处方工艺研究资料及文献资料

1、处方、工艺研究资料及文献资料 5.1、 处方以1000支计 主、辅料重量（g）依达拉奉30.0亚硫酸氢钠20.0L-半胱氨酸盐酸盐一水合物10.00.5mol/L氢氧化钠溶液调节至pH3.54.0注射用水加至20L 5. 2、 工艺：5.2.1 、前处理5.2.1.1、 安瓿的处理：首先用水冲洗，再用2%氢氧化钠溶液（5060）浸泡（超声15分钟），刷洗至呈中性，用蒸馏水冲洗3次，注射用水冲洗2次。口朝下125干燥1小时，备用；5.2.1.2、 微孔滤膜的处理：取0.45µm的醋酸、硝酸纤维素混合酯膜，浸泡于注射用水中1小时，煮沸5分钟，重复3次，备用；5.2.1.3、 乳胶管的处理

2、：用水揉洗，然后加适量0.51.0%的氢氧化钠溶液煮沸，洗去碱水，加适量0.51.0%盐酸溶液，煮沸30分钟，蒸馏水洗至中性，注射用水煮沸，备用；5.2.1.4、 设备处理：制备过程中的设备和用具清洗、检验合格后，备用； 5.2.2 、配液、灌装：按处方量称取L-半胱氨酸盐酸盐一水合物置加有适量注射用水的配液罐中溶解，加入0.1%的针用活性炭，搅拌30分钟，过滤除炭，称取处方量依达拉奉加入上述滤液中，加热搅拌30分钟使依达拉奉完全溶解；另称取处方量亚硫酸氢钠溶解后，加入0.1%的针用活性炭过滤除炭，滤液加入依达拉奉和L-半胱氨酸盐酸盐一水合物溶液中，0.5mol/L氢氧化钠溶液调节至pH3.5

3、4.0，注射用水加至全量，0.45µm滤膜过滤。中间体检查pH、含量等合格后，灌装到安瓿中，熔封，115热压灭菌30分钟，质量检查合格后包装，即得。5.3、 工艺流程图 设备用具前处理亚硫酸氢钠置配液罐中搅拌溶解L-半胱氨酸盐酸盐一水合物置配液罐中搅拌溶解 0.1%针用活性碳过滤0.1%针用活性碳过滤加依达拉奉加热搅拌溶解 0.5mol/L氢氧化钠调节pH3.54.0注射用水加至全量0.45µm滤膜过滤中间体质量检查灌装、熔封热压灭菌成品质量检查包 装 5.4、处方、工艺筛选过程：5.4.1、 处方设计依据 5.4.1.1、被仿制品简介 本品是参照日本三菱东京制药株式会社商

4、品名为注30mg1 的上市产品进行研制的，注30mg是依达拉奉的注射剂，规格为每支20ml中含依达拉奉30mg。日本厚生省批准的注30mg处方组成1为：每支20ml水溶液中含主药依达拉奉30mg，含添加物亚硫酸氢钠20mg以及L-半胱氨酸盐酸盐一水合物10mg。性状为无色澄明的水溶液注射剂，pH为3.04.5。注射剂于25条件下保存36个月，结果产生了分解物P1及P2，但对其结构以及安全性研究，证明没有安全性方面的问题，结论是注30mg有效期为3年（2）。 5.4.1.2 、主要问题及设计思路5.4.1.2.1 、主要问题：（1）溶解性：对依达拉奉的理化性质研究表明其在水中难溶，在乙醇、甲醇中

