头孢西丁钠的制备

1、头抱西丁钠是由链酶菌产生的甲氧头抱菌素C经半合成制得的一类新型抗生素，通过抑制细菌细胞壁的合成而杀灭细菌。头抱西丁钠作为第二代头抱菌素类抗生素，与第一代头抱菌素比较，其抗菌谱更广。本文介绍了以头抱喋吩酸为原料，甲氧基化产物不需结晶提纯而直接用于去乙酰化，缩短了生产周期和节省了原料。本方法制备简便，适于工业化生产。乂通过对成盐剂和有机溶剂的筛选，对头抱西丁钠的结晶工艺进行优化，得到晶型好、质量高、成本低的头抱西丁钠产品，产率大于95%。本方法操作简便，成本低廉，适于工业化生产。关键词：头抱西丁钠；头抱菌素；药物合成；结晶AbstractCefoxitinsodiumisproducedbystr

2、eptomycesmethoxylcephalosporinCbythenewclassofantibiotics,semisyntheticmadebyinhibitingthesynthesisofbacterialcellwallsandkillbacteria.Cefoxitinsodiumasthesecondgenerationofcephalosporinantibiotics,comparedwiththefirstgenerationcephalosporin,itswiderantibacterialspectrum.Cefalotinacidasrawmaterialsw

3、ereintroducedinthispaper,themethoxylgroupproductswithoutcrystallizationpurificationanddirectlyusedtoacetylation,shortentheproductioncycleandsavetherawmaterial.Thepreparationmethodissimple,suitableforindustrialproduction.Andthroughthesaltagentandorganicsolventscreening,tooptimizethecrystallizationpro

4、cessofcefoxitinsodiumandgetgoodcrystalshape,highquality,lowcostofproducts,cefoxitinsodiumproductionrateismorethan95%.Thismethodissimple,lowcost,suitableforindustrialproduction.Keywords:cefoxitinsodium;cephalosporins;drugsynthesis;crystallization摘要IAbstractH第1章文献综述1.第1节头抱西丁钠的研究背景1第2节抗生素类药物2第3节头抱西丁的特点

5、4第4节头抱西丁钠的合成的方法4第2章实验部分6.第1节实验仪器与试药6第2节头抱西丁钠的合成原理6第3节头抱西丁钠的合成与质量检测实验7第3章结果与讨论9第1节有机溶剂的选择对收率的影响9第2节质量及稳定性的考察9结论11参考文献12致谢1.3.第1章文献综述第1节头抱西丁钠的研究背景由美国Merk公司研制的头抱西丁(cefoxitin),在1974年上市，作为头酶素类半合成的抗生素1，它的化学结构和头抱菌素类似，抗菌活性、抗菌谱和第二代头抱菌素相同，所以多归丁第二代头抱菌素。但是它对厌氧菌尤其是脆弱拟杆菌的作用最强，且对林内酰胺酶稳定。随着由内酰胺类抗生素的广泛应用，刺激了细菌产生&内酰胺

6、酶的能力，从而产生了&内酰胺酶，使&内酰胺类抗生素开环失去了活性2。因此对&内酰胺酶稳定的头抱西丁具有巨大的市场研究潜力。由链酶菌产生的甲氧头抱菌素C经半合成制得的一类新型抗生素3,即头抱西丁钠，其杀灭细菌是通过抑制细菌细胞壁的合成。作为第二代头抱菌素类抗生素的头抱西丁钠，和第一代头抱菌素相比较，其抗菌谱更广。并且，头抱西丁钠对厌氧菌的作用显著，较其他头抱菌素好，为现有头抱菌素中对脆弱拟杆菌族的作用最好的抗生素，它的抗厌氧菌的MIC32四/mL;对革兰阳性肠道需氧杆菌与厌氧菌混合引起的多种菌素感染来说，克林酶素加糖苜类抗生素联合治疗与用头抱西丁钠一种药物的疗效几乎相当。除此之外头抱西丁钠还具备

