质量管理体系提升关键要素-产品年度质量回顾【XXXX年1

1、1质量管理体系提升关键要素质量管理体系提升关键要素-产品年度质量回顾产品年度质量回顾463/1272目录1产品年度质量回顾的目的及法规要求产品年度质量回顾的目的及法规要求产品年度质量回顾报告的主要内容产品年度质量回顾报告的主要内容产品年度质量回顾中的统计知识应用产品年度质量回顾中的统计知识应用125 3464/1273产品质量回顾的目的Regularperiodicor rollingqualityreviewsofallauthorisedmedicinalproducts,includingexport onlyproducts, shouldbe conductedwith the ob

2、jectiveofverifyingthe consistencyofthe existingprocess, the appropriatenessofcurrentspecificationsfor bothstartingmaterialsandfinishedproduct,to highlightanytrendsand toidentifyproduct andprocess improvements.应当对所有获得批准的药品，包括仅供出口的药品，进行定期的或滚动式的质量回顾，质量回顾的目的是确认现有工艺的一致性、起始物料和成品现行质量标准的适宜性，关注任何趋势并识别产品和工艺改进

3、点。EUGMP Part I -Basic Requirementsfor MedicinalProducts第一部分 药品基本要求 1.10节465/1274产品质量回顾的目的确认现有工艺确认现有工艺的一致性的一致性起始物料和成起始物料和成品现行质量标品现行质量标准的适宜性准的适宜性关注任何趋势关注任何趋势并识别产品和并识别产品和工艺改进点工艺改进点466/1275国外GMP对年度回顾的要求FDA 1979年3月生效，21CFR211.180(e)ICH Q7a, API GMP APR (Annual ProductEU 2013年1月生效 EU GMP 第一章 1.10节 PQR (Pr

4、oduct Quality Review)中国GMP（2010年修订）2011年3月1日起施行Review)467/1276(i)Areviewofstartingmaterialsincludingpackagingmaterialsusedintheproduct,especiallythosefromnewsourcesandinparticularthereviewofsupplychaintraceabilityofactivesubstances.回顾产品所用起始物料、包装材料，特别是来自新供应商的起始物料和包装材料，尤其是回顾原料药供应链的可追溯性。(ii)Areviewofcr

5、iticalin-processcontrolsandfinishedproductresults.回顾关键中间控制与成品结果。(iii)Areviewofallbatchesthatfailedtomeetestablishedspecification(s)andtheirinvestigation.回顾未能符合既定质量标准的所有批次及其调查结果。EU GMP 第一章 1.10节Such reviewsshouldnormallybe conductedanddocumentedannually,takingintoaccountpreviousreviews, andshouldincl

6、udeat least:通常应当每年回顾并文件化，回顾中还应当考虑以前的回顾情况，并至少应当包括：468/1277(iv)Areviewofallsignificantdeviationsornon-conformances,theirrelatedinvestigations,andtheeffectivenessofresultantcorrectiveandpreventiveactionstaken.回顾所有重大偏差或不符合事件与相关调查，以及后续纠正与预防措施的有效性。(v)Areviewofallchangescarriedouttotheprocessesoranalytical

7、methods.回顾工艺或分析方法的所有变更。(vi)AreviewofMarketingAuthorisationvariationssubmitted,grantedorrefused,includingthoseforthirdcountry(exportonly)dossiers.回顾已递交的、已批准的或被拒绝的上市许可变更，包括已递交的、已批准的或被拒绝的第三国(仅供出口)上市许可变更资料。(vii)Areviewoftheresultsofthestabilitymonitoringprogrammeandanyadversetrends.回顾稳定性监测程序的结果以及任何不良的趋势

8、。EU GMP 第一章 1.10节469/1278(viii)Areviewofallquality-relatedreturns,complaintsandrecallsandtheinvestigationsperformedatthetime.回顾与质量相关的所有退货、投诉与召回，以及当时实施的调查。(ix)Areviewofadequacyofanyotherpreviousproductprocessorequipmentcorrectiveactions.回顾任何其它先前产品工艺或设备纠正措施的适宜性。(x)Fornewmarketingauthorisationsandvaria

9、tionstomarketingauthorisations,areviewofpost-marketingcommitments.对于新的上市许可和上市许可变更，回顾上市后承诺。(xi)Thequalificationstatusofrelevantequipmentandutilities,e.g.HVAC,water,compressedgases,etc.回顾相关设备与公用系统的确认状态，例如空调系统、制水系统、压缩空气系统等。(xii)AreviewofanycontractualarrangementsasdefinedinChapter7toensurethattheyareup

