转载Yervoy易普利姆玛ipilimumab注射液使用说明书

1、转载Yervoy（易普利姆玛ipilimumab）注射液使用说明书原文地址：Yervoy（易普利姆玛ipilimumab）注射液使用说明书2011年3月第一版作者:tangzhongmingYervoy（易普利姆玛ipilimumab）注射液使用说明书2011年3月第一版批准日期：2011年3月25日；公司：百时美施贵宝Bristol-MyersSquibb译自：/drugsatfda_docs/label/2011/125377s0000lbl.pdf处方资料的重点这些重点不包括安全和有效使用YERVOY所有资料。请见YERVOY完整处

2、方资美国初始批准：2011髻告：免疫介导不良反应对完鬟黑框等告见完整处方资料.由于T-细胞激活和增殖YERVOY可能导致严重和致命性免疫介导不是反应.这些免疫介导反应可！）累及任何器官系统;但是，量常见严重免疫介导不良反应是小肠结胸炎,肝炎，皮炎（包括毒性表2坏死），神最萧变，和内分混病变.治疗搏问这些免疫介导反应的大多数最初毫现1但是，少数发W在停止YERVOV后几周至几月对严重免疫介导反应永远终止YERVOY和开始全身高剂量皮质激素治疔.（2.1在基线时和每次给药前评估患者小肠结肠炎，皮炎,神经病变，和内分泌病变的体征和症状和评力临床化学包括肝功能校验和甲状腺功能试能*（5*5.3.乳4,

3、适应证和用途YERVOY是一种人类的细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）-阻断抗体适用于治疗不可切除的或转移黑色素瘤。（1）剂量和给药方法（1）YERVOY3mg/kg静脉历时90分钟给予每3周总共四剂。（2.1）（2）对严重不良反应永远终止。（2.2）剂型和规格(1) 50mg/10mL(5mg/mL)(3)(2) 200mg/40mL(5mg/mL)(3)禁忌证无。(4)警告和注意事项免疫介导不良反应：对严重反应永远终止。对中度免疫介导不良反应不给药直至返回基线，改善至轻度严重性，或完全解决，和患者正在接受低于7.5mg泼尼松prednisone或等同物每天。对严重，持久，或复发性免疫

4、介导反应给予全身高剂量皮质激素。(5.1,5.2,5.3,5.4,5.5)(1)免疫介导肝炎：每次YERVOY给药前评价肝功能检验。(2)免疫介导内分泌病变：每次给药前监查甲状腺功能试验和临床化学。每次随访时对内分泌病变体征和症状评价。需要时开始激素替代治疗。不良反应最常见不良反应(5%是疲乏，腹泻，瘙痒，皮疹，和结肠炎。(6.1)为报告怀疑不良反应，联系Bristol-MyersSquibb公司电话1-800-721-5072或FDA电话1-800-FDA-1088或/medwatch.特殊人群中使用(1)妊娠：根据动物资料，YERVOY可能致胎儿危害。(8.1)(2)

5、哺乳母亲：终止哺乳或终止YERVOYo(8.3)完整处方资料警告：免疫介导不良反应由于T-细胞激活和增疸YERVOY可导致严重和致备性免提介导不良反应.垃些免提介导反应可能1及任何器官系统：但是，最常见严重免丧亦导不曳反应是小肠犍胸炎,肝炎.皮炎（包括毒性表皮身托）.神经病变，和内分泌病变-这史免疫介导反应的大多数在治疗期间最初表现;但是，少数发当在终止TERVOY后几周至几小月.对严重免赛介导反应永远终止YEKVSY和开始全身高剂量皮质激素治疗。/犯府jf/蒙斯才亲在露线时和每次绐药前评估患者小肠结肠炎，皮炎，神经病变，和内分混痼变体征和症状和评价星床化学包括肝功能检验和甲状腺功能试验.f见

6、警告和注意事项0L凡乙53545M1适应证和用途YERVOY（ipilimumab）适用于治疗不可切除的或转移黑色素瘤。2剂量和给药方法2.1 推荐给药YERVOY的推荐剂量3mg/kg静脉历时90分钟给药每3周总共四剂2.2 推荐剂量调整（1）对任何中度免疫介导不良反应或症状性内分泌病变不用YERVOY的方案剂量。对完全或部分解决是不良反应（01级）患者，和每天正在接受低于7.5mg泼尼松或等同物，恢复每3周YERVOY剂量3mg/kg直至给予所有四次计划剂量或从首次剂量16周，看那个较早出现。（2）下列任何情况永远终止YERVOY:1）持续中度不良反应或不能减低皮质激素剂量至每天7.5mg

