c 药物代谢动力学

1、第三章 药物代谢动力学 第二节 药物的体内过程一、吸收药物的吸收 是指药物自体外或给药部位经过细胞组成的屏障膜进入血液循环的过程。1.简单扩散（被动转运） 又称脂溶扩散，是大多数药物转运的方式。（不耗能、无饱和性、无竞争性）影响扩散的因素：1.膜二侧药物的浓度差（顺浓度差转运）2.药物的脂溶性大小（油水分布系数大）3.药物的解离度（极性小的药物）酸性药物在碱性环境中解离度大，解离型药物极性大，脂溶性低，不易通过细胞膜。碱性药物在酸性环境中解离度大当细胞膜二侧PH不同时，则使药物在两侧分布不均匀。乳汁较血液偏酸性，许多生物碱（吗啡、阿托品）易进入乳汁。离子障 是指非离子型药物可以自由穿透生物膜，

2、而离子型药物就被限制在膜的一侧，这种现象称为离子障（ion trapping）2主动转运 该转运对药物在体内分布及肾排泄关系密切，是需借助载体需要消耗能量逆浓度差的转运方式。 主动转运的特点：1.逆浓度差转运，需要耗能。2.具有饱和现象，有竞争性。3.借助载体有特异性。脂溶性很小，而分子量较大的药物，一般须经主动转运才能通过细胞膜，如青霉素通过肾小管细胞主动排泄。3.易化扩散 药物与生物膜上的特殊载体形成可逆性的复合物，进行不耗能的顺浓度差转运。 易化扩散的特点：1.顺浓度差转运，不耗能。2.具有饱和现象，有竞争性。3.借助载体有特异性。如葡萄糖进入细胞内。1. 胃肠道给药 2. 口服 是最常

3、用的给药方法，占内科处方的80%左右。 特点：1.以被动转运为主。 2. 主要在小肠吸收，受PH影响。 3.具有首关消除（药物自胃肠道粘膜吸收经门静脉进入肝脏后，有些药物被转化，使进入体循环的量减少）。 例：口服氯丙嗪后，血药浓度仅为肌注等剂量的1/3。 优点：简便、安全、经济。 缺点：吸收慢、生物利用度小。 舌下 优点：简便、不受消化酶、PH影响、无首关消除。 缺点：吸收面积小，不规则。直肠 优点：吸收快，无首关消除。 缺点：吸收面积小，不规则。2.注射给药 静脉注射iv 药物直接注入血管，无吸收过程。可立即显效，作用迅速，剂量可调，可注射大容积、刺激性药物，但对制剂要求高，不方便，不安全。

4、 肌内注射im 肌肉组织与皮下组织相比有血流丰富，感觉神经末梢较少的特点，故吸收快、疼痛轻，适用于油剂，混悬剂和稍具刺激性的药物。 皮下注射ic 吸收较口服快，但不适用于有刺激性的药物。 动脉注射ia 药物直接注入至该动脉分布部位发挥局部疗效以减少全身反应，如将溶纤药直接用导管注入冠状动脉以治疗心肌梗塞。3.呼吸道给药 气体和挥发性药物以及药物溶液经喷雾器分散为微粒（5um）可直接进入细胞，吸收极其迅速。4.经皮给药 是指一些脂溶性小分子药物在促渗剂（如氮酮）的作用下，通过皮肤吸收而产生稳定持久的作用。：硝苯地平贴皮剂（抗高血压） 硝酸甘油贴皮剂（预防心绞痛） 二. 分 布 药物随血液循环，通

5、过各种生物膜到达作用部位及全身各组织的过程即为分布。1.药物分布的特点：一般为不均匀分布（分布与药物理化性质如分子大小，脂溶性等，器官血流量大小，体液PH及与血浆蛋白，组织的亲和力有关） 与靶器官之间无规律性联系 与药物的贮存，疗效及毒性有关。影响分布的因素 1.血浆蛋白结合率 多数药物都与血浆蛋白具有不同程度的可逆性结合。药物与血浆蛋白结合的特点：1.饱和性 2.竞争性例：洋地黄毒甙 血浆蛋白结合率 91%。维持时间比毒毛旋花子甙长。 毒毛旋花子甙 血浆蛋白结合率5% 双香豆素 血浆蛋白结合率99%，与安定等合用，可与其竞争血浆蛋白，使抗凝作用增强，甚至出血不止危及生命。 磺胺药 置换胆红素