10、todate.回顾第七章规定的所有合同、协议，以确保未过时。EU GMP 第一章 1.10节470/1279中国GMP（2010年修订）第八节产品质量回顾分析第二百六十六条应当按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应当考虑以往回顾分析的历史数据，还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。当有合理的科学依据时，可按照产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。回顾分析应当有报告。企业至少应当对下列情形进行回顾分析：（一）产品所用原辅料的所有变更，尤其是来

11、自新供应商的原辅料；（二）关键中间控制点及成品的检验结果；（三）所有不符合质量标准的批次及其调查；（四）所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；471/12710中国GMP（2010年修订）（五）生产工艺或检验方法等的所有变更；（六）已批准或备案的药品注册所有变更；（七）稳定性考察的结果及任何不良趋势；（八）所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查；（九）与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；（十）新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工作情况；（十一）相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；（十二）委托生产或检验的技术合同

12、履行情况。第二百六十七条应当对回顾分析的结果进行评估，提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见及理由，并及时、有效地完成整改。第二百六十八条药品委托生产时，委托方和受托方之间应当有书面的技术协议，规定产品质量回顾分析中各方的责任，确保产品质量回顾分析按时进行并符合要求。472/12711目录1产品年度质量回顾的目的及法规要求产品年度质量回顾的目的及法规要求产品年度质量回顾报告的主要内容产品年度质量回顾报告的主要内容产品年度质量回顾中的统计知识应用产品年度质量回顾中的统计知识应用125 3473/12712产品年度回顾的主要内容物料与产品相关偏差、变更、OOT退货、投诉、召回

13、、调查（一）产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商（一）产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；的原辅料；（二）关键中间控制点及成品的检验结果；（二）关键中间控制点及成品的检验结果；（三）所有不符合质量标准的批次及其调查；（三）所有不符合质量标准的批次及其调查；（四）所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施（四）所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；和预防措施的有效性；（五）生产工艺或检验方法等的所有变更；（五）生产工艺或检验方法等的所有变更；（六）已批准或备案的药品注册所有变更；（六）已批准或备案的药品注册所有变更；（七）稳定性考察的结果及任何不

14、良趋势；（七）稳定性考察的结果及任何不良趋势；（八）所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查；（八）所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查；474/12713产品年度回顾的主要内容CAPA验证与确认新上市许可相关其它（九）与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和（九）与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；效果；（十一）相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；（十）新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后（十）新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工作情况；应当完成的工作情况；（十二）委托生产或检验的技术合同履行情况。（十二）委托生产或检验

15、的技术合同履行情况。其他，如质量协议其他，如质量协议475/12714年度产品质量回顾内容年度产品质量回顾包括产品涉及的所有方面：原辅材料、包装材料、生产过程工艺控制、成品检测结果分析、稳定性数据分析等等。476/12715年度产品质量回顾内容-目录1. 基本情况概述2. 原辅材料回顾3. 生产过程工艺控制4. 成品检验结果分析5. OOS审核6. 偏差审核7. 返工及不合格品情况8. 变更审核9. 稳定性数据分析10. 药品注册信息11. 验证状态确认12. 委托生产、委托检验情况13. 自检情况14. 监督检查15. 药品不良反应16. 投诉、退货以及产品召回17. 人员18. 绪论477

16、/12716基本情况概述一、基本情况概述产品名称、编号、规格、包装规格等回顾期限:XXXX年XX月XX日XXXX年XX月XX日 原则上回顾期限涵盖一年的时间，不必与日历时间一致 回顾时间段内所有生产批次 不包括试验批次 如果验证批次被放行，应被包括 建议有产品批号列表作为附件478/12717基本情况概述产品生产总批次、批量、收率产品生产总批次、批量、收率对于单个产品质量回顾，可对总批次、合格批数、总产量、投诉批次、召回批次、退货批次使用列表形式进行汇总，必要时可同往年数据进行对比。479/12718年度产品质量回顾内容 对年度生产批次少的产品可不列入产品质量回顾范围（如小于3批），但应该对其

17、基础信息进行介绍。480/12719原辅材料回顾二、原辅材回顾二、原辅材回顾描述主要原辅料、内包装材料的购进情况、批次、供应商以及质量检验情况对物料的投诉情况进行回顾，汇总投诉描述及处理方法，有无拒收情况，并从是否影响本公司产品质量等方面进行综合分析评价通过对新增供应商情况、变更供应商情况以及供应商审计情况几方面对供应商管理进行回顾481/12720生产过程工艺控制三、生产过程工艺控制三、生产过程工艺控制关键工艺参数中间体物料平衡收率482/12721生产过程工艺控制 统计关键工艺参数、中间体控制情况、物料平衡、收率等并分析，例如：产品溶解温度、结晶温度、中间体干燥失重等。 可以根据列表、作图

