DMF文件编写指南

1、Table of Contents3.2.S.1 General Information3.2.S.1.1 Nomenclature INN :Compendial name:Chemical name:Company or laboratory code:Other non-proprietary name:CAS No.:3.2. S.1.2 Structure Structural formula (relative and absolute stereochemistry, the molecular formula, and the relative molecular mass)

2、(就API来讲，需要提供哪些信息，仅仅提供API的有机化学结构吗？)3.2. S.1.3 General Properties Physicochemical and other relevant properties of the drug substance: solubility, melting point, chemical family and therapeutic category, etc. (Q6A and Q6B )这部分内容包括：大致的描述（例如，外观、颜色、物理状态，等）；熔点和沸点；旋光度；溶解度（水和非水）；溶液的pH值；分配系数；电离常数；用于product d

3、rug的原料药的物理形态的鉴别（例如，多晶型、溶化物或水合物）；生物活性。3.2. S.2 Manufacture 3.2. S.2.1 Manufacturer(s) 每个公司的姓名、地址和各自的职责（包括合同制造商、合同检测分析试验室、每个生产现场、检测分析现场），提供以下信息：具体地址、所在城市、省区和国家、营业执照。这里所说的地址是指具体从事生产和检测的现场和试验室。应提供具体的楼号。应提供每一个现场的联系人的姓名、电话、传真号和电子邮件地址。 3.2. S.2.2 Description of Manufacturing Process and Process Controls 流程

4、图需要包含的内容：*要包含关键的工艺步骤（例如，具体的反应、提取、分离、提纯、加工以及原料药的放行检测等）；*每步工艺中适用的原料的名称和代号；*起始物料、中间体和结构上复合的试剂、后合成原料和原料药的化学结构（包括包括立体化学结构和生物鉴定）；*化学起始物料、中间体、后合成原料和原料药的分子式、分子重量；*每步骤中适用的溶剂、试剂和辅助材料；*关键的工艺控制以及在哪一点开始执行这些工艺控制；*操作参数（包括温度、压力、pH值）；*指明在节能型下一个反应步骤之前，某些中间体是否仍在原来的位置还是被分离，以及那些中间体是最后的中间体；*每步反应预期的产率。需要注意的是，实际和其他材料不应该仅用商

5、品名命名。如果一个反应导致产品的混合（即出现两种或两种以上的异构体），应在流程图中指出这个混合物的每个成分。但是，关于副产品和杂志的信息应包含在S.3.2中对生产工艺和工艺控制的描述：（应该比流程图详细）该描述应该指明所有的工艺控制盒相关的数值范围、极限和标准。此外，任何关键的工艺控制都应该被重点描述。详细的生产工艺和工艺控制应包含以下信息： *每一生产步骤的详细描述；*每步中使用的起始物料和中间体的化学或生物名称和具体数量；*每步中使用的溶剂、试剂和辅助材料的化学或生物名称以及数量；*使用的设备的种类（例如，离心机），包括设备的材料，如果该设备对生产或检测比较关键；*对关键生产步骤的鉴别；*

6、所有工艺控制以及与他们相关的数值范围、极限或标准，关键的工艺控制步骤要重点描述；*每个工艺检测中采用的分析程序（例如，高效液相法）；*对检测的中间体、后合成材料和未完成原料药的鉴别（详细的内容在S.2.4中提供）；*对于涉及滤液（母液）回收的生产步骤的鉴定，这些步骤用于还原中间体、试剂或原料药，包括用于生产或分离多余的晶体（即第二批出现的晶体），以及对每一步操作的控制；*对使用回收的溶剂或辅助材料的生产步骤的鉴定；*对涉及小部分收集（例如，色谱提纯）以及对这些工艺的控制及对那些未使用部分的处理（例如，回收）等生产工艺的鉴定；*对混合不同批次的中间体、原料药、原料药与稀释剂或两种、两种以上原料药

