吐故纳新糖尿病治疗的新靶点

1、.吐故纳新吐故纳新-糖尿病治疗的新靶点糖尿病治疗的新靶点.目目 录录132Outstanding奖奖-解析瘦素解析瘦素:从信号到通路从信号到通路利拉鲁肽利拉鲁肽(GLP-1类似物类似物)相关进展相关进展.Martin G Myers, Jr. ,M.D. Ph.DMichigan医学院内分泌代谢室 70th ADA outstanding 奖奖解析瘦素：从信号到通路解析瘦素：从信号到通路.两种突变小鼠两种突变小鼠 ob/ob小鼠 ob基因突变，造成其编码的蛋白leptin缺乏 db/db小鼠 瘦素受体突变所致u均表现为肥胖，糖尿病，均表现为肥胖，糖尿病，u神经内分泌失调，饥饿反应神经内分泌失调

2、，饥饿反应.leptin和其受体和其受体lepRb:影响进食，葡萄糖稳定和内分泌功能影响进食，葡萄糖稳定和内分泌功能.leptin基因突变基因突变+ + +- -.leptin受体基因突变受体基因突变+ + +- -.Leptin是怎样发挥作用的？是怎样发挥作用的？u Leptin受体的信号通路及其在能量平衡和葡萄糖稳定中受体的信号通路及其在能量平衡和葡萄糖稳定中的作用？的作用？u Leptin在大脑中哪些神经元发挥上述作用？在大脑中哪些神经元发挥上述作用？.Leptin的信号通路的信号通路.Leptin的信号通路的信号通路能量平衡能量平衡葡萄糖稳定葡萄糖稳定内分泌功能内分泌功能.leptin

3、受体后通路位点突变影响下游功能受体后通路位点突变影响下游功能肥胖？肥胖？糖尿病？糖尿病？.利用基因突变研究小鼠利用基因突变研究小鼠lepRb信号通路信号通路.多种多种leptin受体后突变模型受体后突变模型. / 小鼠与小鼠与db/db小鼠的体重和进食相似小鼠的体重和进食相似 体重体重 进食进食*与与WT组比较组比较. / 小鼠血糖中度升高小鼠血糖中度升高血糖血糖.lepRb-jak2通路通路不影响能量平衡，影响葡萄糖稳定不影响能量平衡，影响葡萄糖稳定葡萄糖葡萄糖进食进食脂肪脂肪.lepRb多个磷酸化位点调节葡萄糖稳定和体重多个磷酸化位点调节葡萄糖稳定和体重葡萄糖葡萄糖进食进食脂肪脂肪.lep

4、Rb变异模型变异模型- SHP2/SOCS3突变突变.SHP2/SOCS3突变小鼠体重下降，进食减少突变小鼠体重下降，进食减少体重体重 进食进食HF.SHP2/SOCS3突变小鼠的突变小鼠的leptin敏感性增加，血糖恢复敏感性增加，血糖恢复正常正常体重体重 同时血糖恢复正常同时血糖恢复正常.lepRb位点磷酸化调节葡萄糖稳定和体重位点磷酸化调节葡萄糖稳定和体重葡萄糖葡萄糖进食进食脂肪脂肪.lepRb变异模型变异模型-STAT5突变突变.STAT5突变对体重仅有轻微影响突变对体重仅有轻微影响,基本不影响进食基本不影响进食体重体重 进食进食 .STAT5突变可轻微增加脂肪含量突变可轻微增加脂肪含

5、量.STAT5突变不影响葡萄糖稳定突变不影响葡萄糖稳定血糖血糖胰岛素胰岛素.STAT3是重要调节位点吗？是重要调节位点吗？葡萄糖葡萄糖进食进食脂肪脂肪.lepRb变异模型变异模型-STAT3突变突变.STAT3突变引起小鼠肥胖突变引起小鼠肥胖体重体重体脂体脂*与与WT组比较组比较,#与与db/db比较比较.STAT3突变引起进食增加，而血糖受进食量影响突变引起进食增加，而血糖受进食量影响进食进食 血糖血糖.STAT3信号通路信号通路直接影响进食和能量平衡，间接影响葡萄糖稳定直接影响进食和能量平衡，间接影响葡萄糖稳定.Leptin是怎样发挥作用的？是怎样发挥作用的？u Leptin受体的细胞内信