7、组织渗透性好、药代动力学优良、耐3内酰胺酶作用强等特点4。并且临床上对革兰氏阳性、阴性需氧和厌氧致病的菌素高度敏感5,主要用在治疗肺部感染、泌尿系统感染以及并发症与上、下呼吸道感染等疾病6。1955年Newton与Abraham分离出来的头抱菌素C,1995年国内和国外销售额度达到10亿美元，国外的头抱菌素抗生素占了抗感染药物销售额度的40%左右。在美国的销售额度看，头抱菌素占了抗生素市场的第一位，而日本的抗生素市场中头抱菌素才占49.34%左右7，在注射用的抗生素中头抱菌素占53.9%。目前，注射用头抱西丁钠在国内和国外临床上都得到了广泛的应用。目前抗生素存在着比较严重的滥用问题，这将让抗生

8、素的耐药性逐渐性的增高，比如过去日本在大力发展第三代头抱菌素，因为第三代头抱菌素的滥用，造成了革兰阳性菌耐药的能力增加，有的医院用甲氧西林耐药性的金黄色葡萄球菌检出率高达60%以上回。因此，各个国家极力开发对抗生素稳定的新品种。作为第二代头抱菌素的头抱西丁，因为它对&内酰胺酶具有很高的稳定性，一定将会在抗感染领域内发挥更大的作用。最近几年来由丁厌氧菌培养技术的改善，厌氧菌才能够及时的分离和鉴定，因此导致的感染日益增多9。甲硝哇只对厌氧菌发挥作用，而对兼性菌与需氧菌则没有作用，长期应用有可能发生神经蠹性症状的现象；而且最近几年临床分离的厌氧菌对克林酶素、甲硝口坐的耐药作用有所增加，而头抱西丁对厌

9、氧菌与需氧菌都有较强作用，因此在这方面的应用逐渐增多。第2节抗生素类药物2.1头抱西丁钠的化学结构中文名称：头抱西丁钠英文名称：Cefoxitinsodium分子式：Ci6Hi6N3NaO7S2分子量：449.43化学名：（6R,7S）-3-氨基甲酰基氧甲基-7-甲氧基-8-氧代-7-2（2-8吩基）乙酰胺-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸钠盐2.2头抱菌素类抗生素类药物发展历史的介绍在1948年，头抱菌素是由意大利的Bronyzn发现的，195砰Abraham等人在头抱菌素的培养液里分离出了头抱菌素C与头抱菌素N,并且在1961年准确的确定了头抱菌素C的化学结构，尤其是美

10、国公司在1962年成功的应用化学裂解头抱菌素C研究出头抱菌素母核7-ACA后10,很多人对合成进行了广泛的研究应用。因为头抱菌素具有高效，广谱、低蠹、耐酶等诸多优点11,它的发展相当快速，至U现在为止已经开发了近60个品种（不包括衍生物及各种制剂），并且它的品种数量居各种抗生素的第一位。2.3头抱菌素类抗生素类药物的分类常用的大概有30多种，按照它的发明年代的先后顺序与抗生素性能的不同而分为以下几类。（1）第一代头抱菌素在抗菌的性能来说，对第一代头抱菌素敏感的主要菌有3溶血性链球菌与其他的链球菌，链球菌主要包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、葡萄球菌、克雷伯杆菌奇异变形杆菌、大肠杆菌、沙门菌等12。

11、不一样的品种的头抱菌素允许有各自的抗菌特点，例如头抱喋吩对革兰阳性的抗菌作用比较好，而头抱口坐林则对一些革兰阴性菌有一定的作用。但是，第一代头抱菌素对革兰阴性菌的&内酰胺酶的抵抗能力比较弱，所以，革兰阴性菌对本代抗生素具有较易的耐药性。第一代头抱菌素主要用丁链球菌、葡萄球菌、肺炎链球菌等。(2) 第二代头抱菌素第二代头抱菌素对革兰阳性菌的抗菌能力和第一代类似或者相近，而对革兰阴性菌的作用比较优异，具体表现在：力酶能力强：一些革兰阴性菌比较容易对第一代头抱菌素耐药。第二代头抱菌素对这些耐药菌株都可以有效。抗菌谱广：第二代头抱菌素的抗菌谱相比第一代有所扩大。对奈瑟菌、部分肠杆菌、部分呵噪阳性变形杆