7、的工艺进行验证；*每一生产步骤的产率范围（重量和比率）*对于非专用的生产现场，应提供更多的信息证明不会出现交叉污染。工艺控制包括：*操作参数（温度、压力、pH值、时间、混合速度等）；*环境控制，与生产现场和设备情况有关（温度、湿度洁净室级别等）；*工艺检测，用于控制和评估进行中的生产操作（分析试剂或产品的浓度、氢化过程中吸收的氢气的测量）；*工艺材料的检测（检测其质量和适用性的措施）所有的工艺控制，无论关键与否，都应包含在对生产工艺的描述中。注意对关键步骤和参数的理解*提供一个表格说明关于原料药的质量控制的信息在本文件中的位置。P.S.如果我们的工艺存在再加工、返工等现象，还需要这方面的资料，

8、请告诉我。Flow diagram of the synthetic process: molecular formulae, weights, yield ranges, chemical structures of starting materials, intermediates, reagents and drug substance reflecting stereochemistry, and identify operating conditions and solvents. 起始物料：详细描述，指出从哪一步开始，判断将哪一个中间体或物质作为起始物料很重要，对于起始物料开始使用

9、的前面的步骤应用图表表示出来，同时要对于起始物料应像加描述，包括鉴别和杂质等。Sequential procedural narrative of the manufacturing process: quantities of raw materials, solvents, catalysts and reagents reflecting the representative batch scale for commercial manufacture, identification of critical steps, process controls, equipment and o

10、perating conditions (e.g., temperature, pressure, pH, time), etc.An appropriate description should be given of each stage of the manufacture, includingwhere applicable:- solvents, reagents and quantities used- catalysts used- conditions of reactions where these are critical- information on intermedi

11、ates- details of the final purification including solvents and process aids involved- process controls carried out throughout the procedure or information on processcontrols and specifications. The controls of critical steps and intermediates have to bedescribed in S 2.4.Scale of manufacture, range,

12、 and yieldThe description of the process should indicate the scale of manufacture and the range for which the considered process may be used. It is often helpful to indicate the yield or yield range produced at each stage.Alternate processes: if we have.Reprocessing steps: if we have. Identified and

13、 justified. (Q5A, Q5B, and Q6B).3.2. S.2.3 Control of Materials 包括起始物料、试剂、溶剂、辅助材料和稀释剂等，提供流程图说明这些材料被应用于那个步骤，同时在S.2.2的描述中也要提到这些内容。具体的检测方法和标准以便控制微生物污染。1.起始物料：起始物料的引入标志着Q7a的正式执行（参看Q7a）。合成原料药的起始物料具有确定的分子结构的合成物，它们是原料药的结构的组成部分。应确定起始物料以便FDA评估原料药的安全性和质量。以下信息用于说明起始物料：*提出的起始物料的列表；*流程图；*每个起始物料的标准；*对于提出的起始物料的判定。

14、More detailed information and recommendations on the information to support proposed starting materials for synthetic drug substances and starting materials of plant or animal origin are included in Attachment 1 and 2, respectively.2.试剂、溶剂、辅助材料：a. 试剂、溶剂、辅助材料列表b. 标准：提供每个材料对应的标准和所有的检测项，同时对于每个检测项提供对应的检

15、测程序。至少要提供检测项的种类（例如，高效液相）。每个材料的监测方法和标准应该符合预期的用途，同时应与用于建立该标准的原料药的批次的质量一致。包括对水的相应的检测和标准3.稀释剂：有时候某些原料药用于生产分散在稀释剂中drug product，因此需要提供对这些稀释剂控制情况的信息。其信息的详细程度应与drug product赋形剂的一致。Usage and the quality (description, Identification, Tests (verify the speciality), Assay, Impurity) and control of the materialDe

