临产和分娩时预防性抗生素的使用

1、ACO如产科临床处理指南一临产和分娩时预防性抗生素的使用ACO集践公告120号,2011年6月产前、产时和产后使用抗生素预防感染明显不同于使用抗生素治疗感染。多年来，预防性使用抗生素一直认为很少有不良后果。对于普通细菌耐药株出现以及细菌的毒力增强的关注使得抗生素使用更加审慎，特别是在医院系统。在临产和分娩时，更多地认识到对新生儿耐药菌感染潜在着不良影响。最后，成本是使用和选择预防性用药需考虑的一个要素。这篇实践公告的的目的是综述经常使用预防性抗生素的临床形势，以及评估支持在这些情况下使用抗生素的证据。背景有效的预防性抗生素对大多数但不是全部潜在病原菌起作用，通常是内源性菌群。预防性抗生素使用的

2、目的是预防感染，不是治疗疾病。与抗生素的治疗性应用相反，预防必须是在潜在接触前使用，通常使用很短的时间少于24小时。预防性使用抗生素的目的是在微生物污染可能发生时使得药物恰好到达组织治疗浓度。推迟几个小时使用可能降低或消除预防性应用的好处。理想的抗生素应该是长效的、专注于可能的细菌、廉价、且有很小的副作用。预防性抗生素耐药的风险虽然抗生素不合理使用的风险在个别患者身上很难认识到，但是在医院系统中可以看到抗生素使用增多带来的诸多影响。抗菌药物预防使用导致个体的皮肤菌群显著的变化，术后可见耐药菌群增加1。这似乎是由于预防性抗生素选择耐药的内源性菌群的结果，如同院内感染耐药菌。分娩时对于新生儿耐药菌

3、感染的潜在不良后果的认知不断地增加。比较1998年至2000年和1991年至1993年出生的极低出生体重儿低于1500克，发现B组链球菌GBS致早发性新生儿败血症明显减少，但是由大肠杆菌引起的败血症增加2。已报道新生儿别离得到的大肠杆菌耐药模式发生变化，尤其是孕妇在服用抗生素后3-8。大肠杆菌所致败血症的增加和耐氨节青霉素的增加主要局限于早产和低体重人群，但在足月的婴儿中也显示有类似情况9-10。极低体重儿感染耐氨节青霉素的大肠杆菌要比感染易感菌致命的多7。除了耐药大肠杆菌，一些研究说明高达30%GBOU株耐红霉素、克林霉素。这些结果引起旨在预防侵入性新生儿GBS染的产时方案设计发生显著的变化

4、11-14。过去，由于新药的研发和老药的改造阻止了耐药。然而，现在医药行业的发展似乎越来越不可能跟上耐药菌的迅速崛起15。例如，过去20年，治疗多药耐药的肺结核，以及治疗金黄色葡萄球菌、肠球菌、肺炎链球菌的耐药株遇到很多困难16。当制定预防性抗生素的策略时，其潜在产生耐药细菌的可能及治疗费用也是要考虑的。治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA感染的产科患者在美国估计每年花费要超过800万美元17。抗生素过敏和过敏性反应的风险抗生素治疗的其它风险包括过敏或过敏性反应，尽管这些风险的实际发生率不清楚。医院里所有需要使用抗生素的患者中约有25%艮告称至少一种抗生素过敏，典型的是青霉素，但是其中仅4%勺

5、患者档案中记录特定类型的过敏反应18。青霉素过敏性反应估计每2500-25000名患者有1例发生，其中不太严重的患者约占10%9。据估计约住院接受抗生素治疗的患者中约5%E现明显的不良反应19。皮肤过敏尊麻疹，皮疹，瘙痒发生在1-3%使用头抱菌素类药物的患者，但是过敏性反应的风险通常认为要低得多0.001-0.1%20。一例GB颔防性给药后出现青霉素过敏性反应，还有报道称头抱菌素治疗后出现剥脱性皮炎和严重免疫性溶血性贫血20-22。尽管这些实例是罕见的，但是抗生素的使用应仅限于具体的适应症范围内。抗生素的药代动力学长期以来，人们一直假定抗生素的药代动力学在妊娠和未妊娠的患者中是不同的。由于孕期

