冻干工艺验证报告模板

1、精选优质文档-倾情为你奉上验 证 文 件文件名称：严雷（注射用甲磺酸帕珠沙星）工艺验证报告文件编号VR-3205-2008验证类型工艺验证制定人冻干粉针2号车间制定日期审核人制造部审核日期QC主任QA主管批准人质管部长批准日期标明职位目 录专心-专注-专业 一.验证概述1验证对象验证对象为冻干粉针剂2号车间严雷（注射用甲磺酸帕珠沙星）的制备工艺，具体见严雷（注射用甲磺酸帕珠沙星）工艺规程F-02。2验证目的为考察新品种严雷（注射用甲磺酸帕珠沙星）产品工艺及质量的稳定性，证明严雷（注射用甲磺酸帕珠沙星）工艺规程中的工艺过程和工艺参数，在目前现有厂房、环境、设备的条件下能够生产出合格的产品，特进行

2、本次验证。计划按照严雷（注射用甲磺酸帕珠沙星）生产工艺规程所规定的工艺步骤，于2008年11月起连续进行3批10000瓶批量的严雷（注射用甲磺酸帕珠沙星）工艺验证。二.验证组织机构和职责1.验证领导小组部 门姓 名职 务职责验证职务质管部质管部长验证的批准验证总负责QA主管验证文件、过程审核验证领导小组组员QC主任验证中样品微生物项及化学项测试制造部制造部长协调相关部门工作技术主管验证文件审核、验证过程监督供应部供应部长物资采购2.验证实施小组部 门姓 名职 务职责验证职务制造部车间主任验证起草和实施组织验证小组组长班 长实施验证，组织生产验证小组成员班 长实施验证，组织生产班 长实施验证，组

3、织生产工艺员实施验证、汇总数据化验员实施验证、对样品进行检测质管部质检员对验证进行监督，并取样质检员对验证进行监督，并取样计量员计量器具的校验新品部项目负责人指导新品种生产实施三验证实施计划1.验证时间安排1.1.方案起草审批：2008年11月11至2008年11月21日。1.2.验证前协调会及员工培训：2008年11月25日。1.3.组织实施验证: 2008年11月25日起连续验证三批，送样、检验。1.4.出具验证报告：2008年12 月 15日至2008年12 月 25日，收集验证数据，分析、评价并得出结论；报告批准归档。四.验证内容1.概述冻干粉针剂2号车间位于工业园区4号楼2层，总面积

4、约3900平方米，其中百级层流覆盖面积约80平方米，万级区面积约600平方米。车间于2004年由武汉设计院进行设计，整体布局及人物流布置合理。车间内部采用了国际先进生产设备。包括德国B+S洗瓶灌装联动线，意大利ICOS胶塞处理机，两台德国STERIS GT150-D型冻干机，以及干热、湿热灭菌柜等，具有900万支/年的生产能力。 药用炭丁基胶塞西林瓶原辅料铝 盖饮用水2.生产工艺流程 待 检轧盖灯 检成 品注射用水多效蒸馏过 滤电渗析反渗透预处理包 装贴 签灌装半加塞脱炭过滤配 液称 量隧道灭菌调炭超声水洗 灭 菌清 洗灭 菌冷 却干 燥冷 却干 燥冷冻干燥全压塞、出柜冷 却配制液检测检查可见

5、异物检查可见异物除菌过滤除菌过滤检查可见异物、澄清度、装量一般区10万级10000级100级 无菌取样成品取样轧盖半成品检测3.支撑材料3.1.厂房与设施及主要生产设备的验证文件文件编号 标 题 V-4207-2008 厂房验证V-4207-2006 净化空调系统验证V-4132-2007 百级层流系统验证V-4019-2006 纯化水系统验证V-4208-2006 臭氧消毒系统验证V-4020-2006 注射用水系统验证V-4022-2006 压缩空气系统验证V-4052-2007 100L 配制罐验证V-4248-2005 FAU6000洗瓶机验证V-4250-2005FFV6024灌装机

