学基础的研究数据，整合个体或策略，提高精准医疗7。全部患者临床电子医疗病例。精准医学与个性化医此外，其他大型转化医学项目还包括，如肿疗(personalized medicine 不同。个性化医疗强调为瘤基因图谱(The cancer genome atlas, TCGA， 个体

10、设计独特的治疗方式，而精准医学是服务于疾DNA 元件百科全书(encyclopedia of DNA elements, 病新分类的需求，是整合生物医学研究和临床医学ENCODE 8，以及人类蛋白质组计划(human 信息，并依据不同分子学基础定义疾病亚型，从而proteome project, HPP 9等。TCGA 包含体细胞突变、达到在分子学水平为临床疾病亚型群体提供更精确拷贝数变异、mRNA 表达、miRNA 表达、蛋白质表的诊断和治疗。达和组织学图片等各类信息，旨在整合约7 000种近年来，大规模多水平组学生物学技术(如：人类肿瘤的复杂分子网络。ENCODE 计划绘制转录蛋白组学、代

11、谢组学、基因组学、转录组学及表型区域，转录因子相关区域、组蛋白修饰区域、DNA 组学等 以及计算机分析大数据工具的快速发展，甲基化区域以及染色体结构，从而阐明编码人类基为精准医学提供了强有力的技术基础。临床信息学因组的所有功能性元件8。HPP 计划旨在深入理解技术的进步如电子医疗病例等，也为获得详细临床人类基因组计划预测的约20 000个人类蛋白质编码数据并对接生物学大数据提供了可能。精准医学的基因。近期染色体为中心的HPP 计划(chromosome-发展对健康医疗水平的提高有巨大促进作用2。癌centric human proteome project, C-HPP 9-10及基于症是一类

12、疾病基因性，多数癌症隐藏一系列突变或人体组织的HPP 图谱(tissue-based map of human 变异的原癌基因。精准肿瘤学是精准医学的领头羊。proteome 11已取得一定进展。C-HPP 计划深入系统肿瘤研究已从癌症基因组的系统研究中获益，这些地分析各种已知和遗漏的染色体蛋白质组织/细胞、研究揭示癌症基因影响细胞信号、染色体、表观调亚细胞定位以及与人类疾病(如免疫性、代谢性疾节以及代谢和谱系成熟3。精准医学研究刻不容缓，病以及癌症 的关系。基于人体组织的HPP 图谱鉴2015年1月美国总统奥巴马宣布启动精准医学计定了药物相关性蛋白、癌症蛋白以及不同组织器官划4，此举可以视为

13、医学新时代的序幕已经拉开。的代谢差异。此外，分泌组(secretome ，即全部的1 生物信息学和临床医学的转化研究分泌性蛋白，也是蛋白组的重要部分，约由10%人精准医学整合大规模组学数据和临床医学信息。类基因编码。其在细胞免疫、黏附、通讯以及药物转化医学的研究是精准医学的重要组成部分。目前，传送机制中具有重要作用12-13。分泌性蛋白数据库各地转化医学研究中心不断涌现，转化研究项目也(secreted protein database, SPD 收录了18 000种人以不断实施。2012年，国际千人基因组计划研究成员及鼠的分泌性蛋白，包括来自SwissProt 、Trembl 、 在Natu

14、re 杂志发表了1 092个人类基因数据，绘制Ensembl 和Refseq 等序列信息14。研究细胞分泌组了人类遗传变异图谱，表明人群中存在大量的遗传有助于鉴定疾病诊断、预后及治疗反应监测的生物变异，这有助于理解不同种族背景以及影响药物代标记物12。4194192015 Vol.36 No.6尽管涌现的大数据对精确诊断和药物研发等具有重要贡献，但建立疾病知识网络和新分类系统任重道远，仍需更深入的精准医学研究1。疾病知识网络将成为一份整合性信息共识，以方便搜索个人基因组、转录组、蛋白组、代谢组、表型组、临床症状体征数据、实验室检查、环境暴露以及社会经济学因素等相关信息。知识网络的建立将是对疾病

15、机制、发病机制以及治疗的深入理解，将驱动疾病4202015 Vol.36 No.6 巨大进展，选择作用于特异性遗传学靶点的治疗方案可为患者提供更为安全有效的治疗。治疗靶点一般是信号通路上信号转导或转录活化的关键分子。例如，内皮生长因子受体(EGFR 控制多种调节细胞生长和增殖的关键信号通路。可以说，EGFR 酪氨酸酶抑制剂(EGFR-TKI 掀起了肺癌精准治疗的新时代。第一代EGFR-TKI 吉非替尼和埃罗替尼已作为临床EGFR 突变的非小细胞肺癌(NSCLC 靶向特异性治疗药物。TKI 能有效提高晚期EGFR 突变的NSCLC 无进展生存期(PFS 18-19。其他靶向特异性药物，如HER2