12、菌都有抗菌作用13。(3) 第三代头抱菌素第三代头抱菌素对革兰阳性菌的抗菌能力普遍降低，即低丁第一代头抱菌素对革兰阴性菌的作用比第二代头抱菌素更为明显。抗菌谱增大：第三代头抱菌素的抗菌谱较第二代乂有所增大，对不动杆菌、铜绿假单胞菌、消化球菌、沙富杆菌、以及一部分脆弱拟杆菌有效。对丁粪链球菌、难辨梭状芽胞杆菌等没有效果。耐酶能力强：对第一代或者第二代头抱菌素耐药的某些革兰阴性菌株，第三代头抱菌素都可以有效果。第3节头抱西丁钠的特点头抱西丁钠届丁内酰胺类抗生素，在化学结构上与头抱菌素相类似，但是它的头抱主核的7位碳上有个甲氧基。此甲氧基能够阻碍林内酰胺酶靠近内酰胺环，降低酶对药物的亲和力，从而保护

13、内酰胺环不被破坏。(1) 抗菌谱覆盖面更广，更均衡头抱西丁抗菌谱更广、更均衡，对革兰阴阳两性菌、厌氧菌或者需氧菌都有比较强的活性。它的抗菌谱比第一代头抱菌素更进一步的扩大，很多耐第一代头抱菌素的革兰阴性菌都对头抱西丁比较敏感。头抱西丁对大部分的革兰阳性菌也有效，因为革兰阳性菌产生宵酶素酶而对宵酶素有抗药性。(2) 组织渗透性好经过药物动力学研究表明，头抱西丁静脉和肌肉注射头抱西丁0.001kg大概在5分钟之内达到血液的最高峰值，如果半小时之内静脉注射头抱西丁钠0.001kg,注射完成以后，即可以达到有效的杀菌浓度。其中头抱口坐林的血液浓度较为高。(3) 耐&内酰胺酶此前随着宵酶素及头抱菌素等内

14、酰胺类抗生素的大量应用,使得细菌的耐药能力逐渐的增高。细菌对内酰胺类抗生素产生的耐药性的原因主要是因为产生了内酰胺酶，其通过和内酰胺环上的埃基共价相结合，水解酰胺键，让内酰胺类抗生素失去活性14。由丁头抱西丁的结构中甲氧基的立体结构阻碍作用让它对多种3内酰胺酶的稳定性较多数头抱菌素要强15，具有很高的稳定性，特别是对很多质粒或者染色体介导的林内酰胺酶高度稳定，不会轻易被内酰胺酶水解。(4) 对需氧菌及厌氧菌混合感染疗效明显腹内感染，例如肠穿孔继发性腹膜炎，一般都是革兰阳性肠道大肠杆菌及脆弱拟杆菌族混合在一起引起的多种菌素感染。只用头抱西丁治疗即可以和克林酶素加抗生素联合治疗效果相当，也涉及需氧

15、与厌氧菌的典型混合感染，头抱西丁也是有一席之地的。美国疾病控制中心认为，对丁性生活活跃的女性来说，盆腔炎症性患者头用头抱西丁治疗较为适宜。这类患者使用头抱西丁，抗菌谱即可以覆盖宵酶素酶菌族、彳艮多革兰氏阴性杆菌及绝大多数厌氧菌。(5) 抗厌氧菌作用强头抱西丁对厌氧菌有高效的抵抗能力，所有革兰阳性厌氧菌都对头抱西丁敏感。它对芽抱菌、脆弱拟杆菌及各种拟杆菌、梭菌等革兰阴性厌氧菌作用比较强。头抱西丁对厌氧菌的作用明显强丁其他头抱菌素16,在现有头抱菌素中对脆弱拟杆菌族作用是最强的。第4节头抱西丁钠的合成方法目前用异辛酸钠为成盐剂合成头抱西丁钠的方法有两种：第一种方法：用袱化钾将羟基上的氢原子取代，再