16、monstrate that these materials meet the requirements of their intended use.（Q6A and Q6B ）对于活性物质的起始物料：对于s2.2中提到的起始物料，要给出完整的质量标准、完整的杂质报告，并提供与杂质和安全性极限方面有关的判断。提供起始物料中哪些贯穿工艺始终的或者传播的或者直到活性物质可以被工艺路径控制的杂质以及适合的标准，并提供支持杂质分析方法的验证数据（例如，专属性、线形等）。在最后步骤中使用的溶剂和工艺助剂：化学反应和提纯步骤中使用的溶剂的适当的标准，过滤助剂（如活性炭等）。验收标准：应给出接收或拒绝上述物

17、质的标准。对于起始物料控制方面的设计应考虑到方案应能够检测出同分异构或其他杂质的存在，因为这些杂质存在潜在反应及贯穿合成反应始终的可能。3.2. S.2.4 Controls of Critical Steps and Intermediates 在本章中，所有的关键操作参数、环境控制、工艺检测和所有对中间体、后合成材料和未完成原料药进行的检测都应该列出，并写明确定的相关的数值范围、极限或标准。对所有关键的工艺控制、相关的数值范围、极限或标准应进行判定，并对检验进行简单的描述。任何支持判定的实验数据应在本章中体现出来。对于关键的操作参数和环境条件，其数值范围、极限或标准可以在生产工艺开发的过程

18、中由经验获得。应提供关于相关批次（即s4.4中提供批分析结果的批次）的关键工艺控制值。本章中另外的信息应按照如下的情况提供。*生物检测应提供关于生物检测的分析程序和相关的验证信息。此处的生物监测包括：生物的（例如，动物、细胞）、生化的（例如，酶反应率）和免疫学检测。在这种情况下，这些程序不包括法定药典中提出的检测热源、细菌性内毒素、无菌和微生物等级的程序。*用于原料药检测现场的检测方法某些情况下，在生产工艺中检测获得的结果（例如，工艺检测、对中间体、后合成材料或未完成原料药进行的检测）可以被用于原料药检测的现场，以便满足原料药标准中列出的检测方法。例如，用于检测分理处的中间体的残留溶剂的等级的

19、检测就可以用来支持s4.1中原料药标准中列出的检测方法。但是，采用这种方式必须有足够的数据证明检测结果或原料药表现出的性状不会出现相反的变化。这些数据连同分析程序和相关的验证信息应该体现在本章中。当相同的分析程序用在工艺检测和原料药检测中，此工艺监测的标准应该与原料药的标准等同或更严于原料药的标准。 用于原料药检测现场的检测方法应包含在原料药的标准中（s4.1），同时这些检测的结果应出现在批分析中（例如，COA）。*中间体在有保证的情况下，应建立分理出的中间体的标准，该标准要保证其质量适合于下游加工。中间体的标准通常应包括对含量和杂质的检测。该标准应在本章中体现。*后合成材料对于合成或半合成原

20、料药来说，后合成材料指工艺中出现在最终中间体之后原料药（未完成原料药或用于生产drug product的原料药的形态）之前的材料。后合成材料可以不同于原料药，例如，在立体化学鉴定中的固体形态或抗衡离子的缺失或出现不同于原料药中抗衡离子。但是，有些公司有时将这些材料视为中间体，但实际上这些材料不符合指南中对中间体或最终中间体的定义。如果有关于后合成材料的标准，这些标准应出现在s2.4中。*未完成原料药原料药的多种形态应在申请文件生产工艺中描述。例如，申请人有可能从某个MF持有人处购买原料药，然后对原料药进行微粉化或进一步提纯。如果建立了未完成原料药的标准，该标准应在本章中体现。对于用于生产dru

21、g product的原料药形态的标准应提供在s4.1中。Critical Steps: the critical steps identified in 3.2. S.2.2, showing their tests and acceptance criteria with justification including experimental data.Intermediates: the quality and control of intermediates.( Q6A and Q6B ) 关键步骤：S2.2中指出的关键步骤的分析方法和验收标准以及包含试验数据的判定方法需要提供。关键步