5、易溶，因此需要解决依达拉奉的溶解问题；（2）易氧化性：依达拉奉的酮类结构易被氧化，原料药的影响因素实验也表明在加热下容易变色，合成研究中也发现纯度越低越容易发生变色现象。5.4.1.2.2、设计思路：日本注30mg在处方中采用亚硫酸氢钠做抗氧剂，以防止依达拉奉的氧化；采用L-半胱氨酸盐酸盐一水合物做助溶剂使依达拉奉溶解。我们完全参照日本注30mg的处方进行研制，以保证质量。具体筛选过程如下。5.4.2、 处方、工艺筛选过程5.4.2.1、溶剂的选择：对于水不溶性药物，通常采用添加助溶剂或在注射剂上容许使用的适宜的溶剂来使主药溶解。因依达拉奉易溶解于乙醇，因此对加助溶剂和醇性溶剂两种工艺方式进行

6、了比较研究。5.4.2.1.1 添加助溶剂：称取依达拉奉300mg、亚硫酸氢钠200mg和L-半胱氨酸盐酸盐一水合物100mg，加注射用水100ml，不断搅拌，观察其溶解时间。结果：（1）在晾至室温的注射用水中搅拌至5小时完全溶解；（2）而在约80的注射用水中约10分钟内主、辅料完全溶解，成为澄清溶液。加注射用水至200ml，用氢氧化钠溶液调节pH至3.54.0，仍为澄清溶液。在注射剂及输液的实际生产上，为了防止注射用水长菌，注射用水必须在80以上储存，使用过程中虽然温度有所降低，但仍然保持在60以上的温度，因此采用热注射用水可以较快地使主、辅料溶解。5.4.2.1.2、醇性溶剂：称取亚硫酸氢

7、钠200mg和L-半胱氨酸盐酸盐一水合物100mg，加水适量使溶解；另称取依达拉奉300mg，加入乙醇6ml使溶解，在不断搅拌下将此乙醇溶液加入上述水溶液中，水加至200ml，氢氧化钠溶液调节至pH3.54.0。结果可以得到澄明的溶液。5.4.2.1.3 、结论：上述两种方法均可得到澄明的溶液，为了与日本注30mg仅用水的方法保持一致，选择仅用注射用水，搅拌一定时间的方式来溶解依达拉奉。5.4.2.2活性炭的影响：称取依达拉奉300mg、亚硫酸氢钠200mg和L-半胱氨酸盐酸盐一水合物100mg，加水200ml，搅拌使溶解后，调节至pH3.54.0，分成4份，按表-1加入不同量的针用活性炭，搅

8、拌30分钟，过滤除炭，取滤液进行检查。表5-1 活性炭对注射剂各项指标的影响标 号1234活性炭量00.02%0.1%0.5%性状澄明溶液澄明溶液澄明溶液澄明溶液含量（%）99.891.184.671.6 结论：因活性炭对主药吸附较严重，使含量大幅下降，因此工艺中主药不用活性炭除热原，而将辅料单独过碳除热原。由于主药在精制过程中采用了活性炭脱色，因此只要注意原料药的包装、储存条件，同样可以得到合格的注射剂。 5.4.3 、小试样品制备 5.4.3.1、处方、工艺：按确定的处方、工艺试制一批样品（100支）。 5.4.3.2、处方、工艺评价：对小试样品（批号：20010624）进行全面的质量评价

9、。结果见表5-2，有关物质的色谱图见图1，2。表5-2 小试样品的质量评价项 目评价结果性状无色澄明溶液澄明度符合规定装量符合规定pH3.81有关物质(%)0.26含量（%）99.9%5.4.4、影响因素试验 取一批小试样品（批号：20010624 ），分别进行高温、光照试验，以考察处方的稳定性。 5.4.4.1、高温试验：将样品安瓿置于60±2的恒温干燥箱中加热，分别于5、10天取样，对外观性状、pH、有关物质和含量进行检查，结果见表5-3，有关物质的色谱图见图3，4，5。表5-3 高温试验结果时间（天）0510外观性状无色澄明溶液无色澄明溶液无色澄明溶液pH3.813.813.8