16、靶向制剂(拉帕替尼、帕妥珠单抗、ABL 抑制剂(伊马替尼、尼洛替尼、MEK 抑制剂(曲美替尼 和免疫检查点抑制剂抗细胞毒性T 细胞抗原-4(CTLA-4 单克隆抗体制剂易普利姆玛等均在癌症精准医疗中显现出巨大的优势和潜力。药物毒性和治疗抵抗是靶向药物临床应用的巨大挑战。新开发的分子靶向药物毒性可影响心、肺、皮肤、内分泌和胃肠道等器官20。目前亟待更特异和更有效但低毒性的靶向药物研发。原发性及获得性治疗抵抗也不可避免地发生一些原本期望获得良好疗效的患者身上。药物抵抗机制需进一步研究以寻找潜在解决方案并研发新一代靶向药物。如EGF-TKI 抵抗不仅与EGFR 第20外显子T790M 错义突变有关，

17、还与某些关键驱动基因(包括c-MET/HGF、HER2、PIK3CA 、ERK 、BRAF 、CRKL 和AXL 相关的逃逸机制有关21。二代EGFR-TKI 如阿法替尼能共价结合分子EGFR 及HER2，导致不可逆的抑制效应22。第三代EGFR-TKI 致力于克服T790M 介导的药物抵抗，目前正在进行临床研究22。此外，免疫治疗可能是药物抵抗的优选解决方案。PD-L1抑制剂可提高T 细胞活性，在肿瘤免疫中具有重要作用23。研究表明，EGFR-TKI 能通过下调PD-L1，提高抗肿瘤免疫。抗PD-L1抗体可能是EGFR 突变的NSCLC EGFR-TKI抵抗的优选治疗方案24。新分类系统的发

18、展，从而定义疾病亚型。2 基于分子表型的疾病细分基于分子表型的疾病新分类系统发展在精准医学中具有重要作用，有助于探索新治疗策略以及新药开发，以进一步提高临床疗效。例如，高通量基因表达谱技术证实，曾一度认为性质单一的弥漫大B 细胞淋巴瘤(DLBCL 存在显著的分子学异质性15。DLBCL 至少存在3种基因表达亚型，即：GCB (germinal-center B-cell-like、 ABC (activated B-cell-like 以及PMBL (primary mediastinal B-cell lymphoma 15-16。这些亚型起源于B 细胞分化的不同阶段，存在不同的原癌基因激活

19、特征。在现行的标准疗法下，不同的亚型与临床预后相关。ABC 亚型一般预后不良。ABC 亚型中的基因变异引起NF-B (nuclear factor-B 活性改变，与治疗抵抗有关17。Hsp90抑制剂AUY922，能有效靶向ABC 亚型中基因变异引起的NF-B 活性改变，表明其在提高ABC-DLBCL 疗效及预后方面具有潜在应用价值17。然而，疾病基因学复杂性决定了单一的组学研究很难系统且完全地解释疾病的整体生物学行为，从而进行精准的疾病细分。因此，不同组学及组学的整合研究是开发疾病新分类系统的关键。目前，不同组学平台的数据标准化尚未统一，组学整合研究进展受到一定阻碍。建立组学数据整合标准化模型

20、迫在眉睫。3 靶向特异性药物靶向特异性药物在提高临床疗效方面已经取得何明燕, 等. 精准医学研究进展.2015年第36卷第6期综述评论4 数据挖掘Research and a New Taxonomy of DiseaseM . Washington 组学数据为深入理解人类疾病和健康的生物DC: National Academies Press, 2011.学过程提供巨大援助。计算机数据挖掘是优化疾病2Reardon S. Precision-medicine plan raises hopesJ . Nature, 候选基因的重要工具。基于基因网络的共犯原则2015, 517(7536 :

21、540.3Garraway LA, Lander ES. Lessons from the cancer genomeJ . (guilt-by-association, GBA 是数据分析的基本原理，Cell, 2013, 153(1 : 17-37.相同作用组或相同表达数据的基因最可能共享同一4 Collins FS, Varmus H. A new initiative on precision 生物学功能25。目前，存在各种优化疾病候选基因medicine J . N Engl J Med, 2015, 372(9 : 793-795.的数据资源和网络26。数据资源如，基因本体论5 A

22、becasis GR, Auton A, Brooks LD, et al. An integrated map (gene ontology, GO、KEGG (kyoto encyclopedia of of genetic variation from 1,092 human genomesJ . Nature, genes and genomes 等能进行富集分析对基因及基因2012, 491(7422 : 56-65.6 Kuehn BM. 1000 Genomes Project finds substantial genetic 产物进行功能注释。NCBI 、LocusLink