22、骤必须根据已有的标准控制工艺条件、检测分析方法以及其他一些相关的参数。关键步骤可以指：多种成分的混合；相变、相分离步骤、温度和pH值改变的步骤、化学转化过程中引入重要分子结构的中间步骤；向活性物质引入或去除重要杂质的中间步骤；最后的提纯步骤，这个提纯步骤会对活性物质的固态性质和均匀性造成影响，这个步骤尤其应视为关键步骤，特别是当活性物质被用于固态剂型中。中间体：关键的中间体指那些会影响活性物质最终质量的中间体。应提供工艺过程中分离的中间体的质量和控制情况。尤其是关键中间体，对控制这些物质的分析方法要加以验证。一些在工艺过程中形成或去除的杂质，应提供工艺控制，同时判定范围并记录。3.2. S.2

23、.5 Process Validation and/or Evaluation本章中对于无菌原料药的申请，应提供有关无菌工艺充分性和有效性的验证信息（例如，原料药、包装成份）。此外，如果一个生产工艺是用来降低微生物污染指标的。例如对于生物来源的某些原料药，应提供信息表明这个生产工艺的适合性。当然，对于大部分原料药来说，没必要提交其他生产工艺的验证信息。但是，所有的生产工艺必须经过验证，在大多数情况下，验证信息仅需要在现场检查时提供。但是，对于自然衍生蛋白质原料药来说，有关去除杂质的提纯工艺的评估信息应提供。应提供关于对控制外来因素工艺验证的信息。这部分信息应出现在A.2.中。 工艺验证这部分需

24、要仔细研究。具体包括的内容。s2.4中对活性物质质量控制很关键的步骤应进行验证。提供工艺验证、对无菌和灭菌工艺进行评估的试验内容。3.2. S.2.6 Manufacturing Process Development S2.6对原料药各种开发阶段的生产工艺进行描述。在描述中，应该把基本的重点放在生产工艺或生产现场变化之间的相互关系上以及原料药相关的化学和物理性质上的变化上。中间体的生产变化和杂质资料的变化也应进行描述。不必提供早期生产工艺（即那些用于在申请中提交化学、临床或毒性数据的工艺，这些工艺是在生产原料药批次之前）。如果该drug product的活体外实验（例如，溶出度）或体内试验（

25、例如，生物等效性）由于原料药生产工艺的改变而有所保证，则应提交这些实验的结果，并可进行参考，提供实验编号。用于生产基本稳定性批次的工艺（例如，合成路径）应与s2.2中将要用于生产批次的工艺相同。用于生产基本稳定性批次的工艺和s2.2中描述的工艺之间出现任何重要的不同，都应在本章中进行描述，并对这些不同进行解释。Significant changes made to the manufacturing process and/or manufacturing site of the drug substance used in producing non-clinical, clinical,

26、scale-up, pilot, and, if available, production scale batches.应参考s4.4中活性物质相关数据（Q3A）.3.2. S.3 Characterization3.2. S.3.1 Elucidation of Structure and other Characteristics本章中应提供关于结构确证的数据和分析以及原料药的其他性质。有关这些性质的总结信息应提供在s1.2和s1.3中。可以影响drug product功能和生产的原料药的关键物化性质的信息应提供在NDA和AMNDA的p2.1.1或其他合适的章节中。 *结构确证应采用物理

27、和化学技术确定原料药的化学结构，例如，元素分析、质谱法、核磁共振法、光谱法、紫外光谱法、红外光谱法、X(射)线衍射晶体分析法以及其他检测方法（例如，官能团分析、衍生化、复合物形成）。应描述抗衡离子化学计量学、regiochemistry、几何和立体异构体、相对立体化学。如果原料药包含超过一种的分子种类，则每个分子种类的结构信息应提供。对于合成和半合成原料药的结构确证，包括立体化学，应提供合成前体的化学结构。*物化性质鉴定提供关于原料药物理化学性质的信息和数据，这里应包含s1.3中提到的关于一般性质的信息和数据（例如，旋光度、溶解度、电离常数），同时还应该包含一般性质中没有提到的更复杂的物化性质

