抗组胺药物的研究进展及合理应用ppt课件(1)

1、1v抗组胺药物研究进展v抗组胺药物的作用特点及应用v抗组胺药物的不良反应v抗组胺药物的研发2组胺( histamine) -又名组织胺,由中枢神经系统神经元、胃黏膜壁细胞、肥大细胞、嗜碱粒细胞等细胞的组氨酸脱羧酶从L2组氨酸合成而来,通过其4 种组胺受体( H1 、H2 、H3 和H4 ) 产生效应,在人体健康(如免疫调节、过敏性反应、炎症等) 中扮演着重要角色。3受体分布：v组胺H1 受体-主要分布于皮肤和黏膜的血管内皮细胞、平滑肌细胞、神经元及免疫细胞表面,参与调节血管扩张、血管通透性、睡眠、记忆、血压、头痛、心动过速等。v组胺H2 受体-主要分布于胃壁细胞表面,参与调节胃酸分泌,还参与血

2、管通透性、血压、心动过速、支气管扩张、气道黏液分泌等反应。4受体分布：v组胺H3受体-主要分布于组胺能神经元表面,参与调节组胺、乙酰胆碱等神经递质的释放,以及减轻皮肤瘙痒,防止气道过度收缩等。v组胺H4 受体-是新发现的组胺受体,主要是参与粒细胞的分化,可能介导肥大细胞和嗜酸性粒细胞的趋化。5抗组胺药(antihistamines) , -主要是指组胺H1受体拮抗剂,被广泛用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹等过敏反应性疾病。6第一代抗组胺药：v20 世纪80 年代以前v包括：氯苯那敏( Chlorp henamine)、 苯海拉明(Dip henhydramine)、 异丙嗪( Promet hazi

3、ne) 、曲吡那敏( Tripelennamine)7第一代抗组胺药v抑制组胺H1 受体，减轻过敏反应；v用于荨麻疹、过敏性皮炎的皮疹、过敏性鼻炎的流清鼻涕和打喷嚏；v必须多次给药，用药剂量较大；8第一代抗组胺药：v中枢神经系统的不良反应；v口干、心动过速、胃肠道障碍等不良反应。9第二代抗组胺药：v20 世纪80 年代以后v包括：阿司咪唑(Astemizole) 、氯雷他定(Loratadine) 、西替利嗪(Citirizine) 、特非那定( Terfenadine) 、依巴斯汀( Ebastine)10第二代抗组胺药：v除了组胺H1受体选择性高外,还具有其他的抗过敏作用；v用于各种过敏性

4、疾病的治疗或预防；v具有镇静作用小，几无抗胆碱作用的优点；11第二代抗组胺药：v作用时间长, 用药剂量相对要少；v心脏毒性。12新型第二代抗组胺药：v来自第二代抗组胺药的活性代谢物或光学异构体，其疗效确切，不良反应小；v包括：地氯雷他定(Desloratadine)、左旋西替利嗪(Levocetirizine)、非索非那定( Fexofenadine)、13新型第二代抗组胺药：v不易通过血脑屏障、几无中枢镇静作用；v作用时间长，不良反应小v心脏毒性轻14v烷基胺类v乙醇胺类v乙二胺类v吩噻嗪类v哌嗪类v哌啶类15烷基胺类：烷基胺类：v具有显著镇静作用；v强效的H1 受体拮抗剂；v代表药物：溴苯

5、那敏、氯苯那敏、v非镇静的烷基按类-阿伐斯汀16乙醇胺类：乙醇胺类：v具有明显的镇静和抗毒蕈碱作用；v胃肠道不良反应发生率较低；v代表药物：氯马斯汀、苯海拉明。17乙二胺类：乙二胺类：v选择性的H1 受体拮抗剂；v可引起中度镇静作用、胃部不适以及皮肤致敏；v代表药物：安他唑啉、美吡拉敏18吩噻嗪类吩噻嗪类v具有显著的镇静作用，明显的止吐和抗毒蕈碱作用；v会有光敏反应；v代表药物：异丙嗪。19哌嗪类哌嗪类v具有中度镇静和显著止吐作用；v代表药物：西替利嗪、赛克利嗪、羟嗪。20哌啶类哌啶类v对H1 受体拮抗剂具有高度的选择性；v可引起中度或轻度的镇静作用；v代表药物：阿扎他定、赛庚啶；v非镇静类阿