6、肾小球滤过率增加，这种变化始于孕早期，由肾脏滤过排除的那些药物的半衰期变短，在孕妇中预期到达的血药浓度峰值变低。由于孕期血浆容量增加，分布容积较大和血浆蛋白浓度低于非妊娠状态，可能潜在地降低血浆和血清的抗生素水平。激素介导的结合蛋白的增加也可能会导致药物分布的变化，而胃排空时间和胃液酸度的变化可能会改变口服药物的吸收。总体而言，可以相信上述因素导致孕妇中有效药物剂量的减少，孕期抗生素的剂量可能需要增加。当希望羊膜腔内抗生素浓度到达治疗水平，应当选用能有效通过胎盘转运的试剂。这种临床情况的事例包括对胎膜早破PROM预防使用抗生素以延长感染的潜伏期，也为产妇分娩时预防GBSB染。已知妊娠中期胎儿体

7、内的抗生素浓度可到达孕妇血清浓度的30-90%这些抗生素包括氨节西林，头抱嚷吩，克林霉素和氨基糖甘类23,24，红霉素和阿奇霉素不易通过胎盘23-25。高剂量的预防性抗生素也可以应用在肥胖患者体重指数大于30。尽管这个问题在孕妇中没有广泛地研究，在曾接受过减肥手术的患者，如术前单一剂量头抱哇咻2g的疗效和非肥胖患者使用1g剂量的效果一样26,27。相对而言，肥胖患者的药物容积分布和药物清除率都是增加的27-29。因此，基于药代动力学的现有数据，在孕妇肥胖的情况下调整术前预防性抗生素单一剂量似乎是合理的26,30。临床注意事项和建议剖宫产患者使用抗生素预防感染恰当吗？产后感染最重要的一个风险因素

8、是剖宫产，相对于其它手术来说，术后感染率显著高于预测值31-33。和其他选择性的、无感染的外科手术一样，所有行剖宫产患者均推荐使用预防性抗生素，除非这个患者已接受合适复盖的抗生素方案比方绒毛膜羊膜炎，预防用药一般在剖宫产术前60分钟内使用34。如果是紧急剖宫产，预防性抗生素应尽快在切皮后使用。最近Cochrane的一篇综述包括86个研究，涵盖13,000名参与者，进行临床随机对照试验评价预防性抗生素在择期剖宫产和紧急剖宫产的疗效。本系统评价发现使用预防性抗生素后整体病率，伤口并发症和子宫内膜炎降低。研究发现，选择性剖宫产术后子宫内膜炎的风险降低76%相对风险RR0.24,95%置信区间CL,0

9、.25-0.35L不管是选择性还是急诊剖宫产，所有的风险降低有显著性差异35c最近一项包括9000多人足月临产前行剖宫产的调查说明当接受了预防性抗生素，产后子宫内膜炎和伤口并发症都明显降低。施莱弗国立儿童健康与人类发展资助的母胎医学研究证明面对未临产剖宫产术后很低发病率基线的并发症显著降低子宫内膜炎2.6%,伤口感染1%。当与那些胎膜早破但临产而行剖宫产的患者对照相比这些风险的减少仍有显著性差异36。抗生素治疗方案的时机和选择有效地抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，以及一些厌氧菌的抗生素是剖宫产时预防性主要使用的药物。已证明是有效的预防性抗生素包括头抱哇咻，头抱替坦，氨节西林，哌拉西林，头抱吠辛，

10、头抱西丁和氨节青霉素-舒巴坦。一项包括2,280例非选择性剖宫产回忆性研究报导，说明第一代头抱菌素头抱哇咻，第二代头抱菌素头抱西丁，同样有效地预防子宫内膜炎。而头抱哇咻的成本低于头抱西丁的80%37。类似的，一项包括51种抗生素实验荟萃分析证实剖宫产的预防用药时氨节青霉素和第一代头抱菌素与第二代、第三代头抱菌素相比，疗效相当38。然而，氨节青霉素，相对于头抱哇咻，由于其半衰期较短，不太适合用于术前预防性用药。同样的研究说明第一代头抱菌素和抗菌谱更广的第二代或第三代头抱菌素在手术预防用药的疗效总体而言没有明显差距。单剂量疗法在大多数研究中已被证明是和多剂量治疗的疗效是一样有效的39-42。单剂量

11、疗法降低了成本、潜在的药物毒副作用和耐药的风险。因此，有针对性的单剂量抗生素，如第一代头抱菌素，是一线首选药物，除非出现显著的药物过敏反应。对于有青霉素和头抱菌素过敏史过敏性反应，血管神经性水肿，呼吸窘迫，或尊麻疹的患者，单剂量克林霉素联合氨基糖昔类药物是剖宫产预防用药的一种合理的选择。广谱抗生素，如阿奇霉素，一些研究者已提议作为替代或辅助一代头抱菌素用于剖宫产预防性用药，在断脐前后使用。一个文献指出切皮后使用阿奇霉素和切皮前使用头抱口坐咻的疗效似乎可以相比（43。目前，关于阿奇霉素的优势还未证明，在常规使用前还需要进一步系统研究。单剂量1g头抱口坐咻静脉内用药后，疗效约维持3-4小时；如果患