28、（例如，自然衍生蛋白）。这些信息可以通过各种分析方法获得，例如，X-(射)线衍射（单晶或粉末）、热力学分析（差示扫描热量法、热力重量分析、发热期显微镜检查法）、粒度分析或其他分光镜技术（例如，红外等）。此外，对于蛋白质，还可以借助电离子透入法（例如，十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶，毛细管），等电聚焦、光学分析（例如，循环二色性），柱色谱（例如，反相高压液相层析、离子交换）和蛋白质斑迹法。物化性质鉴别的种类和范围取决于1.原料药的种类（例如，合成分子、蛋白质）；2.原料药将被用在哪种剂型中；3.原料药出现一种或多种固态形势的能力和趋势；4.不同形态的物理性质之间的不同对drug product稳

29、定性、溶出度和生物利用度的影响。基于以上考虑，应对原料药是否会存在不同固体形态进行调查，这里指的固体形态指非结晶或结晶、水合物和溶化物。这些信息可以包括对（1）导致一种或另一种固体形态形成的条件的研究（2）在什么情况下一种固体形态会被改变或与另外一个形态保持均衡。申请人不需要对严重偏离生产条件出现的不同形态的原料药调查。但是筛选检查一系列带有不同极性和氢键合性质的溶剂对于其他多晶体的早期检测非常有用。在开发的适当的阶段，固体形态的互变性应在稳定性试验中进行调查。本章中应提供关于这些调查的总结。在某些情况下，关于粒度分布和结晶习性的信息也会很重要。在某些情况下，对原料药的鉴别不足以表明其是否会对

30、drug product的溶出度或生物利用度有影响，这时就需要对drug product本身进行实验。这样的试验应提供在NDA 或ANDA的P.2.1.1或其他合适章节。*生物学和其他相关性质应提供关于其他相关性质的确证。例如，生物活性、纯度（例如，有关物质）、免疫学性质等。Confirmation of structure: IR, UV, H-NMR, C-NMR, elemental analysis, X-RAY Diffraction, Mass Spectrophotometry or justification as to why any of the above methods

31、 are not appropriate.Information such as the potential for isomerism, the identification of stereochemistry, or the potential for forming polymorphs. 本章节应包括证明新的活性物质结构和物化性质的研究开发试验。本章节描述的结果应反映在活性物质对比试验中，以便检查批与批之间的一致性。应对活性物质的化学性质进行科学的讨论，包括对其结构、配位、构象和潜在异构现象的清晰证明。并对分子的立体化学性质进行表述，例如，几何异构(cis/trans, E/Z)、手

32、性中心及中心上配位的数量。注意：进行结构证明使用的材料应是上市所用的真实材料，尤其是对于具有高度复杂分子结构的材料。如果本章节中的数据来自或源于不同于本申请中的合成工艺（例如，不同的路线），则需要对不同来源的材料进行结构鉴定并提供证据证明。这尤其包括一种不同来源的物质进行了毒性试验的情况。如果合成路线和中间体的结构将会被作为活性物质的结构证明，则应该提供相应的参考信息。通常这些信息包括：元素分析，并提供理论值；红外光谱分析，并进行解释；核磁共振谱，并进行解释；讨论紫外特性，包括pH值的相关改变；质谱，并对结果进行解释和讨论；讨论合成路线，作为结构证明；合成的关键中间体的结构证明（可应用红外光谱

33、、核磁共振谱等）；特性的化学反应，这些化学反应是对分子结构的判断；X(射)线衍射晶体分析法，并解释讨论结果（参考4.2.3）旋光度；应对有关物质活性的可能的或可能存在的同分异构体之间的关联性进行讨论。物化特征：应讨论一下这些项下的物化特征，无论在药典中是否存在：多晶现象（多晶现象指以不同晶体形式存在的化学物质的一种性质）一些活性物质以不同的固态形式存在（多晶型物或溶化型物）会表现出不同的物化性质。这些形态可能会影响药物的稳定性、溶出度和生物利用度。以下是一些用于鉴定多种形态存在的程序的例子：熔点（包括发热期显微镜检查法）；固态红外光谱；X-射线粉末衍射；扫描电子显微镜术；固态核磁共振普法。应对

