新药临床试验的目的和设计

1、新药临床试验的目的和设计    新药临床试验的目的和设计Objective and design methods of new drug clinical trials 卓宏 （国家食品药品监督管理局药品审评中心审评五部，北京100038 ) 摘要：药物在不同的临床研究阶段，研究目灼、研究工作及研究方法各不相同。本文针对不同阶段研究的目的和方法，阐述了临床试验的一般原则，以供研究者在临床方案设计时多考。关键词：新药；临床试验设计中图分类号： 文献标识码：C 文章编号：1001-6821(2005)06-0478-04 Abstract : The cli

2、nical studies in new drug research and development are generally conducted by phases . The study purposes , questions expected to be salved and methods are quite different at different clinical study phases . The article based on the clinical trial protocol design describes the considerations for in

3、vestigator reference . Key words : new drug ; clinical trial ; design    临床研究是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示药品的作用、药物不良反应及/或其吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定药品的疗效及安全性。 药物开发是一个有逻辑、有步骤的过程，早期小规模研究的信息，用于支持规模更大、目的性更强的后续研究。临床药物开发常被分为4个周期，即I、期临床试验，各期临床试验的目的和设计是不相同的。1 I期临床试验 I期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验

4、。它的内容包括：初始人体安全性和耐受性评估、药物代谢动力学研究、药效学评价、药物活性的早期测定。 I期临床的耐受性试验是对新药的人体初步安全性进行评价；药效学研究和血药浓度-效应关系研究（PK-PD 研究）可在健康志愿者或患目标疾病的患者中进行，若有恰当的方法，患者的药效学数据可以提供药物活性与潜在疗效的早期评估资料，而且可以指导后期研究的给药剂量和给药方案；对药物活性及潜在治疗受益的初步研究可以作为次要目的在I期进行；这类研究通常在以后各期进行，但如果患者短期用药后，即可较容易地测定其活性，在I期进行该类研究也是适宜的。 1.1 I期耐受性试验 I 期试验可以是开放、基线对照的，有时为提高观

5、察结果的有效性,也可用随机化和盲法或安慰剂对照。 I 期临床试验通常为非治疗目的，可能在健康志愿者或者某类患者中进行。具有潜在毒性的药物（如细胞毒性药物）通常选择患者作为研究对象。受试者年龄差别最好在10岁内，男女各半，如选择正常受试者应进行体格检查，无严重心、肝、肾、血液系统功能障碍，怀孕妇女和儿童应排除（除非儿科方面有特殊要求）。1.2 初试剂量 应由有经验的临床药理研究人员和临床医生，根据动物药效学试验、动物毒性试验的结果或同类产品应用的剂量来确定；但不可机械套用，因为人与动物存在明显的种属差异。应事先规定最大剂量,最大剂量是根据动物毒性试验的结果或同类产品应用的剂量来确定，应起码相当于

6、或略高于拟常用临床剂量的高限。组间剂量距离，视药物毒性大小及试验者的经验而定。一般可分为35个剂量组，每组56人，接近临床剂量组810人。给药途径应根据试验药剂型、用药目的，同时要参考临床前药理毒理试验的给药途径而定，应与临床拟用药途径一致。1.3 试验观察指标 除必须有一般的临床症状、体征和实验室检查外，还应该根据动物试验的毒性靶器官、可能出现或已经出现毒性的器官、同类药物的毒性靶器官，来考虑增加一些特殊观察指标。1.4 终止试验 在达到最大剂量仍无毒副反应，一般即可终止试验；如在剂量递增过程中出现较重的药物不良反应，虽未达到l规定的最大剂量也应终止试验。多剂量耐受性试验的研究时间，通常是：

7、短半衰期药物1周左右，长半衰期药物2周左右。1.5 耐受性试验 应从小剂量组开始逐组进行，在确定前一剂量组安全耐受前提下，开始下一剂量组，每人只能接受一个剂量；不得在同一受试者中，在单次给药耐受性试验时进行剂量递增连续试验。耐受性试验应在有经验临床药理医师指导下，并在有条件进行细致观察的医疗单位中进行，紧急情况下应能采取及时和必要的医疗措施。1.6 药代动力学试验 是为了解新药在中国人体内的吸收、分布、消除的动力学规律和特点，为指导期临床试验，设计合理给药方案和临床安全有效用药提供理论依据。要进行3个剂量组，单剂量及多剂量给药的药代动力学试验；如新药为口服制剂，应进行进食对药物吸收影响的研究。

