单剂量药物制剂含量均匀度测定法操作标准(EP)

1、 CTTQ正大天晴文件名称：变更管理创建日期：2014.11.02BPR016 文件状态：生效生效日期：2015.01.01版本：01页 码：第 1 页 共 6 页再审核日期：2016.12.31剂量单位均匀度测定法操作标准（EP）目录1.目的32.适用范围33.参考文件34.责任35.程序或内容36.变更历史记录67.再审核记录61. 目的：规范单剂量药物制剂含量均匀度（EP）检验操作，保证测定结果的准确无误。2. 适用范围：适用于单剂量药物制剂含量均匀度（EP）的检测。3. 参考文件：EP现行版。4. 责任：检验员、检验室负责人、质量控制部负责人、质量保证部负责人对本标准执行负责。5. 程

2、序或内容5.1 为保证所有制剂剂量单位的均匀性，一批药物中的每个剂量单位的药物含量应在标示量的窄小范围内。剂量单位是指每单位剂型中含单剂量药物或一个剂量的一部分药物的制剂。除另有规定，剂量单位均匀度检查法不适用于单剂量包装的外用、皮肤用混悬剂、乳剂、凝胶剂。多种维生素或微量元素一般不需要检查含量均匀度。5.2 术语“剂量均匀度”是指各剂量单位中药物含量的均匀性程度。因此，当剂量单位含有单一组分或多组分药物时，除本药典中另有说明，本章节规定适用于包含在剂量单位中的每个药物成分。5.3 剂量单位均匀度可以通过两种方法表示：含量均匀度或重量差异（见表1）。5.3.1 规定剂型的含量均匀度检查是基于测

3、定制剂中单个药物成分的含量，来判定该药物成分的含量是否在设定的限度以内。含量均匀度检查适用于剂量均匀度检查的所有制剂。下述剂型可进行重量差异检查。5.3.1.1 灌封于单剂量容器和软胶囊中的溶液剂。5.3.1.2 包装在单剂量容器中并不含活性或非活性添加物的固体制剂（包括粉末、颗粒和无菌固体制剂）。5.3.1.3 包装在单剂量容器中并含或不含活性或非活性添加物，由真溶液直接冻干制得的固体制剂（包括无菌固体制剂），该制剂应在标签上标注制法。5.3.1.4 固体（包括无菌分针）包装在单次剂量的容器内，由溶液并且经过冷冻干燥而制得，包装于最终的容器中，并贴有标签标示这种剂型的制备方式。5.3.1.5

4、 含药物成分25mg或25mg以上的硬胶囊、未包衣片或薄膜衣片，或药物成分占剂量单位总重量25%或25%以上时的的硬胶囊、未包衣片或薄膜衣片，硬胶囊按内容物重量计；其他重量比例低于25%的药物成分的均匀性检查符合含量均匀度规定的除外。5.3.2 不满足上述重量差异检查条件的所有其他制剂都需要进行含量均匀度检查。对于不满足25mg和25%限度规定的产品，当最终剂量单位中的药物成分含量的相对标准差（RSD）不超过2%时，可用重量差异检查代替含量均匀度检查。这种RSD测定需基于工艺验证和工艺开发数据，或有规定支持这一变更。这个含量RSD是指每个剂量单位浓度（m/m或者m/V)的RSD，此处每个剂量单

5、位浓度系每个剂量单位的含量测定结果除以单个剂量单位重量而得。（见表2的RSD相关公式）。表1含量均匀度（CU）检查和重量差异（MV）检查在制剂中的应用剂型类型亚型规格及药物成分比例和25mg或25%片剂非包衣WVCU包衣薄膜衣WVCU其他CUCU胶囊剂硬胶囊WVCU软胶囊混悬液、乳液、凝胶CUCU溶液WVWV单剂量容器中的固体药物单组分WVWV多组分由溶液经冻干在最终容器中WVWV其他CUCU灌封于单剂量容器和软胶囊中的溶液WVWV其他CUCU5.4 含量均匀度：取不少于30个剂量单位的供试品，并按如下相应的剂型进行操作：若含量测定和含量均匀度检查的方法不同，必要时应建立一个校正因子对后者的实