34、多晶形态的存在及检测和控制方法进行讨论；如果不存在多晶形态，应进行证明。溶解度在水中和其他溶剂中的溶解应包括pH值和温度的依赖性，以数值的形式表示，应参考其制剂，并说明检测程序。要提供在各个相关温度下的溶解度。物理特征这里应该提供活性物质的物理性质，并应提供关于粒径（完整的关于粒径的资料）、溶化物、熔点和沸点的资料。pKa和pH值应表述活性物质的pKa值和确定浓度的溶液的pH值。如果是一种盐，应提供其相应的碱和酸的对应的数值。其他特征：其他有关物化性质的信息也应根据具体的活性物质一一提供（例如，油/水分配系数、辛醇/水分配系数等）重要的物理性质(Q6A )3.2. S.3.2 Impuriti

35、es提供原料药杂质的信息。总结在生产、提纯和贮藏过程中存在的和和有可能出现的杂质。各种杂质（有机、无机和残留溶剂）均需要讨论。对于生物起源或半合成原料药，对杂质的描述应包括相关的自然起源的材料（例如，农药残留量、重金属、有关物质，这些有关物质的浓度由于收获条件的不同而变化（物种、地点、季节、器官）。在讨论过程中应将有机杂质鉴别为：1. 原料药中观察到的杂质（可鉴定的和不可鉴定的）；2. 被认为是潜在杂质的物质，但这些物质为在原料药生产批次中观察到；3. 曾经在原料药中出现的杂质但经过工艺改善后被去除了；4. 在稳定性、强力实验或后续加工（例如，微粉化）中观察到的降解产物。对每个杂质提供的信息的

36、种类根据杂质的性质、分析的程序、是否确实大量的存在于原料药中、是否已经被识别以及识别的方法来决定。原料药生产的方法对无机杂质和残留溶剂的评估有所指导。在评估有机杂质的来源的过程中，应考虑合成路线、起始物料中的杂质或生物来源材料中的杂质、可能的副反应和潜在的降解路径。应当试着鉴别所有在原料药中出现的较大量的杂质。应描述对这些杂质的鉴别。具体的关于杂质的指南参见ICH Q3A。以下关于杂质的信息尤其要提供：*鉴别杂质或潜在杂质（化学名称和结构）；*用于鉴别或搜索杂质或潜在杂质的分析程序；*指出是否确实检测到一种潜在的杂质大量地存在于原料药中（对于格批次中发现的杂质的详细计算应该体现在s4.4中）；

37、*关于杂质或潜在杂质的结构鉴定数据或关于其物化性质的的数据；*如果杂质或潜在杂质时被单独制备时出现的，总结合成路线或制备方法。*如果一种杂质在试图鉴定后仍无法鉴定，总结对此杂质的鉴定过程；*用表格表示期望杂质的合格水平，并交替参考相关试验（包括试验编号、批次编号）。类似的表格还需要在模块4的3.4节提供。对于自然衍生的蛋白质原料药，其他与产品有关或工艺有关的杂质的信息的编写应参考ICH Q6B Specifications。对动物来源的（包括动物来源半合成的）原料药来说，外来因素的去除或失去活性的信息应提供在申请文件A.2附录中。Information on impurities:Note:

38、Process impurities: Impurities greater than 0.1% should be identified; total unknown impurities should not exceed 0.5% and total impurities should not be greater than 1%.Inorganic Impurities: what types are present and how they are analyzed.Residue Solvents: Limits must meet ICH guidelines. Also, ca

39、rcinogenic solvents listed in Section<467> of USP must be at or below the stated limits.(Q3A, Q3C, Q5C, Q6A, and Q6B )应列出所有工艺合成中产生的被视为潜在杂质的有关物质，并进行简要描述。应指出是否对这些杂质的实际赝品进行合成并检测，以及所采用的分析方法中哪些是采用了破坏性试验（例如，热、光、湿度、氧化试剂和其他相关的因素）。提供用于检测上述每个可能杂质及其他相关杂质的分析方法的检测限和定量限，有关的图谱的复印件。原料药的批样品中检测出的实际杂质的性质和级别的综述。基