10、8有关物质0.260.580.75含量（%）99.9100.3100.3结果表明：随加热时间延长，外观、pH无变化；有关物质略有增加。5.4.4.2、 高温试验：将样品安瓿置于40±2的恒温干燥箱中加热，分别于5、10天取样，对外观性状、pH、有关物质和含量进行检查，结果见表5-3，有关物质的色谱图见图6，7。表5-3 高温试验结果时间（天）0510外观性状无色澄明溶液无色澄明溶液无色澄明溶液pH3.813.843.78有关物质0.260.260.27含量（%）99.9100.9100.8结果表明：随加热时间延长，外观、pH无变化；有关物质无明显增加。5.4.4.2光照试验：将样品安

11、瓿暴露置于4500Lx照度的光照柜中放置，分别在5、10天取样，对外观性状、pH、有关物质和含量进行检查，结果见表5-4，有关物质的色谱图见图8，9。表5-4 光照试验结果时间（天）0510外观性状无色澄明溶液无色澄明溶液无色澄明溶液pH3.813.863.80有关物质0.260.230.26含量（%）99.9100.6100.0结果表明：随光照时间延长，外观、pH无变化；有关物质无增加。 5.4.5、结论：通过以上的处方、工艺研究，表明该处方、工艺可以达到2000年版中国药典二部附录制剂通则B项下的有关规定。 5.5、 中试放大5.1、处方、工艺：按确定的处方、工艺试制三批本品，每批1000

12、支。5.1.1、 处方： 主、辅料重量（g）依达拉奉30.0亚硫酸氢钠20.0L-半胱氨酸盐酸盐一水合物10.00.5mol/L氢氧化钠溶液调节至pH3.54.0注射用水加至20L5.1.2、 工艺：5.1.2.1、 前处理（1）安瓿的处理：首先用水冲洗，再用2%氢氧化钠溶液（5060）浸泡（超声15分钟），刷洗至呈中性，用蒸馏水冲洗3次，注射用水冲洗2次。口朝下125干燥1小时，备用；（2） 微孔滤膜的处理：取0.45µm的醋酸、硝酸纤维素混合酯膜，浸泡于注射用水中1小时，煮沸5分钟，重复3次，备用；（3） 乳胶管的处理：用水揉洗，然后加适量0.51.0%的氢氧化钠溶液煮沸，洗去碱

13、水，加适量0.51.0%盐酸溶液，煮沸30分钟，蒸馏水洗至中性，注射用水煮沸，备用；（4） 设备处理：制备过程中的设备和用具清洗、检验合格后，备用； 5.1.2.2、 配液、灌装按处方量称取L-半胱氨酸盐酸盐一水合物置加有适量注射用水的配液罐中溶解，加入0.1%的针用活性炭，搅拌30分钟，过滤除炭，称取处方量依达拉奉加入上述滤液中，加热搅拌30分钟使依达拉奉完全溶解；另称取处方量亚硫酸氢钠溶解后，加入0.1%的针用活性炭过滤除炭，滤液加入依达拉奉和L-半胱氨酸盐酸盐一水合物溶液中，0.5mol/L氢氧化钠溶液调节至pH3.54.0，注射用水加至全量，0.45µm滤膜过滤。中间体检查p

14、H、含量等合格后，灌装到安瓿中，熔封，115热压灭菌30分钟，质量检查合格后包装，即得。5.5.2、处方、工艺评价：对三批中试的样品进行全面的质量评价，结果见表5-5。表5-5 三批样品的处方、质量检查结果批号200107092001071120010713外观性状无色澄明溶液无色澄明溶液无色澄明溶液澄明度符合规定符合规定符合规定pH3.453.503.53有关物质（%）0.270.240.25热原符合规定符合规定符合规定无菌符合规定符合规定符合规定含量（%）100.7100.5100.25.5.3、结论：证明本品的处方、工艺可行，成品符合2000年版中国药典二部附录注射剂通则的有关规定和制定的质量标准。5.6、各辅料在处方中的作用 辅 料 处方中作用亚硫酸氢钠抗氧剂，具有消耗空气中氧气，