12、者肥胖，可能需要更高的剂量。尽管肥胖的孕妇的具体用药剂量尚未研究，但如前所述，体重指数BMI大于等于30或实际体重大于100kg的肥胖患者术前应提高其预防性抗生素的剂量27。需要进一步研究的是，对于那些到达或超过极度肥胖症定义或WHOIII类肥胖BMI大于40-45的患者是否需要额外增加抗生素的剂量。使用预防性抗生素的最正确时间已被越来越多的研究。最近一篇包括三个随机试验的荟萃分析44-46，组合749名的样本，获得支持在剖宫产术切皮前最早60分钟内使用预防性抗生素，而不是断脐后使用47。在本研究及随后的系统评价中都说明切皮前使用预防性抗生素降低了产后子宫内膜炎和总体感染的发病率，而不影响新生

13、儿预后47,43。随后有两个来白几个大的中心回忆性队列研究评估这些机构所有剖宫产患者预防性使用抗生素由断脐后改为切皮前应用这项政策改变的效果。这两项研究总共样本量有10,326名妇女，再次证实术前预防性用药后手术部位和整体产妇两者的低感染率。NICU收住率，新生儿败血症，或疑似败血症在治疗组间没有明显差异，尽管和其他的研究一样，检验效能不是基于评价这些继发性新生儿结局计算的48,49。另外，一项回忆性病例一一对照研究，包括1,600名剖宫产患者，说明切皮前超过1小时使用预防性抗生素，相对于切皮前1小时内使用抗生素，手术切口感染率增加1倍RR2.1;CI,1.2-3.850。至于通常外科手术，切

14、皮前预防性用药的患者经受冗长的手术或失血过多应再给一次术中的抗生素的剂量51。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌定植是否影响剖宫产预防性抗生素使用？MRS眼染的流行病学已从过去十年医院获得性主要感染和免疫功能低下的患者易感染转变到更致命的MRS/®株的出现，已成为一个重大的公共卫生问题，不再局限于重症监护病房或医疗机构52-55。一项最近的研究说明，MRS腐U离培养证实手术部位的感染在5年的研究中从16%曾加到21%56。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌一直伴随着严重的产后感染，特别是剖宫产后57,78，监测研究说明孕足月无症状的孕妇MRSAE直肠阴道拭子培养定植率达10%咽拭子培养定植率高达2%59

15、,60。尽管受到越来越多的关注，目前的数据仍不足以批准或推荐所有的孕妇术前检查MRS旋植状态，尤其是大部分的MRSAL植的患者不会发展为侵袭性的疾病。尽管有研究为预防MRSA!带者复发性皮肤或软组织感染进行鼻内或局部皮肤冲洗用抗菌药物去定植，这些方案的整体疗效，最正确剂量和用药持续时间仍然不确定61。在单独皮肤和软组织感染的情况下，经鼻用莫匹罗星说明降低鼻腔MRS症植发生率，但不降低首次皮肤和软组织感染的发病率62。另外，在一些社区医院通过别离MRSA勺菌株发现莫匹罗星耐药的增加也引起了关注63。虽然术前皮肤准备使用洗必泰酒精相对于聚维酮证明降低手术感染率64，但是在MRSA!带者中单独使用洗

16、必泰皮肤擦拭并没有降低皮肤及软组织感染率65。最后，Cochrane系统评价发现在医疗保健机构中病人为消除MRSA?植，口服抗生素没有益处，并且口服抗生素目前不常规推荐为MRS缺定植61。另外，MRSA!带者术前去定植的方案的受益者可能仅限于产科人群中那些计划性剖宫产的孕妇，和分娩前已知有MRSA?植有过MRS感染史或MRS幽养阳性者。不推荐产科患者常规筛查MRSA然而，已知MRS症植的产科患者接受剖宫产时可考虑在推荐的预防性用药头抱哇咻或（3-内酰胺类过敏患者的替代品之外再给予单剂量的万古霉素。万古霉素本身并不足以涵盖所有的抗菌谱。胎膜早破患者是否需要抗生素预防感染？妊娠小于37周的胎膜早破

