脂肪肝发病机制

1、Forpersonaluseonlyinstudyandresearch;notforcommercialuse腿脂肪肝发病机制及其“二次打击”假设蚄脂肪肝是肝脏对各种代谢异常改变产生应激反应引起的肝实质细胞脂肪变形态学上的脂肪变性(fattydegenera蠢tion)、脂肪彳1润(fattyinfiltration)、脂肪储积(steatosis)、脂肪沉着(fatdeposition)及脂肪变态(fattymetamaorphcis)等术聿语均含义类同。依病因脂肪肝分为酒精性脂肪肝(alcoholicfattyliverAFL)和非酒精性脂肪肝(nomalcohoicfattyliver

2、«NAFL)H类.前者是酒精性肝病(alcoholicliverdisease,ALD)的一种类型；后者可以是一个独立的疫病，但更多见的还是蝴全身性疾患在肝脏的一种病理过程，近年认为它和非酒精性脂防肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis,NASH时同视为非酒英精性脂肪性肝病(nonalcoholicfattyliverdisease.NAFD)或非酒精性脂肪储积综合征(normlcoholicsteatosissyndrome)的蜜一种临床类型。脂肪肝可以主要由一种病因引起.也可由多种病因同时作用或先后参与。无论是原发性或继发性脂肪蟆肝.其发生和发展与多种病理生

3、理改变的级连反应有j,近来重视脂肪肝发病的某些相关因素，并提出形成级连反应的袄二次打击假设。蔓脂肪肝发病的相关因素芈1肝脏脂质代谢障碍：肝脏脂质代谢稳态的变化是构成各种形式脂肪肝的基础，包括肝脏摄取游离脂肪酸(FFA)增菜加，FFA内源性台成增加、线粒体BS化障碍和三酰甘油(TG)运转障碍。脂防氧化代谢主要在线粒体内进行，由于肄线粒体DNA(mDNA)乏组蛋白及非组蛋白的保护，缺乏修复功.易受细胞内氧自由基侵袭，导致mDNA勺碱基对缺袁失突变，从而影响肝细胞脂肪代谢和能量转换，诱发肝损伤肝细胞内增多的FFA本身有很强的细胞毒性，且可通过加辑强月中瘤坏死因子(TNF)等细胞因子的毒性.引起线粒体

4、功能不全、肝细胞变性、坏死和炎性细胞浸润。誉2胰岛索抵抗(insulinrestance.IR):大泡型或混合型脂肪肝病变的各种精因几乎普遍存在IR发病机制胰岛素肄的主要效应器官是肝脏、骨骼肌和脂肪组织.效应器官对胰岛素的敏感性和(或)反应性降低则表现出lR。由于肝脏节和外周脂肪肌肉组织对胰岛素作用的生物反应低于最适度水平，出现代偿性高胰岛索血症伴多元代谢紊乱的应激反芨应1R促使外周脂解和肝摄取FFA增加、脂氧化酶(Lipoxygenases)细胞色素p4502E1(CYP2E1)和CYP4At芾达增高及FFA勺口氧化障碍；线粒体功能不全的发生加剧脂质过氧化反应，导致能量稳态失调；铁吸收增加及

5、其蓄积削肃弱了胰岛索效应及网状上皮系统功能；IR相关激素如瘦素作者单位：200001上海市第二医科大学仁济医院上海市消董化疾病研究所基础医学与临床。(Leptin)、雌激素、皮质醇、生长激素、胰高血糖素及胰岛索样生长因子等相应增高，以及细胞因子如TNFa转化生长因子(TGF)、干扰素(7.IFN)及IL-8等增加，进一步开导代谢和免疫功能紊乱聿3CYP2EI和CYP4A的作用：酒精、高血糖、瘦素及FF*均可诱导CYP2EI表达增加后者通过氧应激和脂肆质过氧化反应彳卜导线粒体功能不全及脂肪肝相关病变的发牛。在IR和多币饱和脂肪酸储积时，过氧化物酶体增殖物膈活化受体(pemxisomeprolif

6、erator.activatedreceptor,PPARa)依赖性的CYP4EAfe达增高也参与作用，近来认为，内毒肄素、TNF?可通过诱导肝脏ppARn表达减少，引起一系列与脂质代谢有关的蛋白质和酶基固的转录水平降低，促使脂爸肪肝的发生发展。聿4氧应激和脂质过氧化反应：氧应激状态系指来自分子氧的游离基或反应性氧化物(ROS)及其代谢物的产生超芃过对其防御或去毒能力。即促氧化物与抗氧化物之间的动态平衡失调。线粒体是氧应激和RO竽生的最大来源赚RO通过彳递1个或2个电子.氧化大分子物质，引起DN颇害、蛋白质和脂质等氧化和再氧化损害RO除直接造成方肝损伤外，另一重要的发病机制是通过脂质过氧化反应

7、引起。脂质过氧化为氧应激增强后发生的ROSC化生物膜，袈ROS?膜磷脂的多不饱和脂肪酸起过氧化反应形成脂质过氧化物（LPO）.过氧化脂质不仅使内源性ROS1加、毒性增蒂加.且可抑制抗氧化等.增加对外源性过氧化物毒害的敏感性。蕨5免疫反应：新抗原表达如过氧化脂质诱致膜蛋白变异，己醛与异常肝蛋白和酶共价结合形成醛加台物及Mallo辐ry小体具抗原性；淋巴细胞表型改变如CD"CD6CD56/CD8DCD25/cD%曾高等；体液抗体如NAFLDJlgM类抗蜗体及ALDfgA类抗体的出现；内毒索及TNFa的增高等均可能参与免疫反应介导的发病机制。蒙6.遗传因素：无论是酒精性或非酒精性，都存在一