7、泼尼松或等同物。2）对从首次剂量后16周内不能完成完整治疗疗程。3）严重或危及生命不良反应，包括任何以下情况：A）结肠炎有腹痛，发热，肠梗阻，或腹膜征象；大便次数频（超过基线7次或更多），大便失禁，需要静脉水化超过24小时，胃肠道出血，和胃肠道穿孔。?B）天冬氨酸转氨酶（AST）或天冬氨酸转氨酶（ALT）正常上限5倍或总胆红素正常上限3倍?C）史-约综合征，毒性表皮坏死，或皮疹合并全层厚皮肤溃疡，或坏死，大疱或出血表现。D）严重运动和感觉神经病变，格林巴利综合征，或重症肌无力?E)严重免疫介导反应累及任何器官系统(如，肾炎，肺炎，胰腺炎，非-感染心肌炎)?F)免疫介导眼病对局部免疫抑制治疗无反

8、应。2.3配制和给药(1)不要摇振产品。(2)非肠道产品在给药前肉眼观测有无颗粒物质和变色。如溶液云雾状，有明显变色，(溶液可能有浅黄色)，或存在外来颗粒物除半透明至白色无定形颗粒遗弃小瓶。配制溶液(1)配制输注前允许小瓶放置在室温接近5分钟。(2)抽吸所需体积的YERVOY和转移至一个静脉输液袋内。(3)用0.9%氯化钠注射液，USP或5%葡萄糖注射液，USP稀释制备稀释溶液最终浓度范围从1mg/mL至2mg/mL。轻轻倒置混合稀释。(4)在冰箱贮存稀释溶液(2C至8C,36F至46F)不超过24小时或在室温(20C至25C,68F至77F).(5)遗弃部分使用YERVOY小瓶或空小瓶。给药

9、指导3.12 YERVOY不要与其它药品混合，或与其它产品输注给药。(2)每次给药后用0.9%氯化钠注射液，USP或0.5%葡萄糖注射液，USP冲洗静脉线。(3)历时90分钟经含无菌，无热源，低蛋白结合在线滤膜输注稀释的溶液。3剂型和规格50mg/10mL(5mg/mL).200mg/40mL(5mg/mL).4禁忌证无。5警告和注意事项由于T-细胞激活和增殖YERVOY可导致严重和致命性免疫介导反应。见黑框警告免疫介导小肠结肠炎研究1中，YERVOY-治疗患者中发生34例（7%）严重，危及生命，或致命性（超过基线7次或更多便腹泻，发热，肠梗阻，腹膜征象；33级）免疫介导小肠结肠炎；和在YER

10、VOY-治疗患者中发生28例（5%）小肠结肠炎中度（腹泻超过基线达6次，腹痛，粪中粘液和血；2级）。跨越所有YERVOY-治疗患者（n=511）,5例（1%）患者发生小肠穿孔，4例（0.8%）患者因并发症死亡，和26例（5%）因严重小肠结肠炎住院。有33级小肠结肠炎和有2级小肠结肠炎患者发作中位时间分别为开始用YERVOY后7.4周（范围1.6T3.4）和6.3周（范围0.3T8.9）。有3a级小肠结肠炎患者29例（85%）用高剂量（40m瓒尼松等同物每天）皮质激素治疗，用中位剂量80mg/day的泼尼松或等同物；治疗中位时间为2.3周（范围直至13.9周）接着皮质激素逐渐撤药。有中度小肠结肠

11、炎28患者中46%没有用全身皮质激素，29%用每天40mg泼尼松或等同物中位时间5.1周，和25%在皮质激素撤药前被高剂量皮质激素治疗中位时间10天。对皮质激素反应不良的62例中度，严重，或危及生命免疫介导小肠结肠炎患者，其中5例（8%）给予英夫利昔单抗Infliximab。有3a级小肠结肠炎34例患者中74%经历完全解决，3%经历改善至2级严重程度，和24%没有改善。有2级小肠结肠炎28例患者中79%经历完全解决，11%改善，和11%无改善。监查患者小肠结肠炎体征和症状（例如腹泻，腹痛，粪中粘液和血，有或无发热）和肠穿孔（例如腹膜征象和肠梗阻）。有症状患者，除外感染病因而对持续或严重症状者考

