爆发性1型糖尿病

1、暴发性1型糖尿病暴发性1型糖尿病(fulminant type 1 diabetes,FTlD)是由日本学者Imagawa等于2000年首次报道的1型糖尿病的新亚型，暂归类于1B型。发病前l2周内多有上呼吸道感染或胃肠道不适等前驱症状。本病起病急骤，胰岛B细胞迅速破坏，消失高血糖症状1周内即发生糖尿病酮症(DK)或DKA，发病时血糖很高而HbA1c多接近正常，常伴血清胰酶水平上升。部分患者心电图消失一过性转变，严峻者可消失横纹肌溶解及急性肾衰竭，如果治疗不当或不准时，可导致死亡。三、临床分析(一)流行病学本病发病人群以黄种人为主，尤以日本人发病率最高，可能与其对本病的生疏较深有关。近年来，在亚

2、洲其他国家及高加索人、西班牙裔美国人中也有报道。Imagawa等对一组日本人群的统计显示，FTlD占以DKA就诊患者的20，该商量还显示成人l型糖尿病中，本病占7.1，但在儿童1型糖尿病中该病的发病率较成人少。据韩国统计，在16岁以下的新诊断1型糖尿病中，FTlD占1.33。本病发病年龄从l80岁不等，平均为(39.1±15.7)岁，大于1A型。男女患病比例相当，男性患病率随着年龄的增加而增加，而女性发病年龄往往较男性小，且多数与妊娠相关，大多在孕中晚期及产后2周内发病。Imagawa等发现FTlD发病时其BMI高于1A型(20.7±3.9对18.8±2.8)kg

3、/m2。另外，据日本调查，FT1D常在5月份发病，为一般月份的2倍，而来自中国的一项对育龄期女性的调查显示，妊娠相关性FT1D(fulminant type 1 diabetes associated with pregnancy，PF)与非妊娠相关性FTlD_(fhlminant type 1 diabetes not associated with pregnancy，NPF)相比无地区及季节差异性。近年各地区患病率有所增加可能与临床医师对本病的生疏提高有关，但真正的发病率及患病率有待进一步统计。(二)病因与发病机制本病简略发病机制尚未完全清晰，普遍认为在遗传背景基础上，病毒感染、自身免疫

4、及妊娠可能与本病发生有关。商量显示，人类白细胞抗原(HLA)是FT1D与1A型的易感基因，但二者HLA单倍型有差异，FTlD的主要易感单倍体为DRBl*0405DQBl*0401，而1A型易感单倍体为DRBl*0901DQBl*0301。在遗传易感基础上，病毒感染是引发FT1D的关键因素。日本一项全国性调查发现FT1D患者埃可病毒血清IgA抗体滴度较1A型及正常对比组明显上升。免疫组化试验证明，在FT1D患者的胰岛细胞和胰腺外分泌组织中发现肠病毒衣壳，且病毒的模式识别受体(pattem recognition receptors)在胰岛细胞和浸润胰岛的单核细胞中显著表达，而在1A型患者和正常对

5、比组中没有表达或表达极弱。自身免疫在FT1D发病过程中也起着重要作用。病毒感染可触发自身免疫反应，其分子机制可能是，在病毒感染时细胞中显著表达的趋化因子配体10、干扰素和白细胞介素18等细胞趋化因子或细胞毒素相互作用，激活树突细胞、巨噬细胞和自身免疫性T细胞介导的免疫反应。通过内源性和外源性途径触发细胞凋亡，细胞内质网压力也是激活内源性凋亡途径的因素之一。绝大多数文献报道FT1D患者发病时胰岛相关抗体(islet related autoantibodies，IRA)阴性。日本的一项全国性调查显示GADAb阳性率只有4.7，且滴度很低：但有一篇文献报道，患者外周血谷氨酸脱羧酶反应性T细胞增多，

6、且后期GADAb消失转阳，其与FT1D是否有相关性还有待于进一步商量。近期有报道显示，发生药物超敏反应综合征(druginduced hypersensitivity syndmme，DIHS)的患者其FT1D发生率较一般人群高，平均发病年龄偏大，为53.4岁从消失DIHS到发生FT1D平均时间为39.9d，其易感基由于HLAB62。由此推测，在遗传易感基础上，DIHS引发的免疫反应与本病的发生有关。其机制可能是T淋巴细胞和巨噬细胞介导的免疫反应释放炎性细胞因子，破坏胰岛B细胞，导致本病发生。妊娠女性是本病的高危人群，妊娠期新发生的1型糖尿病几乎都是FT1D。商量发现，PF患者其HLA单倍型与