6、系统验证V-4251-2005 RVB12000轧盖机验证V-4058-2007 DHT3670隧道烘箱验证V-4054-2007 LST-P120胶塞机验证V-4252-2005 联动线验证V-4059-2007 GT150-D-1型冻干机验证V-4060-2007 GT150-D-2型冻干机验证V-4055-2007 XG1.GWX真空灭菌柜验证（33-02-04）V-4056-2007 XG1.GWX真空灭菌柜验证（33-02-05）V-4057-2007 XG1.GWX真空灭菌柜验证（33-02-06）V-4053-2007 CF1020干热灭菌柜验证V- TSB无菌分装试验上述相关验

7、证为产品的工艺验证、产品的无菌生产提供了可靠保证。 3.2.生产、检验指导文件 严雷（注射用甲磺酸帕珠沙星）批生产记录 R-01 严雷（注射用甲磺酸帕珠沙星）生产工艺规程 F-02 甲磺酸帕珠沙星质量标准及检验操作规程 SM-4674-01 注射用甲磺酸帕珠沙星中间产品质量标准及检验操作规程 SM-20572-01 注射用甲磺酸帕珠沙星质量标准及检验操作规程 SM-0572-013.3.主要生产设备设备名称型号、规格数 量最大生产能力或产量配料罐100L1100L胶塞处理一体机LST120135000只/批洗瓶机FAU6000115000瓶/h隧道烘箱DHT3670115000瓶/h灌装半加塞

8、机FFV6024115000瓶/h冷冻干燥机GT150-D215 m2干热灭菌柜CF/102010.57m3真空灭菌柜XG1.DMX-0.3620.36 m3真空灭菌柜XG1.DMX-0.3610.36 m3轧盖机RVB12000118000瓶/h贴签机CVC7501300瓶/min过期了？3.4.生产用检验仪:序号仪器名称用途仪器编号检定有效期1电子台秤(原辅料称量)原辅料称量NO:2008.11.132PH计（配制工段）配制液pH值调节NO:2008.11.153 PH计（车间化验室）中间体检测NO:2008.11.154高效液相中间体检测NO:DE2010.5.183.5.标准操作规程清

9、单编 号名 称3-20001-05配制岗位操作规程3-20002-01西林瓶清洗、灭菌岗位操作规程3-20003-04丁基胶塞处理岗位操作规程3-20004-02灌装、半加塞岗位操作规程3-20005-04冷冻干燥岗位操作规程3-20006-02轧盖岗位操作规程3-20007-02灯检岗位操作规程3-02包装岗位操作规程3-20009-02配制系统清洁、灭菌规程3-20010-01FAU6000西林瓶清洗机/ DHT3670灭菌隧道烘箱清洁消毒规程3-20011-01LST-P120胶塞处理一体机清洁灭菌规程3-20012-01灌装、半加塞系统清洁、灭菌规程3-20013-01GT150-D型

10、冷冻干燥机清洁、灭菌规程3-20014-01RVB12000轧盖机清洁、消毒规程3-20015-01灭菌柜清洁、消毒规程3-20016-01无菌区清洁、消毒规程3-20017-01无菌消毒剂配制操作规程3-20018-01过滤器完整性检测操作规程3-20020-01灌装生产联动线出现故障（或停电）时采取的应急措施3-20021-02无菌培养基模拟分装试验操作规程3-20022-01车间人员净化程序3-20023-01车间工作服、鞋的清洁、灭菌、运送规程3-20024-01冻干粉针剂2号车间洁净区定员管理规程3-20025-01注射用水换热器管理规程3-20027-01厕所管理规程3-20028

11、-01联锁门管理规程3.6.工艺过程a) 凭生产指令，领取合格的甲磺酸帕珠沙星、药用炭，脱去外包装，经消毒处理后，放至指定房间。b) 按配料核料单准确称量甲磺酸帕珠沙星原料及配制液体积0.25%（g/ml）的药用炭。c) 向配料罐中加入批量重量80的注射用水，温度为80，将称量复核好的甲磺酸帕珠沙星原料倒入配料罐中，搅拌至目视完全溶解。d) 加入经润湿的占配制液体积0.25（g/ml）的药用炭，搅拌均匀，80保温20分钟，e) 降温至50，补充注射用水至批量重量（批量重量=投料量(kg)+2.5×10-3×批量(kg)），用0.1mol/L甲磺酸溶液或0.1mol/L氢氧化