6、司咪唑、氯雷他定、特非那定。21第一代抗组胺药物：v对H1受体具有高选择性，在低浓度时能竞争性阻断与H1受体的结合及其活性，产生抗组胺作用。v作用时间为36h，半衰期短，需每天多次服用。22第一代抗组胺药物：v脂溶性大，分子量小，易透过血脑屏障进入脑组织，产生幻觉、嗜睡、镇静等中枢抑制作用；v其抗胆碱作用可能导致粘膜干燥，瞳孔散大；驾驶员、高空作业者、机械操作者等应慎用和禁用，赛庚定则青光眼患者禁用；v具有潜在的致畸作用，哺乳期妇女禁用。23第一代抗组胺药：v经CYP2D6酶代谢，能影响那些代谢途径狭窄的只依靠CYP2D6酶代谢的药物，如一些三环类抗抑郁药，抗心律失常药，受体阻滞剂和精神分裂症

7、药以及镇痛药的体内代谢。v阿司咪唑、氮卓斯汀、酮替芬可刺激食欲引致体重增加。其机制可能为这些药物抑制幽门H1受体，使胃排空时间缩短，食量增加。24第二代抗组胺药：v被称为非镇静性抗组胺药。v分子量大，脂溶性较低，故对血脑屏障穿透性低，一般无中枢镇静作用，无抗胆碱作用等优点。v起效快，半衰期长，减少了服药次数，提高了患者的用药顺应性。25第二代抗组胺药：v由CYP3D4酶代谢，作用于不同的代谢酶，出现不同的药物相互作用；v如：阿司咪唑与有心血管不良反应的药物存在相互作用，肝功能损害和心脏QT间期延长综合征的患者以及与由相同代谢酶代谢的药物、蛋白酶抑制剂等有协同作用的患者应禁用。26氯雷他定：v长

8、效、无镇静作用、无抗胆碱作用的新型抗组胺药，v对止痒作用较强，故对荨麻疹及异位性皮炎的效果较好，对控制变态反应的后期炎症反应变有效，v也用于各种过敏性鼻炎。27西替利嗪：v选择性H1受体拮抗剂，在皮肤中的血药浓度较高，起效快，吸收迅速，在服药后1h达血浆峰值，半衰期为10h，皮肤效应持久。v无镇静作用，对过敏反应性炎症嗜酸性粒细胞有较强的抑制趋化及活化作用。v对于支气管哮喘亦有一定疗效，此药适合对其他抗组胺药无效的病人和症状最严重的病人。28咪唑斯汀：v不仅有抗组胺H1受体的作用，而且有抗其它炎症介质的作用；v抗组胺量下，无抗胆碱作用和镇静作用；v起效快，半衰期长为13h。29依巴斯汀：v选择

9、性地阻断组胺H1 受体；v口服给药后，快速吸收，大部分在肝脏中代谢；v均不能穿过血脑屏障，代谢产物具有更强的抗组胺作用，对中枢几乎无镇静作用；v适用于伴有或不伴有过敏性结膜炎的过敏性鼻炎，慢性特发性荨麻疹的对症治疗。30新型第二代抗组胺药：v包括左旋西替利嗪，非索非那定，地氯雷他定和乙氟利嗪等，多不是CYP450的底物，所以它们的安全范围宽，与CYP3A4和CYP2D6酶抑制剂联合使用不会导致严重的不良反应，它是更安全的新型抗组胺药。31地氯雷他定(Desloratadine)：v氯雷他定的活性代谢物；v不易通过血脑屏障，几无中枢镇静作用；v比氯雷他定的作用强15 倍左右，比特非那定强1020

10、 倍；v其不良反应明显低于氯雷他定，具有良好的抗组胺和抗过敏作用，能有效缓解荨麻疹症状和过敏性鼻炎患者包括鼻塞在内的鼻部和非鼻部症状，安全有效。32左旋西替利嗪(Levocetirizine)：v是西替利嗪的光学异构体之一；v对H1 受体的亲和力是西替利嗪的2 倍，吸收更为迅速，每日剂量仅为西替利嗪的一半，疗效却相当，能够有效地治疗荨麻疹，改善常年性与季节性过敏性鼻炎的症状，对鼻塞亦有缓解作用；v作用时间长，不良反应小。33非索非那定( Fexofenadine)：v是特非那定在肝脏的活性代谢物；v起效迅速,作用持续时间长；v可减轻药物对肝脏的损伤，适用于肝功能衰竭患者；v对心脏K+ 通道无抑