6、号机制及其在能量平衡和葡萄糖受体的细胞内信号机制及其在能量平衡和葡萄糖稳定中的作用？稳定中的作用？u Leptin在大脑中哪些神经元发挥上述作用？在大脑中哪些神经元发挥上述作用？.大脑存在多种表达大脑存在多种表达leptin受体的神经元受体的神经元.表达表达lepRb的的PMV神经元在男性和女性中的作用不同：神经元在男性和女性中的作用不同：代谢作用代谢作用vs生殖作用生殖作用.PMV敲除敲除LepRb的雌鼠体重增加较雄鼠少的雌鼠体重增加较雄鼠少雌性雌性雄性雄性.PMV敲除敲除LepRb的雌鼠血糖明显低于雄鼠的雌鼠血糖明显低于雄鼠雌性雌性 雄性雄性.表达表达lepRb的的PMV神经元在男性和女性

7、中的作用不同：神经元在男性和女性中的作用不同：代谢作用代谢作用vs生殖作用生殖作用.表达表达LepRb的的PMV神经元在男性和女性中的作用不同：神经元在男性和女性中的作用不同：代谢作用代谢作用vs生殖作用生殖作用进入繁殖期进入繁殖期.未来研究方向.目目 录录132Outstanding奖奖-解析瘦素解析瘦素:从信号到通路从信号到通路利拉鲁肽利拉鲁肽(GLP-1类似物类似物)相关进展相关进展.2型糖尿病的治疗面临多方面的挑战型糖尿病的治疗面临多方面的挑战糖尿病诊糖尿病诊断断2型糖尿病进展的型糖尿病进展的附加因素附加因素碳水化合物碳水化合物代谢参数代谢参数时间时间糖尿病前期糖尿病前期糖尿病糖尿病葡

8、萄糖葡萄糖需要药物治疗需要药物治疗糖尿病并发症糖尿病并发症体重体重心血管风险心血管风险低血糖低血糖细胞功能细胞功能.理想的干预措施理想的干预措施时间时间 正常范围正常范围需要药物治疗需要药物治疗体重体重糖尿病并发症糖尿病并发症葡萄糖葡萄糖心血管心血管风险风险细胞功能细胞功能低血糖低血糖理想的干预措施需要解决上述问题理想的干预措施需要解决上述问题2型糖尿病进展的附型糖尿病进展的附加因素加因素碳水化合物碳水化合物代谢参数代谢参数.利拉鲁肽利拉鲁肽每日注射一次的每日注射一次的GLP-1类似物类似物Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649; Degn et al.

9、 Diabetes 2004;53:118794.利拉鲁肽对人体具有多重直接的生理作用利拉鲁肽对人体具有多重直接的生理作用肝糖输出肝糖输出运动减少运动减少*动物试验动物试验认知与记忆功能认知与记忆功能* 保护与改善功能保护与改善功能脑脑 胰岛素分泌胰岛素分泌 (葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性) 细胞敏感性细胞敏感性 胰高糖素分泌胰高糖素分泌 (细胞，细胞，葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性) 胰岛素合成胰岛素合成细胞量细胞量*胰腺胰腺肝肝能量摄入能量摄入*胃肠道胃肠道心脏心脏. 试验前试验前9小时，对小时，对2型型糖尿病患者注射利拉糖尿病患者注射利拉鲁肽或安慰剂鲁肽或安慰剂(交叉交叉) 检测胰岛素分泌情况检测

10、胰岛素分泌情况 利拉鲁肽可使利拉鲁肽可使细胞对细胞对葡萄糖浓度升高的反葡萄糖浓度升高的反应性恢复至健康对照应性恢复至健康对照水平水平Chang et al. Diabetes 2003;52:178691单次剂量的利拉鲁肽可恢复单次剂量的利拉鲁肽可恢复细胞的葡萄糖敏感性细胞的葡萄糖敏感性Insulin secretion rate (pmol/min/kg)mmol/Lmg/dL024681012144681012葡萄糖葡萄糖安慰剂安慰剂利拉鲁肽利拉鲁肽7.5 g/kg 健康对照健康对照 (n=10)80100140180220120200160Data are meanSEM; type 2

11、 diabetes patients (n=10). .利拉鲁肽在低血糖水平时不诱导胰岛素分泌利拉鲁肽在低血糖水平时不诱导胰岛素分泌安慰剂安慰剂对应的血糖平台水平对应的血糖平台水平mmol/L (mg/dL)胰岛素分泌率胰岛素分泌率(pmol/kg/min)时间时间 (分分)100601201802404.3(77)3.7(67)3.0(54)2.3(41)利拉鲁肽利拉鲁肽 Nauck et al. Diabetes 2003;52(Suppl. 1):A128 数据为平均数据为平均SEM; 2型糖尿病患者型糖尿病患者 (n=11).利拉鲁肽在低血糖时不抑制胰高糖素分泌利拉鲁肽在低血糖时不抑制

