氮芥类药物的合成研究进展

1、氮芥类药物的合成研究进展摘要氮芥类是b-氯乙胺类化合物，是一种无结构专一性的抗肿瘤基团，无论是游离的还是与各种载体相连 , 都具有抗肿瘤作用，属于生物烷化剂，作用靶点是 D N A ，N，N- 二 (2-氯乙基) 氨基是抗肿瘤活性的功能基。氮芥类主要由两部分组成，即载体部分和烷基化部分（图式 1-1），所以氮芥类抗肿瘤药属于生物烷化剂细胞毒类药物。其烷基化基团与细胞中的重要生物活性基团如氨基、巯基、羟基等发生烷化作用，使之不能在细胞代谢中起作用，最终造成细胞死亡。关键词: 氮芥类 抗癌药物 合成 引言恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病。人类因恶性肿瘤而死亡率占所有疾病死亡率的第二位

2、，仅次于心脑血管疾病。子宫瘤的治疗方法有手术治疗，放射治疗，药物治疗（化学治疗），但很大程度上仍以化学治疗为主。抗肿瘤药物是指抗恶性肿瘤药物，又称抗癌药。自从上世纪四十年代氮芥第一次用于治疗肿瘤，开创了肿瘤化学治疗的新纪元，由此发展出了氮芥类抗肿瘤药物，目前氮芥仍是临床应用的一类重要的抗肿瘤药物。氮芥类药物具有抗瘤谱广、对肿瘤细胞杀伤力强等优点，但它仍存在治疗效率低、选择性差、毒副作用大等缺点。为了寻找疗效好、毒性低、选择性高的新型抗肿瘤药物，科学家们先后合成了数千种氮芥衍生物。1.氮芥类抗肿瘤药的作用机制 1.1烷化剂是一类在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼亲电基团的化合物，而与生物

3、大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。氮芥类药物的细胞毒性是容易烷化生物大分子，尤其是DNA中嘌呤的N-7位。氮芥类药物的作用历程和载体结构有关。当载体部分为脂肪烃基时，称为脂肪氮芥。脂肪氮芥的氮原子的碱性比较强，在游离状态和生理pH值（7.4）时，易亲核进攻-碳原子，使-氯离子离去，生成高度活泼的乙撑亚胺离子，为亲电性的强烷化剂，极易与细胞成分中的亲核中心起烷化作用，所以其抗肿瘤活性强，但毒性也较大。脂肪氮芥的烷化历程是双分子亲核取代反应（SN2），反应速率取决于烷化剂和亲核中心的

4、浓度。当载体部分为芳香基时，称为芳香氮芥。由于氮原子上的孤对电子和苯环产生共轭作用，减弱了氮原子的碱性，其作用机制也发生了改变，不像脂肪氮芥那样很快形成环状乙撑亚胺离子，而是先失去氯离子生成碳正离子中间体，再与亲核中心作用。其烷化历程为单分子亲核取代反应（SN1），反应速率取决于烷化剂的浓度。与脂肪氮芥相比，芳香氮芥的氮原子碱性较弱，烷基化能力也比较低，因此抗肿瘤活性较脂肪氮芥弱，毒性也比脂肪氮芥低1。1.2 常用的氮芥类抗肿瘤药 2目前已用于临床的氮芥类抗肿瘤药主要有：盐酸氮芥、苯丁酸氮芥、美法仑，环磷酰胺，异环磷酰胺。甲、异溶肉瘤素、邻脂苯芥、环磷酰胺、异环磷酰胺等（图式 1-3）。 2

5、几种氮芥类药物合成方法2.1氮芥的合成路线 3化学名：双-（2-氯乙基）甲胺英文名：Mechlorethamine结构式：见书325别名：azotoyperit、chlorethazide、mustine合成路线：图见书325由甲胺与环氧乙烷反应，生成双-（2-羟乙基）甲胺，再与氯化亚砜反应得到氮芥。氮芥可以与其他药物合用，通过静脉注射，光放用于治疗霍奇金氏病、淋巴肉瘤、白血病、支气管癌。图在书325页2.2 芳香氮芥衍生物美法仑的合成路线32.2.1 化学名：L-3-4-双-（2-氯乙基）氨基苯基丙氨酸中文名：美法仑英文名：Melphalan别名：alkeran结构式：见文献42.2.2 美