17、患者，预防性抗生素使用在延长胎膜破裂和分娩之间的时滞是需要的13,67见框1。大量的试验评估了胎膜早破后预防性静脉使用和口服抗生素延长潜伏期和改善孕妇和新生儿的预后68-73。无论抗生素的种类或治疗的持续时间，大多数试验中的数据说明显著延长潜伏期，但没有说明新生儿结局的改善。然而，母胎医学单位网络的多中心试验确实说明使用预防性抗生素后新生儿的发病率和死亡率降低，包括呼吸窘迫综合症的减少，坏死性小肠炎，脑室出血和早期败血症的减少72。本项研究中GB&日性孕妇的新生儿没有得到同样的好处，产前使用过皮质类固醇激素患者的新生儿也没有得到益处。Box1.未足月胎膜早破或早产孕妇的抗生素使用推荐对

18、于胎膜完整的早产病人产时用抗生素防止围产期GBS染不用抗生素延长孕周对于孕期急性感染需要抗生素治疗的病人如果基于已知或预期的细菌对这些药物敏感的话，红霉素或阿莫西林-克拉维酸，或同时两种，可以使用。对于未足月胎膜早破的病人使用抗生素防止围产期GBS染为延长妊娠保守治疗并降低未足月胎膜早破围产期短期并发症，使用广谱抗生素。几篇荟萃分析得出推断，对未足月胎膜早破后的的患者使用预防性抗生素延长妊娠时限，降低孕产妇感染的并发症和新生儿感染性疾病方面都是有效的73-75。然而，来白英国一个大型的多中心临床试验的报告指出通过使用红霉素、阿莫西林-克拉维酸或两者都用可以延长孕周，但只有使用红霉素可降低新生儿

19、的发病率76。回忆目前的文献并没有显示使用广谱抗生素增加风险，最近的一个回忆性研究说明使用阿莫西林-克拉维酸并没有证明与坏死性小肠炎相关77。尤尼斯肯尼迪-施莱弗国立儿童健康与人类发展研究院发起的母胎医学单位网络，及加拿大妇产科学会建议未足月胎膜早破患者使用预防性抗生素，当胎肺不成熟、分娩并非迫在眉睫时，选择包括阿莫西林和红霉素两者共7天的方案78。最近的几项研究试图确定对未足月胎膜早破后的孕妇短于7天抗生素治疗量是否足够，但是没有足够的样本和检验效能显示降低胎儿的发病率有同等效果79,80。来白疾病防控中心的最近修改的指南推荐未临产的未足月胎膜早破患者应该接受以下方案，包括足够的静脉使用抗生

20、素，未足月胎膜早破延期预防GB郭覆盖至少最初的48小时，直到GBSM试结果报告。但是，GBS佥测结果不应当影响总体抗生素治疗的持续时间。如果患者使用满7天预防性抗生素疗程，仍然没有感染或临产的迹象，产时GB颔防的管理应当根据未足月胎膜早破时GBS式验的基础，除非已经过了5周。GBS»试阴性结果在5周内有效13,14。早产是否需要抗生素预防感染呢？胎膜未破的早产患者仅为了延长孕周使用抗生素，不仅没有为新生儿带来短期益处，而且可能造成远期伤害。因此，那些胎膜未破的早产患者不应该为了延长孕周而使用预防性抗生素72,73,76。这项建议完全不同于对未足月胎膜早破的早产患者及GBS»

21、带者推荐使用预防性抗生素7,13,81。对于那些胎膜完整的早产患者，应该使用静脉GB颔防性抗生素直到GBS勺检测结果出来，除非在过去5周内患者GBS佥测结果是阴性的。当病人GBS佥测结果阳性但又未真正临产，预防GBS隹用药应停止并在真正临产时重新开始13。最近一项多中心、随机临床试验提供了一项大样本的随访7年的研究。这些患者接受过抗生素治疗抚慰剂与口服红霉素，阿莫西林-卡拉维酸，或两者兼而有之用于胎膜完整的早产治疗。这项研究中的3196名儿童占登记的71%提供结局的信息82，尽管急性发病率和死亡率一样，但研究组的远期随访数据有明显差异。与产前没有接受过红霉素的婴幼儿对照，产前暴露于红霉素的婴幼

22、儿发生更多的功能障碍42.3%:38.3%和轻度功能损伤23.9%:21.3%。这些数据与未足月胎膜早破使用预防性抗生素形成对照，强化胎膜未破早产患者的使用缺乏效益和存在潜在的危害。分娩时是否需要抗生素预防细菌性心内膜炎呢？无感染的阴道分娩或剖宫产的患者不推荐预防感染性心内膜炎使用抗生素，除非少部分患者经历阴道分娩时存在致心脏不良后果极高潜在的风险83,84。来白美国心脏协会和美国心脏病学会的联合声明推荐这种方法有三个原因：1.大多数情况下心内膜炎不是由侵入性操作导致的无论是牙科、胃肠道或泌尿生殖系统，而是因为日常活动随机发生的菌血症所致；2.经受泌尿生殖系统手术的妇女预防性用药可能仅仅防止少