12、胰高糖素分泌Adapted from: 1. Nauck et al. Diabetes 2003;52(Suppl 1):A128. Data are mean SEM对应的血糖平台水平对应的血糖平台水平mmol/l (mg/dl)利拉鲁肽利拉鲁肽 (体重体重7.5 g/kg) (n=11)安慰剂安慰剂 (n=11) 利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌1 利拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同利拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同1 不影响总体低血糖反调节应答不影响总体低血糖反调节应答胰高糖素胰高糖素 (pq/ml)分钟分钟0601201802404080120

13、1604.3(77)3.7(67)3.0(54)2.3(41).利拉鲁肽增加糖尿病动物模型中利拉鲁肽增加糖尿病动物模型中细胞细胞量量Adapted from: 1. Sturis et al. Br J Pharmacol 2003;140:12332.2. Rolin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E74552. Data are meanSEM细胞细胞量量(mg/胰腺胰腺)ZDF 大鼠大鼠1试验试验6周周05101520对照对照(n=7)利拉鲁肽利拉鲁肽p0.05p=0.0019150 g/kg bid(n=8)02468对照对

14、照(n=10)200 g/kg bid(n=10)10db/db 小鼠小鼠2试验试验2周周利拉鲁肽利拉鲁肽.利拉鲁肽促进人胰岛利拉鲁肽促进人胰岛细胞增殖，并减少细胞增殖，并减少IL-1IL-1引起的凋亡引起的凋亡Diabetes 2009; 58 (Suppl. 1): A410 (P-1592) *对照对照Lira 300nM凋亡检测凋亡检测增殖检测增殖检测 p0.05 p0.05.利拉鲁肽可用于利拉鲁肽可用于2 2型糖尿病治疗的不同阶段型糖尿病治疗的不同阶段饮食饮食/锻炼锻炼开始口服药开始口服药加用另一种口服药加用另一种口服药加用第三种口服药加用第三种口服药 或开始使用胰岛素或开始使用胰岛

15、素利拉鲁肽单用利拉鲁肽单用vs. SULEAD 3利拉鲁肽利拉鲁肽+MET vs. SU+MET LEAD 2利拉鲁肽利拉鲁肽+SU vs. TZD+SU LEAD 1利拉鲁肽利拉鲁肽+MET+TZDvs. MET+TZDLEAD 4利拉鲁肽利拉鲁肽+Met+SU vs. 甘精胰岛素甘精胰岛素+Met+SULEAD 5利拉鲁肽利拉鲁肽 +MET 和和/或或 SU vs.Exenatide+MET 和和/或或 SULEAD 6 LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. All studies 26 weeks duration (LEAD

16、3=52 weeks); all RCT; all with double dummy except LEAD 5 vs. glargine. Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck et al, Diabetes Care, published online 10.23 37/dc08-1355 (LEAD 2); Garber et al, The Lancet, early online publication, 25 Sept 2008 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetologia

17、 2008;51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD 5); Blonde et al. Can J Diabetes 2008;32(Suppl): A107 (LEAD 6).单用单用研究研究 1573LEAD-3利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8SU(格列美脲格列美脲 8mg)利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2二甲双胍二甲双胍 + 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2二甲双胍二甲双胍 + 利拉鲁肽利拉鲁肽 0.6二甲双胍二甲双胍 + SU二甲双胍二甲双胍 + 安慰剂安慰剂二甲

18、双胍二甲双胍 + 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8研究研究 1572LEAD-2联合二甲双胍联合二甲双胍SU + 利拉鲁肽利拉鲁肽 0.6SU + 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2SU + TZDSU + 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8联合联合SU研究研究 1436LEAD-1SU + 安慰剂安慰剂二甲双胍二甲双胍 + SU + 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8二甲双胍二甲双胍 + SU + 安慰剂安慰剂二甲双胍二甲双胍 + SU + 甘精胰岛素甘精胰岛素联合二甲双胍联合二甲双胍+SU 研究研究1697LEAD-5二甲双胍二甲双胍 + TZD + 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8二甲双胍二甲双胍 + TZD + 利拉鲁肽利拉鲁肽

19、1.2二甲双胍二甲双胍 + TZD + 安慰剂安慰剂联合二甲双胍联合二甲双胍+TZD 研究研究1574LEAD-4LEADLEAD临床研究项目临床研究项目: : 分组和剂量分组和剂量.LEAD 3单药治疗单药治疗LEAD 2联合联合二甲双胍二甲双胍LEAD 1联合联合磺脲类磺脲类LEAD 4二甲双胍二甲双胍 +噻唑烷二酮噻唑烷二酮LEAD 5二甲双胍二甲双胍+ 磺脲类磺脲类随机患者随机患者74610911041533581研究时间研究时间(周周)5226262626年龄年龄 (岁岁)53.056.856.155.157.5 入组前治疗情况入组前治疗情况36% Diet64% 1OAD35% 1