12、钠溶液调节pH值至2.52.7，脱炭过滤。f) 药液经0.2m筒式滤芯进行除菌过滤，取约50ml滤液，进行中间体检测。g) 中间产品检验合格后，灌装、半加塞。h) 本品从配方开始到灌装、半加塞应在8小时内操作完毕；中间产品检验合格后，经除菌过滤的药液应在6小时内灌装完毕。i) 打开冻干机预冻至-40以下，将灌装、半加塞好的中间产品送入冻干箱内，制品达到预冻温度后，保冻23小时。开始第一阶段升华干燥：缓慢升温至-10以下（制品温度不可超过共融点温度-8）。第二阶段升华：继续升温，将制品升至2530直至制品温度与板温基本一致，真空度和冷凝器温度都达到空载指标并保持不变。再干燥：在第二阶段升华完成后

13、，保温12小时。冻干结束，充氮，压塞，出箱。j) 出箱后立即轧盖，待半成品质量检测合格后进行灯检。k) 中间产品待规定项目检查合格后，进行贴签、装盒（6瓶/盒，每盒放说明书一张），装箱（30盒/箱，并放入填写好的装箱单一张）、打包入库。3.7.处方甲磺酸帕珠沙星（以C16H15FN2O4计） 300g注射用水 2500ml制成 1000支3.7.1批准文号：国药准字YBH3.7.2主药和辅料的作用：甲磺酸帕珠沙星为主药，甲磺酸和氢氧化钠为pH调节剂，药用炭起吸附杂质及除热原作用。3.7.3因本产品在生产过程中存在药用炭吸附主药约3%、灌装过程损耗约2%等因素的影响，为确保本品中甲磺酸帕珠沙星含

14、量能达到质量标准的要求，故按甲磺酸帕珠沙星原料标示量的105投料。3.7.4验证批量为10000瓶 3.7.5 原料贮藏：避光，密闭保存，有效期24个月。 4.生产过程中工艺参数和工艺指标4.1.工艺参数和工艺指标原始记录见附件一4.2.工艺参数和指标分析：1. 原辅料投料量： 物料名称 批号甲磺酸帕珠沙星配制体积药用炭0.1mol/L甲磺酸溶液0.1mol/L的NaOH溶液数量（g）重量（Kg）重量（g）体积（ml）体积（ml）2配制工艺参数记录：项目批号配制水温（）搅拌转速保温时间（min）冷却温度（）3.配制工艺指标记录：批号性状澄清度与颜色可见异物pH值含量4.洗瓶工艺参数记录 项目批

15、号注射用水压力压缩空气预热段温度灭菌段温度冷却段温度传送带速度冷却段与洗瓶区压差5.洗瓶工艺指标记录批号清洗好的西林瓶可见异物6.胶塞处理工艺参数记录： 项目批号灭菌温度（）灭菌时间（min）F0值干燥时间（h）灭菌时腔体压力（bar）7.胶塞处理工艺指标记录：批号清洗后胶塞可见异物检查8.灌装工艺参数记录：项目批号设定灌装装量（ml）灌装速度（瓶/h）除菌滤芯完整性除菌滤芯完整性灌装时间（h）9灌装工艺指标记录批号： 检验时间（min）0153045607590105120135150165180灌装装量1号针头（ml）灌装装量2号针头（ml）灌装装量3号针头（ml）灌装装量4号针头（ml）

16、灌装装量5号针头（ml）灌装装量6号针头（ml）可见异物检查性状批号： 检验时间（min）0153045607590105120135150165180灌装装量1号针头（ml）灌装装量2号针头（ml）灌装装量3号针头（ml）灌装装量4号针头（ml）灌装装量5号针头（ml）灌装装量6号针头（ml）可见异物检查性状批号： 检验时间（min）0153045607590105120135150165180灌装装量1号针头（ml）灌装装量2号针头（ml）灌装装量3号针头（ml）灌装装量4号针头（ml）灌装装量5号针头（ml）灌装装量6号针头（ml）可见异物检查性状将三批次灌装装量做折线图，见附件二。10