6、与血浆蛋白结合，可导致新生儿核黄疸症。血浆蛋白过少（如肝硬化）或变质（如尿毒症）对药物血浆蛋白结合下降，也容易发生毒性反应。1.器官血流量 除对组织具有特殊亲和力的药物外，一般血流量大的器官药物浓度高。2.组织亲和力 某些药物对细胞成分具有特殊的亲和力，而使其在该组织的浓度特别高。例：四环素 沉积于新形成的骨和牙组织中氯喹 在RBC和肝组织中浓度比在血浆中高出20200倍。所以对疟疾和肝阿米巴病疗效好。 硫贲妥 脂溶性高，脂肪组织浓度高。（再分布）利用某些药物对组织有较高的亲和力这一特点及导弹结构的原理，可以生产出一些具有较高针对性的治疗药物。3.环境PH和药物理化性度 药物分子大小，脂溶性高

7、低可影响药物通过生物膜，环境PH可影响药物的解离度，从而影响药物的分布，具有实际意义的是碱化血液、尿液，可解救某些药物的中毒，如巴比妥类中毒可用碳酸氢钠碱化血液及尿液，使脑细胞中药物向血浆转移并加速自尿排泄。4.体内屏障血脑屏障 是由毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液之间的屏障。由于脑毛细血管内皮细胞间紧密联接，基底膜外还有一层星状细胞包围，故使分子、极性高的药物难以通过。这使得较少药物能到达中枢神经系统，这是大脑自我保护机制。但应注意，新生儿及脑膜炎时该屏障通透性均增高。胎盘屏障 是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，该屏障与一般生物膜无明显区别，一般药物均可通过，只是药物进入胎儿的速度

8、慢一些，利用这一原理可以在预期胎儿娩出前短时内注射镇静镇痛药，新生儿不致遭受影响。二、生物转化 药物的起效取决于药物的吸收与分布，作用的中止则取决于药物的消除，药物的消除方式主要靠体内生物转化及最后的排泄。生物转化 是指药物在体内发生的化学变化。生物转化的场所 主要在肝脏。生物转化的方式 主要是氧化、还原、水解，结合四种方式，一般分二个阶段进行 第一阶段为氧化、还原、水解。第二阶段为结合生物转化的结果 1. 经第一阶段后药物活性有四种变化： 由活性 无活性（是多数药物的灭治途径） 由无活性 有活性（环磷酰胺 醛磷酰胺抗癌） 由活性 仍有活性（非那西丁 扑热息痛） 由无毒 有毒（磺胺噻唑ST乙酰

9、化 N -乙酰磺胺噻唑，对肾脏引起毒性，该药现已淘汰）2. 经第二阶段后，大部分药物均失活或失去毒性（解毒），同时药物的水溶性增加，易由肾脏排出。药物代谢酶系 1.肝微粒体药物代谢酶系（简称肝药酶）肝药酶是一组特异性不高的存在于肝细胞微粒体中的混合酶系统。该系统的生理意义在于促进某些生理代谢物。如甾体激素的灭活与排泄。许多溶性药物在此进行转化。肝药酶系的组成： 氧化是药物代谢最普遍的反应。反应过程由混合功能氧化酶系催化。（该酶系由三种内源性成分组成一个电子传递链。即：黄素蛋白包括还原型辅酶细胞色素450还原酶：NADPH-cyto-p-450。血红素蛋白，包括细胞色素P450，cyto-p-4

10、50及cyto-65细胞色素b5。磷酯酰胆碱（又称卵磷脂）肝药酶系的基本作用： 该酶系统的基本作用是从辅酶及细胞色素b5获得两个H+，另外接受一个氧分子O2，其中一个氧原子使药物氧化，另一个氧原子与两个氢分子结合成水，没有产生相应的还原物，故此酶又称单加氧酶，能对数百种药物起反应。 该酶系还能使偶氮化合物及芳香硝基药物还原为胺基。也能参与药物的水解和结合反应。肝药酶系的特点： 1.活性有限，在药物间易发生竞争性抑制。 2.不稳定，个体差异大（除先天遗传性差异外，年龄、营养、激素、疾病都能影响该酶系活性） 3.易受药物的抑制或诱导。肝脏是药物代谢的主要器官，肝功不佳时，以肝脏代谢为主的药均应慎用