40、于安全性、毒性数据和用于杂质控制方法基础上，对各极限选择情况的判定。3.2. S.4 Control of Drug Substance 3.2. S.4.1 Specification 提供原料药的标准。原料药生产商的原料药标准、drug product生产商或申请人的原料药标准。这个标准应该是用于生产drugproduct的原料药的标准。如果这个原料药在用于生产drug product之前被进行加工（例如，微粉化），则关于未完成原料药的标准应出现在s2.4中。如果是来年各种或两种以上原料药的物理混合物被用于生产drug product, 则应在s4.1种提供每个原料药的标准。这个混合物的标

41、准应提供在P.3.4。这些标准是用来证明原料药的质量的，而不是对原料药进行全面的鉴定。其重点是为了保证drug product的安全性和有效性。以下是周期性质量指示试验。原料药的标准中除了检测项和验收标准外，还应包含关于检测程序的参考。如果一个分析程序仅被应用于获得稳定性数据，则这个分析程序应在s7.3中描述。标准中还应包含经判定的中间验收标准和带有日落条款的检测。可以参考以下的表格：*代替检测原料药的在工艺中能够进行的检测（例如，工艺检测、中间体检测、后合成材料检测、未完成原料药检测），这样的检测应包含在批分析报告中（例如，COA）。*用于一个检测的所用分析程序；指明哪些是法定的哪些是可以替

42、换的分析程序（当一个检测可以用多种分析程序时）；*给出法定分析程序的验收标准和任意可替换分析程序的验收标准；*提供放行标准和贮藏期限标准，如果有。以下表格用作参考：表格1.合成原料药标准X检测项验收标准统制的分析程序替换分析程序外观白色结晶粉末目测鉴别 统制分析程序： (1) 供试品溶液主峰的保留时间与标准溶液的保留时间一致。(2) 供试品溶液的光谱与标准溶液的光谱一致。(3) 呈硫酸根鉴别反应。替换分析程序：符合已建立的光谱信息库。(所有分析程序均被采用)(1) HPLC, AP1 # EFG(2) 红外吸收, USP <197M>(3) 硫酸根, USP <191>

43、接近红外分析, AP # ABC熔化范围100° to 102°CAP #BCD USP <741>, Class Ib 炙灼残渣NMT3 0.1%USP <281>, 点燃温度225°C重金属0.001%USP <231>, 方法二干燥失重NMT 1.0%USP <731>, 在at 45°C 干燥至恒重 含量测定NLT4 98.0% and NMT 102.0% of CxHxNxOx., 按干燥品计算 HPLC, AP # EFG有机杂质 HPLC; AP # EFG确定的杂质· 杂质 AN

44、MT 0.3%· 杂质BNMT 0.4%· 杂质at RRT5 XX NMT 0.3%未确定的杂质· 任意未确定杂质NMT 0.1%有机杂质总量NMT 1.0%残留溶剂 A在原料药X中NMT 200 ppm或 GC, AP # XYZ在中间体C中NMT 200 ppm 粒度分布(D)X牌粒度分析仪 AP # LMN· D (10%)NMT 5微米· D (50%)NMT 10微米· D (90%) NMT 30微米1 AP = 分析程序2 在最终干燥操作中联机操作的检测3 NMT = 不大于4 NLT =不少于5 RRT =相对保留时

45、间表格2. 高度提纯自然衍生蛋白质原料药Y的标准检测项验收标准统制分析程序 (AP)2外观白色低压冻干粉末目测鉴别鉴别试验#1供试品溶液主峰的保留时间与标准溶液的保留时间一致。RP-HPLC3, AP # A123鉴别试验#2略SE-HPLC4, AP # B345鉴别试验#3 略 略含量测定单体 NLT 95% SE-HPLC, AP # B345特殊的生物活性略略纯度试验二聚物和聚集物NMT6 2%SE-HPLC, AP # B345被氧化形态略RP-HPLC, AP # E234电泳纯度略略细菌性内毒素略USP <85>, Gel-Clot Techniques微生物限度略U