12、虑内窥镜评价。有严重小肠结肠炎患者永远终止YERVOY和开始全身皮质激素剂量1至2mg/kg/day泼尼松或等同物。在改善至1级或更轻时，开始逐渐撤小皮质激素和继续撤小至少经历一个月。在临床试验中，在有些患者中迅速撤小皮质激素导致复发或症状恶化。对中度小肠结肠炎不用YERVOY给药；给予抗-腹泻治疗而且，如持续一周以上，开始全身皮质激素剂量0.5mg/kg/day泼尼松或等同物。见剂量和给药方法（2.2）免疫介导肝炎研究1中，YERVOY-治疗患者中8伤J(2%)发生严重，危及生命，或致命性肝毒性(AST或ALT升高大于正常上限5倍或总胆红素升高超过正常上限3倍；3级)，有致命性肝衰竭0.2%

13、和0.4%YERVOY-治疗患者住院。另外13例(2.5%)患者经受中度肝毒性表现为肝功能试验异常(AST或ALT升高超过2.5倍但不超过正常上限5倍或总胆红素升高大于1.5倍但不超过正常上限3倍；2级)。在所有患者基础病理学未确定但有某些情况下包括免疫介导肝炎。有活检证明的肝炎患者数不足不能描述此事件的临床过程特征。每次YERVOY给药前监查肝功能检验(肝转氨酶和胆红素水平)和评估患者肝毒性体征和症状。在有肝毒性患者中除外感染或恶性病因并增加监测肝功能试验的频数直至解决。3节级肝毒性患者中永远终止YERVOY和给予全身皮质激素剂量1至2mg/kg/day泼尼松或等同物。当肝功能检验显示持续改

14、善或返回至基线，开始皮质激素逐渐减小和继续减小历时1个月。跨越对YERVOY临床发展计划，有持续严重肝炎不管高剂量皮质激素患者曾给予麦考酚酸酯mycophenolate治疗。有2级肝毒性患者中不给YERVOY。见剂量和给药方法(2.2)免疫介导皮炎研究1中，在13例(2.5%)YERVOY-治疗患者中发生严重，危及生命，或致命性免疫介导皮炎(如，史-约综合征，重症多形性红斑Stevens-Johnsonsyndrome,毒性表皮坏死，或皮疹并发全层厚度皮肤溃疡，或坏死性，大疱，或出血性表现；3节级)。1例(0.2%)患者死于毒性表皮坏死的结果和另一例患者严重皮炎需要住院。有63快J(12%)中

15、度(2级)皮炎患者。中度，严重，或危及生命免疫介导皮炎发作中位时间为从开始YERVOY至3.1周和范围至17.3周。7例(54%)YERVOY-治疗患者有严重皮炎接受高剂量皮质激素(中位剂量60mg泼尼松/day或等同物)共至14.9周接着皮质激素逐渐减小。这些7例患者中6例完全解决；至解决时间范围至15.663例中度皮炎患者中25例（40%）用全身皮质素治疗（中位60mg/day泼尼松或等同物）共中位2.1周，7例（11%）只用局部皮质激素治疗，和31例（49%）未接受全身或局部皮质激素。41快J（70%）有中度皮炎患者报道完全解决，7例（11%）改善至请（1级）严重程度，和12例（19%）

16、报道无改善。监查患者皮炎体征和症状例如皮疹和瘙痒。除非已确定另外病因，皮炎体征或症状应被考虑免疫介导。有史-约综合征，毒性表皮坏死，或合并全层厚皮肤溃疡皮疹，或坏死，大疱，或出血表现患者永远终止YERVOY。给予全身皮质激素剂量1至2mg/kg/day泼尼松或等同物。当皮炎被控制，逐渐减小皮质激素应至少经历为期1个月。有中度至严重体征和症状患者中不给YERVOY。见剂量和给药方法（2.2）对轻至中度皮炎，例如局部皮疹和瘙痒对症处理。如症状在1周内无改善给予局部或全身皮质激素。免疫介导肾病研究1中，报道一例致命性格林巴利综合征Guillain-Barrsyndrome和一例严重（3级）周围运动神

17、经病变。跨越YERVOY临床发展计划，报道重症肌无力和另外格林巴利综合征病例。监查运动和感觉神经病变症状例如单侧或双侧软弱，感觉变化，或感觉异常。严重神经病变患者永远终止YERVOY（干扰每天活动）例如格林巴利样综合征。当对处理严重神经病变适当开始药物干预。考虑开始全身皮质激素剂量1至2mg/kg/day泼尼松或等同物对严重神经病变。在有中度神经病变（不干扰每天活动）患者中不用YERVOY给药。见剂量和给药方法（2.2）免疫介导内分泌病变研究1中，在9例（1.8%）YERVOY-治疗患者发生严重至危及生命免疫介导内分泌病变（需要住院，紧急医药干预，或干扰日常生活活动；3Y级）。所有9例患者有垂