11、，以免发生中毒。2.非微粒体酶 存在于线粒体、细胞浆和血浆中的多种酶。单胺氧化酶 参与肾上腺素的代谢。胆碱酯酶 参与乙酰胆碱的代谢。药酶诱导剂 指能增强药酶活性或使药酶合成加速从而加快其本身或另一些药物转化，该作用称为酶的诱导，能够产生这种作用的药物则称为药酶诱导剂。酶的诱导结果 可使在体内活化的药物作用增强。 可使在体内灭活的药物作用减弱。例：苯巴比妥 1.促进环磷酰胺在体内活化，使其作用增加。 2.促进自身代谢，产生耐受性。故药酶诱导作用可以解释连续用药产生耐受性。停药敏化，药物相互作用，个体差异等现象产生的原因。药酶抑制剂 有的药物可以抑制药酶活性或降低药酶合成，减慢某些药物的代谢，使其

12、作用明显加强或延长。 例 氯霉素：能使苯妥英钠的血药浓度增加46倍。对氨水杨酸：能抑制异烟肼的代谢，合成时，异烟肼的血药浓度比单用时高。三、排 泄是指吸收后的药物和其代谢物被排出体外的过程。也是药物作用彻底消除的过程。1.肾脏排泄 肾脏是药物排泄的主要器官。游离的药物能通过肾小球过滤进入肾小管，随着原尿水分的回收，药物在肾小管内的浓度上升，当超过血浆浓度时，那些极性低，脂溶性大的药物反向血浆扩散（再吸收），排泄较少也较慢，只有那些经过生物转化的极性高。水溶性代谢物的不被再吸收而顺利排出。有些药物在近曲小管由载体主动转运入肾小管，排泄较快，但在同类药物间可能有竞争性抑制。影响肾脏排泄的因素： (

13、1).尿液PH如碱化尿液可加速弱酸性药物苯巴比妥的排出。碱化尿液使酸性药物在尿中离子化。 两者利用离子障原理阻止药物再吸收。 酸化尿液使碱性药物在尿中离子化。加速其排泄，这是药物中毒常用的解毒方法。见P24图3-3(2) .竞争分泌系统 如丙磺舒（促进尿酸排泄的药物）可与青霉素竞争分泌系统，从而延长青霉素的作用时间。(3) .尿量 使用利尿药加速尿液排出。2.胆汁排泄 不是药物排泄的主要途径，药物自胆排泄有酸性，碱性、中性三个主动排泄通道。有些药物在肝细胞与葡萄糖醛酸等结合后排入胆中，随胆汁到达小肠后被水解，游离药物被重吸收，称为肝肠循环。3.其他途径 乳汁PH略低于血浆（呈酸性），故碱性药物

14、可以从乳汁排出。胃酸度高，某些生物碱（如吗啡等）注射给药也可向胃扩散，洗胃是中毒治疗和诊断的措施。唾液和汗腺也可排泄药物。粪中药物多数是口服未被吸收的药物。肺脏是某些挥发性药物的主要排泄途径。第二节 体内药物变化的时间过程体内药量随时间而变化的过程是药动学研究的中心问题。药物在体内的浓度随时间而变化，表现为药效的显现与消逝过程，临床上用曲线来表达时间与药效的关系，即时效关系。实验研究中必须了解血浆浓度随时间变化的过程。即时量关系。峰值浓度 (peak concentration) 曲线在峰值浓度时吸收速度与消除速度相等。达峰时间(peak time,Tpeak) 从给药时至峰值浓度的时间称达峰