6、法仑的合成：目标化合物美法仑可以通过两条路线合成路线一：见文献4抗癌药美法仑的合成及工艺研究路线二：路线一由苯胺和环氧乙烷在醋酸中反应，得双-（b-羟乙基）苯胺，经三氯氧磷和二甲基甲酰胺（DMF）与低温下同时进行Vilsmeier反应和氯化反应，生成苯甲醛氮芥，再与马尿酸缩合得苯甲醛氮芥恶唑酮的收率比较低，并且通过这条路线得到的产品为外消旋体，还需要进行拆分。这使得操作条件苛刻，不利于工业生产。路线二选用L-苯丙氨酸为初始原料，经过硝化、酯化、酰化、还原、烷基化、卤化、脱保护等一系列反应得到产品，具有反应条件温和，操作简便、原料易得等适合工业化的特点，而且所得产品为左旋产物，所以工业化一般选择

7、路线二。美法仑可通过静脉注射及口服给药，治疗多发性骨髓瘤以及乳腺、颈部、卵巢的肿瘤。 2.3 苯丁酸氮芥的合成4化学名：4-4-双-（2-氯乙基）氨基苯基丁酸英文名：Chlorambucil结构式：见书325别名：leukeran, amboclorin合成路线：见书325苯丁酸氮芥，4-4-双-（2-氯乙基）氨基苯基丁酸，以乙酰苯胺和琥珀酸酐为原料合成而得。合成的第一步是用琥珀酸酐将乙酰苯胺酰化，得到4-（4-乙酰氨基苯基）-4-氧代丁酸。在甲醇中，该化合物的酮羰基以钯催化氢化还原，生成4-（4-乙酰氨基苯基）-丁酸甲酯。该化合物的酰胺及酯键经碱水解，得4-（4-氨基苯基）丁酸。再与环氧乙烷

8、反应，得4-4-双-（2-氯乙基）氨基苯基丁酸。最后，用三氯氧磷将该化合物中的所有羟基氯代，接着将酰氯中间体水解成酸，得本丁酸氮芥。苯丁酸氮芥的口服吸收良好，可用于治疗慢性淋巴性白血病及多发性骨髓瘤。2.4环磷酸铵胺的合成4化学名：2-双-(2-氯乙基)氨基四氢-2H-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-2-氧化物中文名：环磷酸铵英文名：Cyclophosphamide别名：endoxan、cyclostin、cytoxan、cyclosphophane结构式：见书326合成路线：见书326环磷酸胺，2-双-(2-氯乙基)氨基四氢-2H-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-2-氧化物，其合成是将双-氯

9、乙基）胺与三氯氧磷反应，得N,N-双-（2-氯乙基）二氯磷酰胺，接着与3-氨基丙醇反应转化为环磷酰胺。 该药的特殊的化学结构使其具有选择性的抗肿瘤活性。环磷酰胺在血液实际上无活性，当其进入肿瘤细胞与大量的磷酰胺酶反应后，酰胺键断开，释放出细胞生长抑制剂双-（2-氯乙基）胺。 这就意味着该药的烷化可特异性地作用于肿瘤细胞。环磷酰胺是目前最常用的化学治疗药物。环磷酰胺可通过静脉注射和口服给药，主要用于慢性淋巴性白血病、霍奇金氏病、Burkitt氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤及乳腺、颈部、卵巢的肿瘤等。2.4 异环磷酰胺氮芥的合成3化学名：3-（2-氯乙基）-2-（2-氯乙基）氨基四氢-2H-1-氧-2-磷杂环己烷-2-氧化物中文名：异环磷酰胺别名：goloxan、mitoxan结构式：见书327合成路线：见书3273-（2-氯乙基）-2-（2-氯乙基）氨基四氢-2H-1-氧-2-磷杂环己烷-2-氧化物，可以看作是环磷酰胺的异构体，其作用与环磷酰胺类似。它的合成是将N-（2-氯乙基）-N-（3-羟基丙基）胺与三氯氧磷反应，得3-（2-氯乙基）-2-氯-四氢-2H-1-氧-2-磷杂环己烷-2-氧化物，再与2-氯乙胺反应，得异环磷酰胺。参考文