6、验结果进行校正。5.4.1 固体制剂：用适合的分析方法分别测定10个剂量单位的含量，计算接受值（见表2）。5.4.2 液体或半固体制剂：用适合的分析方法分别测定10个剂量单位的含量。取单个容器，将内容物混匀，按正常使用说明吸出一定量进行含量测定，结果以给药剂量表示，计算可接受值（见表2）。5.4.3 计算接受值：用下述公式计算AV值。5.5 重量差异：采用适合的分析方法对批内的代表性样本进行药物成分的含量测定，所得数值用标示量的百分比A来表示（见接受值计算）。假定药物成分的含量（每剂量单位重量中药物成分的重量）是均一的。取不少于30个剂量单位，并按如下相应的剂型进行操作。5.5.1 未包衣或薄

7、膜包衣片剂：取10片，分别精密称重，计算每片含量，即每片重量与含量测定结果的比值，以每片标示量的%表示，计算接受值。5.5.2 硬胶囊：取10粒胶囊，分别精密称重，小心标记每粒胶囊。用适宜的方法取出每粒胶囊的内容物，精密称量每粒胶囊壳，从相应的总重量减去胶囊壳重计算出每粒胶囊内容物的净重量。从每粒胶囊内容物的净重量与含量测定结果计算出每粒胶囊中药物成分含量，计算接受值。5.5.3 软胶囊：取10粒完整软胶囊，分别精密称重以得出其总重量，小心标记每粒胶囊。用一清洁、干燥的适合切割工具如剪刀或锋利的开口刀片切开胶囊，并用适宜的溶剂洗出内容物。室温放置30分钟，让滞留的溶剂从胶囊壳里挥发，注意预防吸

8、收或损失水分。精密称定胶囊壳重量，并计算内容物净重量。从每粒胶囊中取出的内容物的重量与含量测定结果计算出每粒胶囊中的药物成分含量，计算接受值。5.5.4 除片剂和胶囊剂以外的固体制剂：按照硬胶囊下的方法操作，并计算每一单位的含量，计算接受值。5.5.5 液体或半固体制剂：取10个容器，分别精密称定按正常使用条件取出的全部液体内容物。如必要，按测得的溶液密度计算出相应体积。从单个容器中取出的内容物量与含量测定结果计算出每个容器中的药物成分含量，计算接受值。5.6 计算接受值：除剂量单位的单个含量被如下表所示的单个估算含量代替外，按含量均匀度项下的规定计算接受值。这里所测剂量单位的单个重量。A=用

9、适宜分析方法测得的药物成分含量(标示量的%)。=重量的平均值。表2自变量定义条件计算值含量平均值（），以标示量的百分比表示所测剂量单位的单个含量，以标示量的百分比表示n样本量（取样个数）k接受常数如果n=10，则k=2.4如果n=30，则k=2.0s样本标准差RSD相对标准偏差M(例1)当T101.5标准值如果98.5%101.5%，则M=（AV=ks）如果98.5%，则M=98.5%（AV=98.5%-+ks）如果101.5%，则M=101.5%（AV=-101.5%+ks）M(例2)当T>101.5标准值如果98.5%101.5%，则M=（AV=ks）如果98.5%，则M=98.5%

10、（AV=98.5%-+ks）如果T，则M=T%（AV=-T+ks）接受值（AV）公式：（按上述不同情况计算）L1最大允许接受值值除另有规定外，L1=15.0L2根据计算值M得到的、所测每剂量单位的最大允许偏差范围低限：每剂量单位均不得少于0.75M高限：每剂量单位均不得大于1.25M；（当于L2=25.0时）除另有规定外，L2=25.0T批量生产时每剂量单位的目标含量以标示量的百分比表示。除非另有规定，T为100%或生产商认可的批量生产时的目标含量值5.7 除另有说明外，按下述标准执行。5.7.1 固体、半固体和液体剂型：5.7.1.1 如果初试10个剂量单位的接受值小于或等于L1%，则剂量均匀度检查符合规定。如果接受值大于L1%，则另取20个剂量单位试验，按含量均匀度或重量差异项下所规定的计算