23、、Ensemble、variation among populationsJ . J Am Med Assoc, 2012, SwissPro 和TrEmbl 提供已知与疾病相关的蛋白序308(22 : 2322, 2325.列数据。网络分析可利用局部网络信息如相邻结点7 Torjesen I. Genomes of 100,000 people will be sequenced to (direct neighbor、最短路径(shortest path 和结点度create an open access research resourceJ . Br Med J, 2013, 数(deg

24、ree of a node 等，或整体网络信息概观整体347: f6690.网络拓扑结构优化候选基因26。8 Anon. An integrated encyclopedia of DNA elements in the 数据深入挖掘方法为研究者优化候选基因带来human genomeJ . Nature, 2012, 489(7414 : 57-74.9Paik YK, Jeong SK, Omenn GS, et al. The Chromosome-了巨大益处，但不应忽略该方法的弊端和限制。如Centric Human Proteome Project for cataloging pr

25、oteins GO 及KEGG 上注释的功能基因不全面，必然导致encoded in the genomeJ . Nat Biotechnol, 2012, 30(3 : 一些关键分子或通路的遗漏。目前多数数据挖掘工221-223.具都是依靠曾报道过的疾病相关数据信息进行分析，10 Paik YK, Omenn GS, Thongboonkerd V, et al. Genome-wide这也限制了新的疾病相关基因预测潜力。proteomics, Chromosome-Centric Human Proteome Project 5 结语(C-HPP , part J . J Proteome

26、 Res, 2014, 13(1 : 1-4.11 Uhlen M, Fagerberg L, Hallstrom BM, et al. Proteomics.精准医学是服务于生物信息学及临床医学信息Tissue-based map of the human proteomeJ . Science, 2015, 发展的需求，显现出巨大的发展潜力。建立不同平347(6220 : 1260419.台的组学数据整合标准化模型是精准医学的关键任12 Pavlou MP, Diamandis EP. The cancer cell secretome: a good务，有助于开发疾病新分类系统、定义疾病

27、亚型并source for discovering biomarkers?J . J Proteomics, 2010, 根据患者遗传学特征进行个性化治疗。此外，靶向73(10 : 1896-1906.特异性药物的研发取得了巨大进展，且临床疗效已13 Skalnikova H, Motlik J, Gadher SJ, et al. Mapping of the获得证实。未来靶向药物的研发有望针对疾病亚型，secretome of primary isolates of mammalian cells, stem cells and derived cell linesJ . Proteomi

28、cs, 2011, 11(4 : 691-708.秉承更加特异和更低毒性的原则进行，值得期待。14 Chen Y, Yu P, Luo J, et al. Secreted protein prediction systemcombining CJ-SPHMM, TMHMM, and PSORTJ . Mamm参考文献：Genome, 2003, 14(12 : 859-865.1National Research Council (US Committee. Toward Precision 15 Dunleavy K, Roschewski M, Wilson WH. Precision

29、treatmentMdedicine:Building a Knowledge Network for Biomedicalof distinct molecular subtypes of diffuse large B-cell4214212015 Vol.36 No.6lymphoma: ascribing treatment based on the molecular phenotype J . Clin Cancer Res, 2014, 20(20 : 5182-5193.16 Rosenwald A, Wright G, Chan WC, et al. The use of m

30、olecularprofiling to predict survival after chemotherapy for diffuse large-B-cell lymphomaJ . N Engl J Med, 2002, 346(25 : 1937-1947.17 Tsai HJ, Shih NY, Kuo SH, et al. AUY922 effectively targetsagainst activated B cell subtype of diffuse large B-cell lymphoma and low-grade lymphoma cells harboring

31、genetic6(1 : 4-14.21 Sacher AG, Jänne PA, Oxnard GR. Management of acquiredresistance to epidermal growth factor receptor kinase inhibitors in patients with advanced non-small cell lung cancerJ . Cancer, 2014, 120(15 : 2289-2298.22 Yap TA, Popat S. Toward precision medicine with next-generation

32、 EGFR inhibitors in non-small-cell lung cancerJ . Pharmgenomics Pers Med, 2014, 7: 285-295.23 Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, activity, andimmune correlates of anti-PD-1 antibody in cancerJ . N Engl J Med, 2012, 366(26 : 2443-2454.24 Chen N, Fang W, Zhan J, et al. Up-regulation of PD-L1 byEGFR activation mediates the immune escape in EGFR-driven NSCLC: Implication for optional immune targeted therapy for NSCLC patients with EGFR mutationJ . J Thorac Oncol, 2015.