8、定的遗传发病因素。肥胖和糖尿病的脂肪肝大多为可逆性除非舞并发基底膜胶原沉着及微血管病变，遗传因素参与致病，常见于HLADR4B13和B15s型者。AL此多基因遗传病，唐乙醇脱氢酶（Pd3H）、CYP2E1、醛脱氧酶（ALDH）t匀有遗传的多型性.当存在高活性ADH同工酶、高活性CYP2E侦低荽活性ALD附，可致乙醛产生率增加而氧化率减低。蒲二、脂肪肝发病机制的二次打击童愈来愈多的证据表明，NASH1酒精性脂肪肝炎（ASH）可能存在着共同的发病机制。它们两者常存在着胰岛素抵赚抗CYP2El表达增加、肝细胞ATPW备减少，肝细胞对168TNF-a毒性敏感性增高，低水平内毒素血症、巨噬细胞活化、蒈细

9、胞因子释放增多及免疫反应异常等多环节的病理生理改变。从病理上看NASH几乎难区别于ASH临床流行病学蒲的调查也表明，某些危鼻杳因素对两者都可能起致病作用。如何解释不同病因可产生相似的病理生理及组织变化，且有些薄脂肪肝患者不论其何病因，从不进展为脂肪性肝炎和肝纤维化。近来有些作者提出以氧应激和脂质过氧化为轴心的“二虿次打击(twohits)假设，把包括酒精、肥胖、糖尿病、药物及其他代谢异常等病因引起的脂肪肝病变，均纳A“二次打击”统芾一发病机制予以解释。许多发病因素通过增加氧化活性和脂质过氧化作为共同致病途径对肝脏实施二次打击导致脂董肪肝发生及其后病变进展。初次打击(firsth:t)诱发脂肪肝

10、。各种不同病因通过氧应激促使RO密加作为发病的基础机箭线粒体是肝脏羁FFA0氧化、AT呢成及RO彤成的主要部位，线粒体在氧化脂舫和其他燃料供给大多数细胞ATP寸，快速形成ROS筮因此，线粒体又是ROS丁击的首要靶子。乙醇、药物、饮食含多不饱和脂肪酸、细胞内FF4曾多、月T细胞CYP2EI表达噩增加及胰岛素抵抗等均通过氧应激反应增加ROS勺产生引起氧化或再氧化的损害。胰岛素抵抗因兼有脂解增加、脂舫肇酸0氧化增加、氧应激增加、肝细胞对RO暇害敏感及线粒体结构和功能缺陷等因素存在易经初攻打击发生脂肪肝。前轻度ROSI加不足以造成DNA口肝细胞损害，这与未能足够启动脂质过氧化反应，正常细胞防御机制能与

11、之抗衡有蝇关，止匕外，ROS8度增高被认为有抗凋亡作用。多数病因引起的脂肪肝，单由氧应激诱致结构和功能改变是可逆的。聿第二次打击(secondhit)导致脂肪肝发生炎症、坏死和纤维化。脂肪肝发生后，须经脂质过氧化这一生化和结构破坏滕性反应的打击，才能促进病变进展。脂质过氧化增加来自于持久大量的ROST生除原先存在的致氧应激增强的有关螃因素继续作用外另一些新的或附加因素可增加脂质过氧化对肝脏进行第二次打击，如内毒素、铁、许多伴RO献谢物蓬的药物、缺血再灌注、TNF'a增多、CYP2EI表达伴PPAR酸达减少、胰岛素抵抗持续存在、活化的炎症细胞和血管内蜩皮细胞参与释放RO等。LPOF仅促使

12、ROSI高，且直接损细胞膜，还可抑制抗氧化系统削弱细胞防御机制。由肝黄细胞释放的丙二醛(MDA刑壬烯(HNE)是两个强毒力的脂质过氧化物，它们与枯否细胞及肝细胞释放的细胞因子起进艘一步介导肝细胞死亡、Mallory小体形成、肝星状细胞活化和肝纤维化形成、肝内炎症细胞浸谰等改变。量双打击假设强调了脂肪肝发病机箭中线粒体、氧应激、脂质过氧化及细胞防御机箭改变的作用及其相互关联的关薇系。这无疑会促进相关分子生物学的研究，探寻与NASHtASHS传敏感性有关的基因，开拓临床防治对策的新思路。黄体外实验和动物模型研究表明，单纯乙醇诱导而不附加其他额外的氧应激来增加脂质过氧化，难发生炎症和纤维化。目尢前临床还缺乏氧应激和脂质过氧化的可靠生化标志物，故对疑有炎症和纤维化的脂肪肝患者应进行组织学检查，以期提蚁供音理有效的治疗。二攻打击假设还处于萌芽阶段，尽管提出了基本概念，但总体理论体系仍不够完整，有关这方面的进展值得引起我们的重视。仅供个人用于学习、研究；不得用于商业用途Forpersonaluseonlyinstudyandresearch;notforcommercialuse.Nurfurdenpers?nlichenfurStudien,Forschung,zmkmerziellenZweckenverwe