46、SP <61>, Plate Method水分NMT 5% (w/w)USP <921>, Method IapH略USP<791>周期性质量指示试验（略）Specifications and test methods for drug substance.(Q6A and Q6B)3.2. S.4.2 Analytical Procedures 提供检测一个原料药的分析程序的信息。具体的格式和内容参见CDER/CBER guidance on Analytical Procedures and Methods Validation: Chemistry,

47、Manufacturing, and Controls Documentation.所有的分析程序在s4.1种都应该提供。以下这些指南是关于提交从已公开的来源中获得的分析程序的信息的提交。从法定的药典或其他FDA认可的参考标准中获得的分析程序如果采用的分析程序是从现行法定的药典或其他FDA认可的参考标准中获得的，而且参考的分析程序没有修改，则不需要提供这个分析程序，只需要提供其出处即可，例如，USP，不需注明版本，法定的药典或其他FDA认可的参考标准中对一个检测提供超过一种的分析程序时，需要在s4.2和s4.1中明确具体的方法。例如，USP<921>中的水分测定，就需要确定具体方法

48、（例如，方法Ia）。如果一种分析程序是基于以上来源中的一种，但是被修改过，则需要提供这种分析程序。分析程序来源于其他公布的资源分析程序来源于其他公布的资源（例如，其他国家的药典、科学杂志），这种情况下应提供该分析程序。思雨Complete description of all tests on drug substance. ( Q2A and Q6B )对这些分析方法的描述应能够使某个官方药品控制试验室进行重复。分析方法开发（需要在研究研究底下的话）任何一个关于活性物质分析工艺开发的关键方面都应该被提及。讨论应该高度集中在Analytical developmentAny critical

49、aspects of significance concerning analytical development in regard to theactive substance monograph should be mentioned. The discussion here should highlightany unusual aspects concerning the tests dealing with the monograph of the activesubstance. Tests for purity and impurity levels can be discus

50、sed under the section onimpurities. If biological control procedures are necessary, then particular emphasis shouldbe laid on the discussion of the test precision and accuracy.3.2. S.4.3 Validation of Analytical Procedures提供分析验证方面的信息，包括用于原料药检测分析过程中的试验数据，根据现行指南要求的活性物质的分析方法的验证。3.2. S.4.4 Batch Analyse

51、s （批分析到底需要几批样品）COA (including specifications and results) of an actual batch of the drugsubstance that meets the specifications stated in the DMF(Q3A, Q3C, Q6A, and Q6B ).批分析的结果应包括：生产日期；批次大小和批号；产地；分析鉴定结果；该批的使用目的。检测结果应以数值的形式表示，而不应该简单的写成“符合”。批分析应包括质量标准的全部检测。当然如果对以前批次的检验方法与提交的批次的检验方法有少许不同，则应作出简略的解释，结果中

52、出现的任何不一致或异常现象均应作出解释。3.2. S.4.5 Justification of SpecificationIf the compendial specifications are available, then they must be therequirements. If the specifications are not available, then you mustjustify the specifications chosen. In addition, FDA requires that theimpurities be specified as follow

53、s:Each individual unknown impurity: 0.1%Total unknown impurities: 0.5%Total impurities: 1%Identified impurities greater than 0.1% must be included and reasonable.3.2. S.5 Reference Standards or MaterialsPreparation, testing and storage of the working standard is described inthis section. If the refe

54、rence standard is not available or if it is obtainedfrom a source other than a compendium, then the source must beexplained. For example, the reference standard could be the APIextracted from the innovators finished dosage form(Q6A and Q6B ).Information on the reference standards or reference materials used for testing of the drugsubstance should be provided. The criteria for establishing the reference substances(primary and secondary) for