18、体机能减退和有些有另外同时内分泌病变例如肾上腺机能不全，性机能减退，和甲状腺机能减退。6/9例患者因严重内分泌病变住院。12例（2.3%）患者发生中度内分泌病变（需要激素替代治疗或药物干预；2级）并由甲状腺机能低下，肾上腺机能不全，垂体机能减退组成，和甲状腺机能亢进和Cushing氏综合征各一例。中度至严重免疫介导内分泌病变中位时间为11周和范围开始YERVOY后19.3周21例中度至危及生命内分泌病变患者中，17患者需要长期激素替代治疗包括，最常用，肾上腺激素（n=10）和甲状腺激素（n=13）。监查患者垂体炎，肾上腺机能不全（包括肾上腺危象），和甲状腺亢进或低下临床特征和症状。患者可能有疲

19、乏，头痛，精神状态变化，腹痛，不寻常肠道习惯，和低血压，或与其它原因例如脑转移或所患疾病相似非特异性症状。除非已确定另外病因，应考虑内分泌病变的体征或症状是免疫介导。在开始治疗时，每次给药前和当根据症状临床指示时，监查甲状腺功能试验和临床化学。在有限数量患者中，通过影像学研究垂体腺放大诊断垂体炎。在症状性患者中不用YERVOY给药。开始全身皮质激素剂量1至2mg/kg/day泼尼松或等同物，和开始适当激素替代治疗。见剂量和给药方法（2.2）其它免疫介导不良反应，包括眼表现研究1中低于1%YERVOY-治疗患者见到以下临床意义免疫介导不良反应：肾炎，肺炎，脑膜炎，心包炎，葡萄膜炎，虹膜炎。和溶血

20、性贫血。跨越对YERVOY临床发展计划，还报道下列像免疫介导不良反应发生率低于1%:心肌炎，血管病变，题动脉炎，血管炎，风湿性多肌痛，结膜炎，睑炎，上巩膜炎，巩膜炎，白细胞破碎血管炎，多形性红斑，银屑病，胰腺炎，关节炎，和自身免疫性甲状腺炎。对有临床意义或严重免疫介导不良反应永远终止YERVOYo对严重免疫介导不良反应开始全身皮质激素剂量1至2mg/kg/day泼尼松或等同物。发生葡萄膜炎，虹膜炎，或上巩膜炎患者给予皮质激素眼滴液。对局部免疫抑制治疗无反应的免疫介导眼病永远终止YERVOYo见剂量和给药方法（2.2）6不良反应在说明书的其它节中更详细讨论以下不良反应：(1)免疫介导小肠结肠炎见

21、警告和注意事项(5.1).(2)免疫介导肝炎见警告和注意事项(5.2).(3)免疫介导皮炎见警告和注意事项(5.3).(4)免疫介导肾病见警告和注意事项(5.4).(5)免疫介导内分泌病变见警告和注意事项(5.5).(6)其它免疫介导不良反应，包括眼表现见警告和注意事项(5.6).临床试验经验因为临床试验是在广泛不同条件性进行，在某药临床试验中观察到不良反应率不能直接与另一药物临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。临床开发计划除外活动性自身免疫病或为器官移植接受全身免疫抑制患者。一项随机化，双盲临床研究(研究1)评估在既往治疗不可切除的或转移黑色素瘤患者静脉输注暴露YERV

22、OY3mg/kg四剂见临床研究(14)。131例患者(中位年龄57岁，60%男性)接受单药YERVOY,380例患者(中位年龄56岁，61%男性)接受YERVOY与研究gp100多肽疫苗(gp100),和132患者(中位年龄57岁，54%男性)单独接受gp100多肽疫苗。患者在研究中接受中位4齐IJ(范围1至4剂)。10%患者因不良反应终止YERVOY。接受YERVOY3mg/kg患者最常见不良反应(5%是疲乏，腹泻，瘙痒，皮疹，和结肠炎。表1:展示来自研究1,含YERVOY-组中发生至少5%患者而任何级别事件发生率至少比对照gp100组增多5%和3巧级事件法身率至少超过对照组1%的择选不良反应1:在讦究1中选定的不良反应患者百分率94YEHVO、3ni