23、数心内膜炎病例；3.如果预防性抗生素治疗有益的话，抗生素相关不良事件的风险超过其益处83,85。二尖瓣脱垂不认为是一种需要预防性治疗感染性心内膜炎的病变。只有心脏状况因心内膜炎而伴随着高风险的不良结局的患者适合感染性心内膜炎预防药物治疗，这些患者主要是进行牙科手术，涉及牙龈组织或牙根尖区操作，口腔黏膜损伤见框2。然而，由于潜在值得注意的发病率和死亡率，根据专家意见和有限的先天性心脏病妇女的回忆性研究资料86，美国心脏协会和美国心脏病学会推荐那些因心内膜炎带来不良后果的高风险患者经阴道分娩时可考虑使用预防性药物治疗。高风险的患者是那些患有紫绢型心脏病，或装有人工心脏瓣膜，或两者兼有84。对于那些

24、产时尚未接受另一个适应症抗菌素治疗的患者应提供应心内膜炎预防性用药的方案，可在预计分娩前30-60分钟时使用。Box2.菌血症存在时发生心内膜炎高风险的心脏状况对于以下病人因感染性心内膜炎带来不良结局的高风险，当进行牙科操作时，涉及牙龈组织或牙根尖区操作、口腔黏膜损伤，预防感染性心内膜炎是合理的：有人工心脏瓣膜或人工材料用于心脏瓣膜修补的病人原先有感染性心内膜炎的病人先天性心脏病的病人未修复的紫绢型先天性心脏病，包括姑息性分流和导管使用人工材料或装置完全修复的先天性心脏病，无论是手术或介入放入的，操作后的头6个月内修复过的先天性心脏病，在人工补片或人工装置的部位或邻近残留缺陷这两种情况均抑制内

25、皮化因瓣膜结构上的异常而有瓣膜返流的心脏移植受体缩略语：CHD先天性心脏病*无活动性感染存在时，非牙科操作不推荐感染性心内膜炎的预防性用药。那些患有其中之一周风险疾病和已有感染可能导致菌血症，如绒毛膜炎或肾盂肾盂，为预防感染或败血症应给予治疗；但是特定额外预防心内膜炎的抗生素不推荐83。这种情况下，用于治疗既定感染的治疗方案几乎一致已经包含牙科手术推荐的单一预防剂量氨节青霉素或阿莫西林，头抱哇咻或头抱曲松钠，克林霉素或阿奇霉素见表1。即使是侵入性的牙科手术也不再是多剂量联合方案的适应征或推荐作为预防用药。表1.适合感染性心内膜炎的预防性抗生素治疗方案操作前治疗抗生素30-60分钟给药更好静脉内

26、氨卞四林2g经静脉或头抱口坐林或头抱曲ig经静脉对青霉素或氨节西林过松*头抱口坐林或头抱曲ig经静月*敏松*或600mg经静脉*口服克林霉素#阿莫四林2g*这个方案不覆盖肠球菌。如果涉及肠球菌可以用万古霉素。#头抱菌素类不应当用在对青霉素显著过敏的病人。那些m度或iv度会阴裂伤修补的患者是否需要抗生素预防性用药呢？会阴明显裂伤的患者预防性应用抗生素尚未广泛开展研究。一个随机试验说明单剂量二代头抱菌素头抱替坦或头抱西丁，或如果青霉素过敏患者使用克林霉素，可以预防会阴伤口并发症治疗组在两周是8.2%，比较对照组是24.1%;P=0.04,RR0.34;95%CI,0.12-0.96。但是，本研究的失访率是27%其结果也没被后来者重复(87)。最近的一篇荟萃分析，在推荐指南出来之前，进一步数据认为关于会阴裂伤使用预防性抗生素是有必要的(88)。宫颈环扎术患者是否需要适当的预防性抗生素呢？预防性或紧急宫颈环扎术围手术期预防性抗生素使用的证据是不足的。很少有研究专门评估预防性宫颈环扎时使用预防性抗生素。由于预防性宫颈环扎术(任何宫颈扩张或缩短证据之前做的手术)后并发症包括感染并发症发生率很低(1-5%),一项足够大的样本研究用于决定预防性抗生素治疗是否有益，可能很难开展实施(89)。妊娠后期并且当出现宫颈扩张和消退时行宫颈环扎术具有较高的并发症，包括绒毛膜羊膜炎和胎膜早破(89,90)。另