18、描述每项参数的范围，如温度：5 10 ，通过统计确定规定时间内产品批次控制数值是否在合格限度内，对不合格情况可进行详细描述。483/12722成品检验结果分析四、成品检验结果分析四、成品检验结果分析统计成品质量控制指标，例如成品杂质检查、含量、酸碱度、微生物限度等。484/12723成品检验结果分析可以分别描述每项控制指标的情况，如含量：95.0%-97.2%，并考察其是否在合格限度内，是否有不良趋势，对不合格情况可进行详细描述。以放行质量标准为依据，考察产品质量稳定情况，对主要质量指标进行趋势分析。485/12724OOS审核五、五、OOS审核审核统计OOS情况，调查原因，最终结果，所采取的

19、处理措施及预防纠正措施。486/12725偏差审核六、偏差审核六、偏差审核包括所有重大偏差以及相关的调查和所采取的整改措施对偏差产生原因分类对偏差产生过程分类对产品质量影响设备原因、环境原因、物料原因、操作原因、工艺原因等称量过程、制粒过程、压片过程、包装过程等重大偏差、次要偏差487/12726返工及不合格品情况七、返工及不合格品情况七、返工及不合格品情况返工是所有或部分规定的生产步骤的重复；不合格品指企业生产的不符合质量标准的产品。488/12727变更审核八、变更审核八、变更审核包括原辅料、包装材料及供应商的变更、生产工艺过程的变更、质量标准或检验方法的变更等。可根据变更的性质、范围，对

20、产品质量或对产品验证状态的潜在影响进行变更分类。489/12728稳定性数据分析九、稳定性数据分析九、稳定性数据分析包括加速稳定性数据和长期稳定性数据对工艺验证批次产品进行稳定性数据分析对产品质量有影响的变更发生后产品进行稳定性数据分析回顾稳定性考察批次、贮藏条件、考察目的、结果，对有未结束的稳定性考察可汇总已完成考察的月份490/12729药品注册信息十、药品注册信息十、药品注册信息药品注册所有变更的申报、批准或退审情况现行放行标准与注册文件比较，确认有效性491/12730验证状态确认十一、验证状态确认十一、验证状态确认包括厂房、设备设施、工艺、水系统、空气净化系统、压缩空气等可列表对验证

21、情况进行叙述，验证项目、目的、时间、验证结果每项内容可单独进行回顾492/12731委托生产、委托检验情况十二、委托生产、委托检验情况十二、委托生产、委托检验情况对于委托生产可以由受委托生产企业进行产品回顾对于委托检验，可以在产品原辅料、内包装、产品质量部分介绍493/12732自检十三、自检十三、自检自检情况年度自检计划同自检报告一致性检查结果整改措施以及其落实情况494/12733监督检查十四、监督检查十四、监督检查监督检查（包括药品GMP认证检查）和产品抽检情况 检查结果 关键问题的整改措施概述 产品质量抽检情况：不合格情况、原因分析、处理情况495/12734药品不良反应不良反应数量、

22、类别，包括已存在和新发现的不良反应说明书中未规定的不良反应，可分别汇总药品不良反应情况十五、药品不良反应情况十五、药品不良反应情况说明书中已存在的不良反应发生率，分析趋势处理情况、上报情况496/12735投诉、退货以及产品召回十六、投诉、退货以及产品召回十六、投诉、退货以及产品召回应涉及所有因质量原因造成的产品退货和召回和相关调查处理结果采取的预防纠正措施497/12736人员十七、人员十七、人员根据年度培训计划审核回顾周期内培训实施情况，并对未完成的培训进行统计，原因进行说明。对回顾周期内企业组织机构关键人员变化情况进行总结。498/12737结论十八、结论十八、结论对回顾周期内产品质量进

23、行评价使用风险评估的方法对产品质量回顾内容，如生产工艺控制点、产品检验结果、偏差、OOS、投诉等评估和解释趋势数据结果，评价所怀疑的质量缺陷及潜在质量影响。499/12738结论上年度质量回顾中建议的整改和预防措施的实施情况 整改和预防措施的实施情况 实施后结果 未实施原因总结本年度回顾中需要采取的整改措施或预防措施并给出评估意见500/12739目录1产品年度质量回顾的目的及法规要求产品年度质量回顾的目的及法规要求产品年度质量回顾报告的主要内容产品年度质量回顾报告的主要内容产品年度质量回顾中的统计知识应用产品年度质量回顾中的统计知识应用125 3501/12740有数据不是目的决策Decis