15、时间。曲线降段主要是药物消除过程。消除半衰期（T1/2）（elimination half-life） 血药浓度下降一半的时间称为消除半衰期。有效期 (effective period) 血药浓度超过有效浓度（低于中毒浓度）的时间。时量曲线 时量曲线的升段反映药物吸收及分布的快慢，吸收快的升段坡度陡，吸收慢的升段坡度平坦。 时量曲线的高度反映药物吸收量，同一药物剂量大时，峰值较高，反之较低。 时量曲线的降段反映药物消除的快慢，消除快的的下降较快，反之较平坦。 药物在体内的吸收与消除是同时开始进行的，时量曲线实际上是吸收、分布与消除之间相互消长的反映。生物利用度 是指经过肝脏首关消除过程后能被吸

16、收进入体循环的药物相对量（和速度），它与药物作用的强度和速度有关。是药物制剂质量的一个重要指标。生物利用度 F（生物利用度）A（进入体循环的药量）/D（服药剂量）×100%绝对口服生物利用度 F（生物利用度）口服等量药物后AUC（曲线下面积）/静注定量药物后AUC（曲线下面积）×100%相对生物利用度 F（生物利用度）试药AUC /标准药AUC×100%第三节 药物消除动力学一室模型 假定机体为一个整体，体液存在于单一空间，药物分布瞬时达到平衡。（一室模型的优点是简单，但不能精确说明大部分药物的体内浓度变化经历）。二室模型 假定机体分为中央室（血浆及血流量多的器液

17、）和周边室（机体其余部分），这个房室不是解剖上分隔体液的房室。而是按药物分布速度以数字方法划分的药动学概念。二室模型认为药物首先进中央室并迅速达平衡，然后再向周边室分布。（二室模型描述药物在体内的变化较合适）一、零级消除动力学（恒量消除）指出药浓度按恒定消除速度（单位时间消除的药量）进行消除与血药浓度无关。零级消除半衰期公式： t1/20.5C0（初始血药浓度）/K（消除速度常数）1.血浆半衰期随药物初始浓度变化，不是一个固定的数值。2.药物剂量过大，超过机体最大消除能力时，按此方式消除（恒量消除）二、一级消除动力学（恒比消除）指血中药物消除速率与血中药物浓度成正比，血药浓度高，单位时间内消除

18、的药量多一级消除半衰期 t1/20.693/Ke（消除速度常数）1.血浆半衰期是一个不依赖于血浆药物初始浓度的常数，不受给药途径影响。2.体内药物按瞬时血药浓度以恒定的百分比消除，绝大多数药物都按一级动力学消除。3.一次用药约经5个t1/2体内药量消除96%以上，定时定量给药时，经5 个t1/2后血药浓度过到稳态浓度。4.当多次用药时，增加剂量能相应增加血药浓度，并使时时曲线下面积（AUC）按比例增加，但不能缩短达到稳定浓度的时间。也不能按比例的延长药物消除完毕的时间。稳态浓度（CSS）连续多次给药后一般经5个半衰期，消除速度与给药速度相等时。所达到的血药峰值浓度。血浆清除率(CL)： 指单位

19、时间内多少容积血浆中的药物被消除干净，是肝肾等的药物清除率的总和。CL=RE(消除速率=单位时间内被机体消除的药量)/CP(为当时的血浆药物浓度) 消除速率(RE) ： 即单位时间内被机体消除的药量。RE=KeA(由于RE非固定值也不易测得，故常用表观分布容积计算)表观分布容积： 是指吸收达到平衡或稳态时，按照血药浓度推算体内药物总量在理论上应占有的体液容积。 VdA（mg）/ C（mg/l） 则当时的血药浓度CP=A/ Vd 体液 细胞内液 细胞外液 占体重60% 60L/100kg血液占体重8% 8L/100kg表观分布容积并不是机体中真正的容积数值。它只是一种比例因素某些物质静注后仍局限于血管内。其分布容积与血浆容积相近，某些碱性药物在细胞内液浓度较高。另一些药物集中分布于某种组织，则其分布容积常大于总体液容积，利用这一数值可以。意义：1.通过血药浓度计算出机体内药物总量。2.利用这一数值算出要求达到某一血浆有效浓度所需的药物剂量。 三、给药速度与稳态浓度之间的关系：CSS=Dm/t Ke Vd1.稳态浓度水平（CSS）速度快慢而升降。RA= Dm(维持量