16、用酸催化，经水解得到头抱西丁钠。此种方法所用原料简单廉价，操作也很简便，但这种方法需要在强酸催化条件下水解，显然会造成内酰胺四元环的水解。第二种方法：用氯磺酰异袱酸酯取代羟基上的氢原子，然后再水解。氯磺酰异袱酸酯的氯代磺酰基是一个非常不稳定的亲电试剂，十分容易与羟基发生取代反应，同时，由丁O=C=N结构非常不稳定，在水分子的进攻下迅速水解，不需要酸或者碱的催化，水解条件温和，所以本文选用氯磺酰异袱酸酯作为反应试剂，在低温中性的条件进行实验，从而确保内酰胺的四元环不会水解。第2章实验部分第1节实验仪器与试药1.1实验试药头抱西丁酸分析纯上海化学试剂有限公司甲醇分析纯天津博迪化工有限公司丙酮分析纯

17、天津市博迪化工有限公司三水醋酸钠分析纯上海化学试剂有限公司喋吩酸分析纯天津白世化工有限公司二氯甲烷分析纯中国医药（集团）上海化学试剂甲醇钠溶液分析纯天津市致远化学试剂有限公司焦业硫酸钠分析纯天津市锐劲特化学品有限公司氯化钠水溶液分析纯中国医药公司北京公司经销碳酸氢钠水溶液分析纯中国医药（集团）上海化学试剂四氢吠喃分析纯中国医药（集团）上海化学试剂乙酸乙酯分析纯天津市致远化学试剂有限公司含异辛酸钠分析纯中国化学试剂工厂1.2实验仪器包压漏斗P09型杭州旷维实验设备有限公司电子天平ESJ120-4型沈阳龙腾电子有限公司分析天平BNI-A型沈阳德克天平有限公司包温磁力搅拌器HJ-3型江苏金坛医疗仪器

18、厂包温水浴锅HH-4型上海辽卓科贸有限公司第2节头抱西丁钠的合成原理目前头抱西丁钠的合成路线主要有三条：以头抱喋吩酸或者钠盐作为原料，首先修饰7-ACA的C3位上的侧链，然后修饰C7位氨基侧链；以头抱喋吩酸或钠盐为原料，先修饰7-ACA的C7位氨基侧链，然后修饰C3位上的侧链；以7-MAC（论-甲氧基-7&氨基头抱烷酸）为原料，先修饰C7位氨基侧链，然后修饰C3位上的侧链。因为7-MAC不容易得到，因此采用廉价容易得到的头抱喋吩酸为起始原料，这样会有很大的优势，本文采用了与类似的方法，对其中的一些试剂及操作进行了很大的改进。见下式:CH3/NHxOMeHs(1)氯磺酸异割酸酯(CSI)O匚一N

19、LOyNH2(2)异辛酸钠O头抱西丁钠人IIOONaOIIO第3节头抱西丁钠的合成和质量检测实验步骤3.1头抱西丁钠合成第一步：7仿甲氧基-3-去乙酰基头抱喋吩酸(皿)的制备首先将喋吩酸40g(0.20mol)，二氯甲烷450mL,甲醇50mL加入到1000mL干燥洁净的反应瓶中，将其搅拌溶解，并且降温到-80C，然后加入20%的甲醇钠溶液140mL(1.04mol),继续搅拌半小时后，使溶液保温-80C到-78C,再滴加次氯酸叔丁酯12.5g(0.23mol),进行保温反应40min,反应完毕后，加入焦业硫酸钠10g,20%盐酸35mL,接着加入10%氯化钠水溶液500mL,使用20%盐酸调

20、整pH=1.8,将水层弃去，再用6%160mL碳酸氢钠水溶液萃取二氯甲烷层，将得到的水层中加入甲醇65mL,降温至-15C,滴入10%的氢氧化钠70mL(0.38mol)，进行反应30min,用5%盐酸调pH=2.5,最终滤出白色固体，真空干燥后得7a-甲氧基-3-去乙酰基头抱喋吩酸(II)34g(产率为87.2%)。3.2头抱西丁钠的合成第二步：头抱西丁酸的合成首先，在1000mL干燥洁净反应瓶中加入四氢吠喃190mL,将其温度降到W0C,加入7a-甲氧基-3-去乙酰基头抱喋吩酸(U)17.5g(0.09mol),均匀搅拌半小时。使其温度保持-50C坦C,然后缓慢加入氯磺酸异袱酸酯13.5g