24、ion以知识为前提知识Knowledge多种信息源的综合结果信息Information用统计分析方法由数据得出数据Data有代表性的样品，经验证的方法得出决策决策知识知识信息信息数据数据502/12741统计基础统计是指对与某一现象有关的数据的搜集、整理、计算和分析等的活动。统计方法分类： 1）描述性：对统计数据进行整理和描述 2）推断性：在对统计数据进行描述的基础上，进一步进行分析、解释和作出推断性结论。503/12742SPC的含义504/12743SPC的使用和原理解决两个基本问题：解决两个基本问题：、过程运行状态是否稳定过程运行状态是否稳定利用利用控制图控制图测定，对过程存在的异常因素

25、进行测定，对过程存在的异常因素进行预警；预警；、过程能力是否充足过程能力是否充足计算计算过程能力指数过程能力指数，分析其满足技术要求的程度，分析其满足技术要求的程度，对过程质量进行评价。对过程质量进行评价。预防为主预防为主505/12744SPC的使用和原理普通原因普通原因产生偏差的状态产生偏差的状态L受控但没有能力符合规范受控但没有能力符合规范（普通原因造成的变差太大）（普通原因造成的变差太大）过程管理过程管理特殊原因特殊原因产生偏差的状态产生偏差的状态范围范围提高能力提高能力受控且有能力符合规范受控且有能力符合规范（普通原因造成的变差已减少）（普通原因造成的变差已减少）规格上限规格上限US

26、规格下限规格下限LSL506/12745过程变差的原因下一个下一个: !下一个下一个: ?普通原因特殊原因两种变差(变异)507/12746SPC的分类SPC能力指数初始能力指数PP、PPK过程能力指数CP、CPK控制图计量型Xbar-RX-RXbar-SX-MR计数型P图C图np图U图508/12747控制图的预防原则26字真经字真经点出界就判异，查点出界就判异，查出异因，采取措施，出异因，采取措施，保证消除，不再出保证消除，不再出现，纳入标准。现，纳入标准。509/12748八大判异准则Test 2. 九点在中心线一侧排列九点在中心线一侧排列Test 4. 十四点交互上下十四点交互上下Te

27、st 1. 一个点超出一个点超出A区区xxTest 3. 六点连续上升或下降六点连续上升或下降xUCLCLLCLABC 1C-B-A-xxUCLCLLCLABCCBAUCLABCCBACLLCLxUCLABCCBACLLCL510/12749八大判异准则Test 5. 每三点有两点在同侧每三点有两点在同侧B区外区外Test 6. 连续五点有四点在同侧连续五点有四点在同侧C区外区外xxxxTest 7. 十五个点排在十五个点排在C区区xxTest 8. 连续连续8点排在点排在C区外区外xUCLAUCLABCCBAABCCBACLLCLUCLCLLCLBCCBAABCCBACLLCLUCLCLLC

28、L511/12750PDA 技术报告59-统计方法在工艺验证中的应用Western Electric Rules 西部电气规则：西部电气规则： A single point is outside the control limits, capable of detecting very significant and sudden changes in the process step average orthe standard deviation.单点在控制界限外，可侦测非常大突然地工序平均值或标准差改变。 More than 9 continuous points are at the

29、same side of the central control line, capable of detecting smaller changes or trends of the process step average or the standarddeviation 连续9点以上点在控制中心线的同一边，可侦测较小地工序平值或标准差改变或趋势。512/12751 Two of the 3 continuous points are with a deviation of more than 2 SDs at the same side, capable of detecting lar

30、ger changes in the process step average or the standard deviation. 连续3点中的2点，超过同一边2个标准差以 上，可侦测工序平均值或标准差较大的改变。PDA 技术报告59-统计方法在工艺验证中的应用Western Electric Rules西部电气规则：西部电气规则： Four of the 5 continuous points are with adeviation of more than 1 SD at the same side, capable of detecting medium level changes in the process step average or the standard deviation. 连续5点中的4点超过同一边一个标准差以上，可侦测工序平均值或标准差中等程度的改变。513/12752 There are 6 continuous points are risingor dropping stably in the same direction,capable of detecting the rising trend of t