11、制作用，不会引起Q T 间期延长；v引起严重嗜睡者罕见，少数受试者出现困倦、头痛等中枢神经系统抑制作用；34非索非那定( Fexofenadine)：v少数受试者出现口干、鼻干、腹部不适等不良反应,v用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹与氯雷他定、西替利嗪相似,其不良反应轻微,v安全有效,在美国是飞行员推荐使用的药物。35v中枢神经抑制作用；v抗胆碱作用；v心脏毒性；v体重增加。36第一代抗组胺药：v乙胺基母核+中枢神经的H1 受体 产生抑制和激动作用；表现为幻觉、嗜睡、警觉性下降或者烦躁不安、紧张、失眠等。37第一代抗组胺药：v阻断胆碱能受体和52羟色胺活性,如与胆碱能受体结合导致口干、心动过速、胃肠

12、道障碍等。v较易于透过胎盘屏障,具有潜在的致畸胎作用。38第二代抗组胺药：v伴有长链,脂溶性低，不易透过血脑屏障，且H1 受体选择性高，一般不产生中枢神经抑制作用，故镇静、困倦和口干等副作用较少。39第二代抗组胺药：v酮替芬( Ketotifen ) 、西替利嗪、氮斯汀(Azelastine) 、阿伐斯汀(Acrivastine) 等仍具有较轻的中枢镇静作用；v阿司咪唑、氮斯汀、酮替芬则可刺激食欲增加而导致体质量增加,其中以阿司咪唑最为严重；40第二代抗组胺药：v最为严重的却是心脏毒性,普遍存在诱发心脏疾患的潜在风险；v以特非那定、阿司咪唑诱发的心脏毒性相对较多,其次是氯雷他定、酮替酚和西替利

13、嗪等,在心血管系统不良反应中又以心率失常最多、最常见。41第二代抗组胺药心脏毒性：v阿司咪唑、特非那定、非索那定等均能延长QTc间期及引发尖端扭转型室性心动过速；v氯雷他定可导致室性心动过速及心脏骤停；v 西替利嗪、非索那定在治疗浓度下不易引起QTc间期延长及引发尖端扭转型室性心动过速；42第二代抗组胺药心脏毒性v阿司咪唑心脏毒性发生率最高，特非那定其次；老年患者出现心律失常的危险相对高；高剂量特非那定和P450抑制剂同用时，心脏毒性发生率为2.7%和3.4%。43v美国FDA 于1992 年通知各生产厂家,在特非那丁等药物的说明书中必须注明心血管方面的不良反应。目前特非那丁已在许多国家停止使

14、用和生产,或将其由非处方药重新改为处方药,患者应在医师指导下方可使用;阿司咪唑也已禁止在美国市场上使用。44v新上市的抗组胺药延长作用时间,减少给药次数,减少剂量或局部应用,以降低不良反应,开发复方制剂使药物能产生协同作用或互补效应以获得更为满意的疗效。45v用于治疗过敏性鼻炎和荨麻疹的Bilastine ,每日只需口服一次,疗效与地氯雷他定相当,且仅极少数病人出现头痛、疲乏、不适及镇静等副作用,与安慰剂组结果相似,且副作用轻微、短暂。v用于治疗季节性过敏性鼻炎的盐酸氮斯汀与丙酸氟替卡松的复方药物MP229202 ,疗效好于复方中的任一单品,且副作用少、轻微。46v布地奈德与氮斯汀的复方药物C

15、DX2313 ,能缓解鼻部瘙痒和喷嚏等症状,而起效时间约为10 min ,并能使红眼或眼部灼热和瘙痒得到更持久的缓解,可被良好耐受,无显著不良事件。v用于治疗鼻炎和过敏性鼻炎的NCX21510 ,是一种鼻腔喷雾剂,能显著减轻过敏性鼻炎症状,起效更为迅速,仅510 min。47v鼻炎和荨麻疹用药SUN21334H 具有H1 受体高选择性,抑制组胺H1受体引起的回肠收缩,而对胆碱能、组胺H2 受体、52羟色胺、肾上腺素、氯化钡引起的收缩不产生或仅有轻微抑制,副作用更小。48v第一代抗组胺药具有良好的抗过敏作用,也有一定的止吐、局部麻醉作用,但由于具有明显的嗜睡、镇静等中枢神经系统的不良反应,严重影响用药者的日常生活、学习和工作,已越来越不适应医患人群。但因其价格便宜、疗效可靠,在经济不发达地区仍然使用相当广泛。49v第二代抗组胺药大多数半衰期较长,作用时间长,有的可维持24 h ,每天只需口服1 次,吸收迅速,药物较难透过血脑屏障,对中枢神经系统影响较小,不产生或仅有轻微嗜睡作用,对用药者的日常生活、学习与工作影响较少,因而广受医患双方的欢迎,但心脏毒性是其不可忽视的不良反应。50v地氯雷他定、