21、(0.19mol)。加完后保持上述低温条件继续反应一小时，加水75mL使其稀释，温度升到10Ci2C,保持这个温度反应一小时半，接着加入乙酸乙酯375mL、10%氯化钠水溶液375mL,将其分层，使用20%氯化钠溶液1000mL洗涤乙酸乙酯层，洗涤两次，加入纯化水100mL,用碳酸氢钠调节pH=7.2，将水层分离出来，接着用盐酸酸化至pH=1.8,滤出结晶，经干燥，最后得到头抱西丁酸17.5g(产率为88.4%)。3.3头抱西丁钠的合成第三步3.3.1用异辛酸钠成盐剂合成头抱西丁钠将头抱西丁酸溶解到100mL甲醇中，保持温度2225C,缓慢滴加预先溶好的含异辛酸钠10g(0.12mol)的丙酮

22、溶液50mL,加完后保持温度搅拌1h后过滤，经过真空干燥得到白色固体头抱西丁钠17.1g广率为90%)。3.3.2用三水醋酸钠为成盐剂合成头抱西丁钠精密称取头抱西丁酸10.00g,放置在250mL三角瓶中，然后加入甲醇10mL,丙酮40mL,在20C下搅拌使之溶解至澄活。再加入活性炭1.0g,脱色半小时。进行过滤，用20mL的丙酮洗涤炭饼。精密称取三水醋酸钠3.20g,放置在250mL三角瓶中，然后加入甲醇25mL,丙酮25mL,同样在20C搅拌使之溶解至澄活。将已经溶解好的头抱西丁酸溶液倒入500mL四口烧瓶中，放在2025C反应浴中，进行中速搅拌，当搅拌进行到半小时时，缓慢滴加已经溶解好的

23、三水醋酸钠溶液；搅拌到一小时时，再加入150mL丙酮。加完溶液后，将温度降到10C,进行搅拌半小时。紧接着马上过滤，得到的滤饼用75mL丙酮溶液洗涤两次，最后将湿粉放在在40C,真空-0.09MPa的环境干燥23h,得到白色结晶性头抱西丁钠粉末9.50g(95.2%)。3.3.3将有机溶剂甲醇和丙酮用乙酸乙酯替换，重新合成头抱西丁钠，实验步骤同上述实验。3.4稳定性及质量检测的考察第一步：分别选取一批用异辛酸钠为成盐剂合成的头抱西丁钠(20140818片日用三水醋酸钠为成盐剂合成的头抱西丁钠(20140819)，均放在温度为40C条件下，进行加速试验，分别记录下第0天、第5天、第10天、第15

24、天的pH值变化情况。第二步：选取用三水醋酸钠为成盐剂合成的头抱西丁钠连续平行做三批头抱西丁钠，即2014090&20140909和20140910,在同一时间，温度为30C条件下，对其进行全面质量检验，记录下水分、含量、酸度、杂质总和和澄活度等变化值。第三步：在第二步实验中，抽取产期为20140910的头抱西丁钠，在温度为30C条件下，对其进行质量试验稳定性考察，并记录下其干含量、水分、酸度和杂质总和等值。第3章结果与讨论第1节有机溶剂的选择对收率的影响用异辛酸钠为成盐剂合成头抱西丁钠的方法中，有机溶剂为乙酸乙酯，得到头抱西丁钠的产率为85.4%;有机溶剂为甲醇、丙酮，到头抱西丁钠的产率为90

25、%。用三水醋酸钠为成盐剂合成头抱西丁钠的方法中，有机溶剂为乙酸乙酯，得到头抱西丁钠的产率为89.9%;有机溶剂为甲醇、丙酮，得到头抱西丁钠的产率为95.2%在有机溶剂方面，不管用哪一种成盐剂合成头抱西丁钠，选择用乙酸乙酯作溶剂来结晶，其晶体都不够致密，湿比容较大，影响了过滤和干燥；而选择用甲醇、丙酮作溶剂来结晶，在晶体沉淀老化期加入丙酮，使晶体沉淀变大、变沉和变厚，结晶液体和固体沉降非常好，过滤速度缩短。使用丙酮为有机溶剂能够让沉淀更加充分，而且比用乙酸乙酯为有机溶剂时，收率提高了大约5个白分点，节约成本，更适丁工业用化生产。结果见下表：表3-1三水醋酸钠为成盐剂合成头抱西丁钠所选溶剂对其收率