7、NPF有明显差异。PF的发病除了与HLA抗原的特质有关，妊娠期间的特别生理转变，与本病的发生可能有关，但简略机制有待进一步商量。(三)临床表现1前驱症状：70患者发病前常有类感冒样症状或胃肠道不适，多在发病前2周内消失。感冒样症状如发热、头痛、咳嗽、咽痛等；胃肠道不适中，最常见的为腹痛、腹泻、恶心、呕吐等。另外，低血糖症状可消失在本病发病之前，可能由于细胞迅速破坏，其内已合成的胰岛素在短期内释放人血所致，这在动物模型中已被证实。2高血糖及代谢紊乱表现：表现为严峻的烦渴、多饮、多尿等高血糖症状。几乎全部患者在高血糖症状消失1周内即发生DK，其中大约90为DKA，其酸中毒程度明显较lA型严峻。在发

8、病时血糖很高而HbA1c多接近正常，大约一半患者HbA1c<6< span="">2_12，胰岛素、C肽水平显著降低，一般检测不到IRA。3其他系统表现：(1)98患者血清胰酶水平上升但胰腺CT及超声检查多无明显异常，极少数患者可有胰腺水肿，有学者通过尸检发现胰腺病理性转变，但这与急性胰腺炎不同。多数患者血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶可轻度上升；(2)相当部分患者可消失血清CK、CKMB、肌钙蛋白、BNP上升，甚至心力衰竭，这在老年患者更多见。心电图可消失一过性转变，如心肌梗死、房颤、室颤、束支传导阻滞或其他非特异性转变等。DKA时的炎性反应、酸中毒、电解质紊

9、乱尤其是高脂肪酸等内环境紊乱可影响心肌细胞传导及细胞膜去极化，在一些患者还可引起一过性冠脉痉挛，心电图消失一过性ST段抬高，极易误诊为急性心肌梗塞；(3)本病合并急性肺水肿、脑水肿、横纹肌溶解导致急性l肾衰竭等也有报道。一般认为，上述表现与DKA时的内环境紊乱、微循环障碍、缺血缺氧有关，往往提示病情严峻。如果治疗准时得当，随着高血糖和DKA的订正，上述异常可以完全恢复，(四)诊断与鉴别诊断依据日本糖尿病学会2004年提出的标准，必须满足以下3点才可确诊FT1D：(1)高血糖症状消失l周内即进展为DK或DKA(首诊时血或尿酮体上升)；(2)首诊时血糖288mg/dl且HbA1c<8.5&l

10、t; span="">；(3)发病时尿C肽值<10mg/d，或FCP<0.3ng/ml且刺激后(胰高糖素或进食)<0.5ng/ml。另外其他常见的临床特点有：(1)70患者发病前有感冒样症状或胃肠道症状：(2)在前驱症状消失12周内消失血糖上升；(3)98患者血清胰酶(淀粉酶、脂肪酶、弹性蛋白酶1及磷脂酶)水平上升：(4)IRA常阴性；(5)可于妊娠期或产后发病。本病需与以下疾病鉴别：(1)主要与lA型鉴别，lA型发病年龄较轻，发病时HbA1c水平较高，IRA可呈阳性，结合FT1D的发病特点应不难鉴别。(2)FT1D消失胃肠道症状及血尿淀粉酶上升，特

11、别是合并胆石症者，应与重症胰腺炎所致的继发性糖尿病、DKA鉴别。后者腹部症状、体征更明显血淀粉酶上升大于正常上限3倍以上，胰腺cT或超声等一般有急性胰腺炎的相应转变。(3)FT1D合并心肌酶学异常、心电图转变时，要与急性心肌梗死鉴别。后者常有冠心病的危险因素胸痛较猛烈，并具有特征性，心肌酶学及心电图可消失一系列特征性动态转变，肌钙蛋白上升明显。有些患者心电图转变还需与束支传导阻滞、房颤等相鉴别。一般来说,FT1D心电图转变多为一过性，随着代谢紊乱的订正而消失。(五)治疗1高血糖及代谢紊乱的治疗：一旦怀疑本病应立即乐观治疗，DKA的治疗原则无特别。当DKA订正后由于细胞功能极差，血糖波动大，强调