17、.冻干工艺参数记录一批号升华干燥开始后的前箱真空度（e-3mbar）制品最高 温度（）升华干燥阶段制品温度（）抽空开始后的冷阱温度（）11.冻干工艺参数记录二项目标准 批 号进箱温度0冻结速度制品在-40下保持2小时升华干燥阶段品温控制（硅油温度）升温至-30保持1小时升温至-15保持1小时升温至-5保持14小时升温至0保持2小时二次干燥品温控制（硅油温度）升温至10保持1小时升温至20保持1小时升温至35保持2小时冷凝器控制升华阶段二次干燥阶段真空度控制 前箱抽真空从常压至升华阶段真空度所用时间升华阶段前箱真空度二次干燥阶段前箱真空度充氮气压力850-950mbar 干燥

18、终点的确立合格标准，压力每分钟回升10 e-3mbar压塞力600KG-650KG12.冻干工艺指标记录一：批号性状澄清度与颜色酸度水分有关物质含量装量差异右旋异构体13.冻干工艺指标记录二：项目灯检不合格品分层喷瓶自溶萎缩黑点其他批号0-0.10-0.140-0.10-0.10-0.70-5914.各工段物料平衡、收率记录 标准批号灌装物料平衡灌装收率轧盖合格率灯检合格率包装收率95-10090.0100.098.0100.097.0-100.090.0100.0分析：（工艺过程是否符合规定，验证过程是否存在偏差，检测结果是否正常等）分析人（工艺员）： 日期： 复核人（车间主任）： 日期：

19、5.重要验证项目项目一：因本产品在生产过程中存在药用炭吸附主药约3%、灌装过程损耗约2%等因素的影响，为确保本品中甲磺酸帕珠沙星含量能达到质量标准的要求，故按甲磺酸帕珠沙星原料标示量的105投料。分析：将配制液含量与冻干成品含量进行比较。数据换算：设配制液含量： mg/ml，冻干半成品含量：为标示量的 追加量为：（ Xmg/ml × 灌装装量Y% × 0.3g ）/ （Y% × 0.3g）×100 分析：（追加投料是否合理等）分析人（工艺员）： 日期： 复核人（车间主任）： 日期： 项目二：除菌过滤有效性验证配制药液微生物负载量：取样方法：用经碱处理并湿

20、热灭菌（121，30min）的具塞输液A 型瓶（规格：100ml），按无菌操作要求，取除菌过滤前配制液100ml，每次取两瓶，用封口膜封口，于4小时内送至QC生化组进行微生物负载量检测。取样频次：灌装前，灌装到一半批量，灌装结束时，分别编号：A1 、A1备、B1、B1备、C1、C1备、A2、A2备、B2、B2备、C2、C2备、A3、A3备、B3、B3备、C3、C3备。检测方法： 用无菌注射用水将样品稀释至含帕珠沙星60mg/ml，用薄膜过滤法处理后，依法（5-02047），应符合规定。冻干半成品无菌：取样方法：随机抽取灯检合格品30瓶（可与成品无菌检验合并取样），编号为D1、D2、D3，送QC

21、生化组进行无菌检查。检查方法：取本品适量，以无菌注射用水溶解并稀释至含帕珠沙星60mg/ml，用薄膜过滤法处理后，依法（5-02047），应符合规定。结果记录：检测报告见附件三细菌数霉菌数编号A1B1C1D1分析：（生物负载是否能有效滤过，结果是否正常等）分析人（工艺员）： 日期： 复核人（车间主任）： 日期： 项目三：生产过程中药液稳定性考察。取样方法：在灌装开始，灌装2000瓶，灌装4000瓶，灌装6000瓶，灌装8000瓶，灌装结束时，进行取样，每次取样量为30ml，依次编号为E1、F1、G1、H1、I1、J1；E2、F2、G2、H2、I2、J2；E3、F3、G3 、H3、I3、J3。可与灌装过程中装量、可见异物检查合并取样。检查项目和方法：项目标准方法有关物