20、OAD65% 2OAD30% 1OAD70% 2OAD17% 1OAD83% 2OAD6% 1OAD94% 2OAD糖尿病时间糖尿病时间(年年)5.47.47.99.29.4空腹血糖空腹血糖 (mM)9.510.09.810.19.2HbA1c (%)8.38.48.48.38.2BMI (kg/m2)33.131.030.033.530.5体重体重 (kg)98.888.681.6 96.385.4LEAD研究研究: : 基线资料基线资料Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck et al, Diabetes Car

21、e, published online 10.23 37/dc08-1355 (LEAD 2); Garber et al, The Lancet, early online publication, 25 Sept 2008 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57Suppl. 1):A159 (LEAD 5).利拉鲁肽显著降低利拉鲁肽显著降低HbA1cGarber et al. Lancet 2009;3

22、73(9662):47381 (LEAD-3); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:8490 (LEAD-2); Marre et al. Diabet Med 2009; 26:26878 (LEAD-1); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224-30 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6)*P0.05 vs. 对照组对照组 .Gar

23、ber et al. Diabetes 2009* Liraglutide 1.2 mg vs glimepiride, p=0.0376* Liraglutide 1.8 mg vs glimepiride, p=0.00167.5%7.1%6.9%* *利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲8mg周.血糖控制较差的患者血糖控制较差的患者HbA1c可降低达可降低达2.5%Baseline category of HbA1C Change in HbA1C (%)*p5%327n=2104701922246531852p0.0001p0.0001p0.0001p35 kg/m2BMI 3

24、0 kg/m2 to 35 kg/m2BMI 25 kg/m2 to 30 kg/m2BMI 25 kg/m2*-0.19*-1.38-0.21*-1.42*-0.35*-1.50*-0.37p0.0001-1.30p0.0001p0.0001p0.0001Liraglutide 1.8 mgPlacebo327n=210375123417187357137*p0.05, *p0.001, *p0.0001 vs baselineHbA1c 的改善也不依赖于基线的改善也不依赖于基线BMISchmidt et al. Diabetologia 2009;52(Suppl. 1):S289 （Po

25、ster 737 ）.LEAD 5FPG (mmol/L)Week180 28122610987Liraglutide 1.8 mg + met + SUInsulin glargine + met + SULiraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2 mg0123PPG reduction (mmol/L)SU combi LEAD 1 Met combi LEAD 2 Met + TZD combi LEAD 4 Met + SU combi LEAD 5 Mono LEAD 3Liraglutide reduces FPG (before 2 weeks)Mean

26、PPG reduction over 3 mealsMarre et al. Diabetic Med 2009; 10.1111/j.1464-5491.2009.02666.x (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009; 32; 8490 (LEAD-2); Garber A, et al. Lancet 2009; 373 (9662): 47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetologia 2008; 51 (Suppl. 1): S359 (Abstract 898) (LEAD-4); Russell-Jon

27、es et al. Diabetes 2008;57 (Suppl. 1):A159 (LEAD 5)利拉鲁肽迅速有效降低空腹和餐后血糖利拉鲁肽迅速有效降低空腹和餐后血糖.利拉鲁肽可以降低体重利拉鲁肽可以降低体重Garber et al. Lancet 2009;373(9662):47381 (LEAD-3); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:8490 (LEAD-2); Marre et al. Diabet Med 2009; 26:26878 (LEAD-1); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224-30

28、 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6).利拉鲁肽减少内脏脂肪利拉鲁肽减少内脏脂肪体内脂肪变化体内脂肪变化DEXA（双能（双能X-线吸收仪）扫描线吸收仪）扫描 -4-3-2-10123体内脂肪变化体内脂肪变化, kg (%)利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg + 二甲双胍二甲双胍格列美脲格列美脲 + 二甲双胍二甲双胍-1.6*(-1.1%*)-2.4*(-1.2%*)+1.1 kg(+0.4%)利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8

29、 mg + 二甲双胍二甲双胍内脏脂肪内脏脂肪 vs. 皮下脂肪皮下脂肪CT扫描扫描-25-20-1550510-10内脏脂肪内脏脂肪皮下脂肪皮下脂肪体内脂肪变化百分比体内脂肪变化百分比(%)-17.1 -16.4 -4.8 -7.8* -8.5* +3.4 Data are meanSEM; *p0.05 vs.格列美脲格列美脲+二甲双胍二甲双胍; n=160.LEAD 2 substudy, originally presented as Jendle et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A32.利拉鲁肽能够有效降低收缩压利拉鲁肽能够有效降低收缩压Garber et al. Lancet 2009;373(9662):47381 (LEAD-3); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:8490 (LEAD-2); Marre et al. Diabet Med 2009; 26:26878 (LEAD-1); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224-30 (LEAD-4); Russell-Jones et