12、以胰岛素强化治疗方案掌握血糖，基础胰岛素最好选择长效。条件允许，可考虑持续皮下胰岛素输注治疗。可辅以二甲双胍、糖苷酶抑制剂削减血糖波动，削减胰岛素剂量。另外需要特别细心管理，做好糖尿病训练。2合并症的治疗：当消失血清胰酶上升、肝肾功能异常、心电图转变时，轻者无需特别处理，但需严密观察一般随着高血糖和DKA的订正而改善。重者如合并心衰、横纹肌溶解及急性肾衰竭时，在订正代谢紊乱同时，需实行综合治疗措施。(六)预后FT1D起病急骤，病情凶险，预后较差。目前对本病的病死率尚无统计资料。FT1D患者细胞几乎完全破坏，胰岛功能远比1A型差，迄今为止尚无p细胞功能恢复的报道。由于本病细胞功能极差，严峻低血糖

13、的发生率也更高。FTlD的微血管并发症发生率比lA型高。日本的FT1D委员会对全国4l例FT1D和76例1A型患者进行为期5年的追踪观察发现：二者HbA1c相当，但本病微血管病变的发生率明显高于1A型，其中糖尿病视网膜病变、周围神经病变和糖尿病肾病发生率分别为9.8、12.2和12.2，而1A型则分别为0、1.3和2.6。但另一项对16例FT1D和60例lA型患者进行为期10年的调查发现，两者微血管病变的累积发病率无差异。四、本文病例的诊断、治疗、随访情况及临床特点本文卷首2个病例均完全符合FTl D的诊断标准，因此诊断明确。2例患者DKA订正后改为每日4次胰岛素强化降糖，血糖仍然波动较大，易

14、消失低血糖，呈现脆性糖尿病特点。这与胰岛细胞功能极度低下有关。辅以糖苷酶抑制剂、二甲双胍后能改善高血糖，削减低血糖及血糖波动，削减胰岛素用量。2例患者出院时胰岛素用量分别为0.57U·kg-1·d-1、0.73U·kg-1·d-1，其中病例1甘精胰岛素用量为0.2 U·kg-1·d-1，诺和锐0.37 U·kg-1·d-1，口服二甲双胍缓释片0.5gbid、阿卡波糖50mg tid；病例2来得时用量为0.25 U·kg-1·d-1，诺和锐0.48 U·kg-1·d-1，口服二

15、甲双胍缓释片0.5g qd、伏格列波糖0.2mg qd。2例患者随访情况见表1。例1出院后20 d左右移居外地，电话随访血糖掌握良好。例2治疗依从性相对较差，期间曾在外院转变治疗方案，HbA1c呈逐步上升趋势。2例患者分别在发病约1个月和7个月时随访胰岛细胞功能，结果均未见好转迹象。例2动态观察7个月，在2个多月时胰岛细胞功能与发病时无明显差异，但在7个月时呈明显下降。究其缘由，是发病因素连续对胰岛细胞产生破坏还是后期糖毒性的影响尚不清晰，但从前期不变而后期下降的趋势来看，推测后者的可能性较大。2例患者糖尿病自身抗体随访仍然呈阴性。本文2例患者：(1)发病前分别有感冒样症状或胃肠道症

16、状；(2)消失前驱症状l周内血糖上升；(3)IRA阴性；(4)血清胰酶(淀粉酶、脂肪酶)水平上升。这些均符合前文所述FT1D最常见的临床特点。但两者发病年龄分别为58岁和62岁，明显高于文献所报道的平均发病年龄(39.1岁)，另外发病月份接近，在10月前后与日本报道的好发季节(5月)也有所不同。本文2例患者年龄较大，起初均被误诊为2型糖尿病。病例1曾一度被误诊为急性心肌梗塞。本文病例及文献提示：(1)年龄较大的初发糖尿病患者消失进展迅速的严峻DKA时应警惕FT1D可能；(2)DKA患者消失类似急性心肌梗塞等心电图转变、胰酶上升时，往往提示病情严峻，鉴别诊断应慎重，并要考虑到FT1D可能；(3)对于以上呼吸道或胃肠道症状起病，常规治疗效果不佳，病情恶化尤其消失高血