8、由以上论述可知，I期试验应得到以下结果：了解到人体可耐受的剂量范围，为期临床剂量选择提供依据、为期临床提供给药频率及给药时间，了解预期药物不良反应的性质及剂量范围。 2 期临床试验 期临床试验是治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对月标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为期临床试验研究设计和给药剂量方某的确定提供依据。期的研究设计可以根据具体的研究目的，用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。2.1 分阶段 期临床试验是为确定试验药物是否安全有效；与对照组比较有多大治疗价值；通过试验确定适应症；找出最佳的治疗方案，包括治疗剂量、给药途径与方法、每日给药次数等；对本品有何药物不良反应及危险

9、性做出评价并提供防治方法。因此期临床试验应分为2个阶段。第I 阶段：用剂量递增设计，以初步评价药物剂量-效应关系；第阶段：用公认的平行剂量与效应设计，确定药物对可疑适应症的剂量与效应关系。在期临床试验中，如果进行试验药与安慰剂对照的疗效和/或安全性比较研究，可评价试验药的绝对疗效率；如果进行试验药与阳性药对照的疗效、安全性的比较研究，可评价试验药的相对疗效率。 此期中的探索研究，包括探索药物对于特定适应症的疗效、安全性、探索适应症，如肿瘤的瘤种探索。典型的期临床研究对象是选择标准范围相对较窄的患者群，代表相对同质的人群，并应严密监控。 2.2 量效关系 用3个以上剂量的随机平行量效关系研究是一

10、种广泛使用成功并可接受、用于获得群体平均量效关系数据的方法；但并不是唯一的方法。用该方法，如果剂量选择合适，能确定临床受益或非期望作用与药物剂量或药物浓度之间的关系。更全面的量效关系的研究，应对数据库子集中人口学特征如年龄、性别及种族等可能存在的差异，进行量效关系的探索性研究，因此，要了解各组间是否有药代动力学差异，如代谢差异、体形及身体组成差异等。新药上市，应提供有合理设计的量效关系资料；剂量探索研究的目的：确定合理的初始治疗剂量；确定合理的、由疗效指导的剂量调节步骤及调节间隔，并根据患者的特征进行适当调节；确定一个治疗剂量，超过此剂量时，受益不会增加或药物不良反应增加。 尽管量效关系资料必

11、须切实可用，但根据药物所呈现的有效性种类和程度，如果在获准后，将进行进一步研究，因此，数据不完备亦是可以接受的。正如特殊人群效应、长期用药、潜在的药物间和药物一疾病间估计的资料一样，尽管量效关系资料是预期要求；但在较大的治疗受益或迫切需要、或观察到毒性极低的情况下，提交量效估计资料的时间可推迟。 2.3 特点 期临床试验其他目的还包括：评价潜在研究终点、评价治疗方案、评价目标人群（如轻度与重度疾病比较）。期临床试验的特点是探索性-治疗作用及适应症探索；早期：剂量递增设计，初步评价药物量效关系；晚期：平行量效研究设计，确定药物对可能适应症的量效关系；受试者范围窄、治疗方案可能不确定。 3 期临庆

12、试睑 3.1 目的、特点目的为治疗作用确证阶段，其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。应具有足够样本量的随机盲法对照试验。对于预计长期服用的药物，药物的长期暴露试验通常在期进行。强调试验必须有足够的样本量、进行与阳性药物对照的随机盲法的试验，使试验结果能够回答所提出的问题。特点是在期临床试验基础上，为验证疗效的试验，其适应症相对固定，治疗方案相对确定；为验证疗效及观察安全性，需要更广泛的足够的病例，对于预计长期服用的药物，药物的长期暴露试验通常在期进行。同时，为完成药物的使用说明书，提供最后一份所需要的信息。3.

13、2 试验设计试验设计 在期和期，其原则大多相同，其基本原则是随机、对照、盲法、前瞻。随机 是将单一样本人群随机分人试验组或对照组，能最好地确保2组的受试人群相似。随机化可避免那些可能影响结果的变量组间系统差异，克服主客观偏因；随机化要求2组病人分配均匀，不随主观意志为转移。随机化是新药临床试验的基本原则。随机分配主要解决分配误差，同时使试验的可信度提高。双盲法 是指受试者与研究者双方都不了解每个受试者接受的治疗，从而最大限度地减少由于受试者或研究人员了解治疗分配后引起的在管理、治疗或对病人的评价以及解释结果时出现的偏倚。双盲的目的是为了确保主观评价及决定不会因了解治疗分配而受到影响。对照 目的

14、是比较新药与对照药治疗结果的差别有无统计学显著意义。在临床治疗中，所得疗效可能由药物引起，也可能由；其他因素引起，因此，要用对照试验将其他因素的影响尽量减小。一般常用对照类型有：安慰剂同期对照、阳性药物同期对照、量效关系同期对照；安慰剂对照试验能可靠地证明药物的疗效，检测绝对的有效性和安全性，使对照试验具有较高的效率，将受试者和研究者的期望值的影响降到最低；但有时，安慰剂对照试验可能会有伦理方面的问题，病人和医生也可能会存在顾虑，结果对严重疾病的通用性不强，另外这种试验没有与相关药物的比较资料。当一种新药用于尚无已知有效药物可以治疗疾病的试验时，对新药和安慰剂进行比较研究，通常不存在伦理学问题