26、的试验三水醋酸钠乙酸乙酯89.9三水醋酸钠甲醇、丙酮95.2表3-2异辛酸钠为成盐剂合成头抱西丁钠所选溶剂对其收率的试验成盐剂异辛酸钠乙酸乙酯85.4异辛酸钠甲醇、丙酮90第2节稳定性及质量检测的考查2.1成盐剂对稳定性及质量的影响我们所做原工艺是用异辛酸钠作成盐剂合成头抱西丁钠，收率在90%左右。在原工艺的基础上，乂采用了三水醋酸钠为成盐剂合成头抱西丁钠（新工艺），做出的产品晶型好，易过滤、干燥、分装，收率95%以上。与原工艺比较，在稳定性方面有明显优势，见表3-3。表3-3头抱西丁钠原、新工艺质量40C检测结果0pH5pH10pH15pH201408184.354.414.695.8220

27、1408194.554.684.956.14注：20140818产期的为原工艺，20140819产期的为新工艺所做；考察条件：T:（40坦）C。新工艺得到的产品含有较少的头抱西丁酸，原工艺得到的产品含有较多的头抱西丁酸，所以新工艺所得产品的pH值始终大丁原工艺。头抱西丁酸或头抱西丁钠在40C下水解，加热时放出二氧化碳，结果有使pH值减少的倾向。头抱西丁钠在水解时能转化为头抱西丁酸，有使pH值升高的倾向。水解转化速度大丁放出二氧化碳的速度。2.230C加速试验对稳定性及质量的影响鉴丁用三水醋酸钠为成盐剂合成头抱西丁钠的优势，本文选择连续平行做三批头抱西丁钠，在同一时间对其进行全面质量检验。经质检

28、检验，三批平行样品质量均符合中国药典的要求，见表3-4。表3-4三批不同产期的抱西丁钠质量检验结果:标准M1.0M90.14.2-7.0M4.0M1201409080.5794.15.00.90.5201409090.4694.25.20.70.5201409100.5094.45.10.80.5在三批平行样品抽取一批做稳定性考察，经过1个半月30C加速试验，头抱西】钠质量各项指标均符合中国药典标准要求，结果见表3-5。表3-5头抱西丁钠30C质量试验稳定性考察结果标准M90.1%三1.0%4.2-7.0三4.0%0天94.50.505.30.615天93.60.545.61.330天92.6

29、0.585.50.745天92.60.525.50.6注：考察条件T:（30坦）C;产期：20140910。头抱西丁酸或头抱西丁钠在30C下水解转化和放出二氧化碳的速度都非常慢。结论本文通过对抗生素头抱西丁钠的合成研究和质量检测，得出以下结论：由合成头抱西丁钠的过程中需要用氯磺酰异袱酸酯进行取代，由丁氯代磺酰异袱酸酯是固体，而且性质十分不稳定，在室温下会分解产生刺激性烟雾，实验过程中投料过快反应过丁剧烈，产生大量副产物，将其溶丁四氢吠喃中预冷，用包压漏斗缓慢滴加，大大改善了操作环境，简化了操作步骤。所用原料获得的难易程度和辅助原料价格高低也是衡量合成路线的重要方法。在有机溶剂选择方面，选用乙酸

30、乙酯作溶剂来结晶，其晶体都不够致密，湿比容较大，影响了过滤和干燥；而用甲醇、丙酮作溶剂来结晶，使晶体沉淀变大、变沉和变厚，结晶液体和固体沉降非常好，过滤速度缩短。使用丙酮为有机溶剂能够让沉淀更加充分，而且比用乙酸乙酯为有机溶剂时，收率提高了大约5个白分点，节约成本，更适丁工业用化生产。所合成头抱西丁钠在质量和稳定性、晶型、产率等各方面较用异辛酸钠为成盐剂合成头抱西丁钠均有明显优势，操作简单，成本低廉。(1) 用三水醋酸钠作为成盐剂合成头抱西丁钠中收率是衡量合成路线优劣最直观的方法，本文所选路线由丁减少了结晶提纯步骤，从而避免了物料损失，总收率高。此种方法做出的产品晶型好，易过滤、干燥、分装，与用异辛酸钠为成盐剂合成头抱西丁钠方法比较，在稳定性方面有明显优