15、。如当停用或延迟有效治疗，不会造成大的健康风险时，即使会导致病人感到不适，但是，只要他们参加是非强迫性，而且他们对有可能的治疗以及延迟治疗的后果完全知情，则要求病人参加安慰剂对照试验，可认为合乎道德。为保护受试者利益，有时用安慰剂对照时，要有基础治疗。安慰剂对照试验要用优效性设计；阳性对照试验具有伦理的或实际的优点，对所需要的较大样本量更容易达到和被接受，而且能提供更多的安全性信息；但阳性对照研究不能直接评价绝对作用的大小，难以定量描述安全性结果；由于需要谨慎估计对照药的作用大小，样本量可能非常大；阳性对照可根据具体情况用非劣性设计或优效性设计。阳性对照药应为国家正式批准上市、临床应用广泛、疗

16、效确切的药物。试验中应按正式批准的用法用量和适应症用药。选择阳性对照药的原则是，首先选择作用机制相同的产品，其次选择作用机制类似的品种，如上述均没有，才采用治疗相同适应症的品种。3.3 试验设计的影响因素分组方法 常用方法包括平行组、交叉及析因设计。平行组设计最常见；交叉设计要求，每个个体按随机化接受2个或多个治疗方案的不同顺序安排，是一种自身比较的试验方法，要用足够长的洗脱期，避免前一治疗方案的延滞作用；析因设计是通过治疗的不同组合，对2个或多个治疗药同时进行评价，主要用于检验不同组合因子之间的交互作用，比如复方制剂。给药方法 在拟定给药方法时，要注意给药途径应与I期临床试验用药途径一致。在

17、探索性试验中，剂量和疗程可以不确定，在验证性试验中，往往有确定的剂量疗程方案。适应症 确定疗程试验的适应症要有足够的依据。对全新药物，应依据动物试验结果确定；对于已有上市基础的药物，适应症应与被仿者一致。 受试者的选择标准 人选标准应阐明病人群体及其选择标准，如采用特殊诊断标准和特殊疾病要求也应说明，这些标准应为临床公认标准；排除标准应具有特异性及合理性；从治疗或分析观察中，剔除病人的预定理由要作为剔除标准列出。应该强调，在临床研究中严格按制定的标准执行。样本大小的决定 临床研究病例数应符合统计学和 药品注册管理办法的要求。一个试验的规模是受研究疾病、研究目的和研究终点影响的。样本大小应该根据

18、治疗作用的预期量值、数据的变异度、指定的错误发生概率和对信息、人群或次要终点的期望计算得出。在某些情况下，确定药物的安全性需要较大的数据库。注意临床试验中所需病例数应足够大，以确保对所提出的问题给予一个可靠的回答。 观察指标 疗效观察指标：应预先定义疗效观察指标，应有具体观察和定量方法，观察方法应客观、适时；主要终点应反映临床相关作用，并应根据研究的主要目的选择；次要终点评价药物其他作用，可与主要终点相关或不相关；在临床试验方案中，应设立明确合理的临床观察指标，并应明确用药疗程，明确在疗程前后及疗程中的检查时间；临床观察指标应有主要观察指标与次要观察指标，一定要选择能反映疾病变化的指标；另外，

19、常规检查及特殊检查要全面，也要有固定的检查时间、建立流程表；在临床方案中，还应有明确的疗效判断标准及疗效判断时间；同时，应有全面的药物不良反应观察指标，包括实验室检查指标；在临床方案中，应对何时中止、停止、结束临床试验做明确规定；注意主观的疗效观察指标、人员培训、实验室指标、试剂要求。 安全性观察指标：在安全性观察指标中，除设立通常需要观察的项目外，更应注重观察动物试验提示的毒性作用及特殊靶器官，同时对同类药物出现毒性的靶器官也应重视。多中心试验问题 中心试验受试者总体大，用药的临床条件广泛，试验结果对将来的应用更具有代表性；同时，因参与研究人员较多，为新药疗效广泛的临床验证提供了可能；有时，为使新药的应用更具有广义性，试验可在不同的国家进行；在某些情况下，它是在有限的时间内，搜集研究所需的足够的试验例数的实际方法；多中心试验为研究结果的推广与应用提供更好的基础，是高效的评价新药的方法，它要求各中心的试验方案必须统一，方法应是标准化的方法，试验开始前应进行统一培训，好的方案应使各中心间不均一性最小化，各中心、备处理组的受试者分布，应尽量相同，避免各中心病例数相差悬殊以及个别中