喜树碱类生物碱的高效全合成

1、中国科学技术大学 博士学位论文喜树碱类生物碱的高效全合成 姓名：刘观赛 申请学位级别：博士 专业：有机化学 指导教师：姚祝军 20210401 摘要 摘要 癌症是当前危害人类健康的主要杀手之一，近年来其发病率呈上升趋势，死亡人数逐个增加。药物是癌症治疗中最具开发潜力的手段与研究方向之一。随着有效抗癌药物的增多、治疗策略的改进，药物治疗在癌症综合治疗中的地位日益提高、比重日益增加。 喜树碱是由等人从喜树中别离得到的具有五元并环结构的生物碱，具有优良的抗癌活性。目前己用于临床的抗癌药物伊立替康与拓扑替康 就是以喜树碱作为先导化合物开展而来的衍生结构化合物，另外还有一些喜树碱的衍生物正处于临床研究的

2、各个阶段。虽然目前化学合成喜树碱及其衍生物的报道层出不穷，但其合成方法往往存在着效率低，路线长，费用高等缺陷。鉴于此，我们试图开展高效且实用的合成喜树碱类生物碱的新策略和新方法，进行喜树碱类生物碱的合成探索，拓展获得由天然喜树碱难于或无法得到的喜树碱衍生物的新途径。 年，周海滨博士以试剂作为酰胺活化试剂开展了一个条件温和且高效的串联环化反响，并以此反响为关键步骤高效合成了喜树碱及 。在周海滨博士的工作根底上，我们相继完成了对及的全合成。相对于之前的合成，合成效率得到了极大的提高。 传统的环的构建使用大量昂贵且难于不易操作的金属试剂。为了防止这些缺点，我们开展了一条新的喜树碱及一羟基喜树碱的全合

3、成路线。该路线从廉价易得的原料出发，应用有机催化的加成及缩合组成的串联反响构建喜树碱的环，利用分子内的氧杂反响构建喜树碱的环。该路线的成功对喜树碱及其衍生物的工业化生产具有潜在的应用价值。关键词：全合成，生物碱，喜树碱，串联反响，氧杂反响。一 。一 ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， 一 ， ， ， ， ： ， ， 中国科学技术大学学位论文原创性声明 本人声明所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行研究工作所取得的成果。除已特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含任何他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的奉献均已在论文中作了明确的说明。 作者签名： 签字日期：

4、山旦掣 中国科学技术大学学位论文授权使用声明 作为申请学位的条件之一，学位论文著作权拥有者授权中国科学技术大学拥有学位论文的局部使用权，即：学校有权按有关规定向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅，可以将学位论文编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。本人提交的电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。 保密的学位论文在解密后也遵守此规定。 明公开 口保密年 作者签名： 导师躲趣逊退 签字日期： 第一章背景介绍 第章背景介绍 引言 肿瘤是指肌体在各种致瘤因素的作用下，局部组织的某一个细胞异常增生而形成的局部肿块吐通常情况下，肿瘤分为

5、良生肿瘤和恶生肿瘤两大类。良性肿瘤是无浸润和转移能力的肿瘤它在绝大多数情况下不会恶变，很少复发，对机体影响较小；恶性肿瘤又被称为癌症，其瘤细胞的结构和功能与相应的正常细胞有较人的差异，可以破坏组织及器官的结构和功能，最终导致器官功能衰竭而死亡。与良性肿瘤不同的是，恶性肿瘤在生长的过程中，瘤细胞在局部浸润到周围组织的同时，还可以转移到身体的其他部位 。这种局部浸润和远处转移是恶性肿瘤特有的性质，并且是威胁患者的健康和生命的主要原因。 乏 ， 。 一 。量 哪 恶性肿瘤的开展过程及其生长的主要部位 癌症是当前危害人类健康的主要杀手之一，近年来其发病率成上升趋势，死亡人数逐渐增加。据世界卫生组织的数

6、据，全球每年约有万人被确诊为癌症，有万人死于癌症已成为超过疟疾、艾滋病和结核病的人类第一大死因。据估计，如果不采取相应的措施，预计到年全球将会有万新增病例，死亡人数可能会到达万，而其中绝大局部人将处在低收入的开展中国家。 第一章背景介绍年月日，在上海举行的肿瘤宣传周上发布的最新癌症统计数字显示，中国每年癌症新发病例为万人，因癌症死亡人数为万人。恶性肿瘤已成为我国居民的主要死因，中国每至个死亡者中就有一个死于癌症，占死亡原因的以上。同样，儿童恶性肿瘤的发病率也逐渐上升，已成为岁以下儿童的主要死因之一，仅次于意外事故，排列第二。 癌症的发生是很复杂的，人体的任何课欢加锌赡苌疲椋纾酰颍?。医学开展到

7、了现在，人们在癌症面前依然显得无能为力。一旦一个人身患癌症，随之而来的是患者及其家人在生理，心理及经济上无尽的痛苦和折磨。善良的人们几乎身怀同一个希望，即希望有一天突然出现一剂灵丹妙药，可以药到病除。但是，目前的情况却不尽人于人意。由于医疗条件的限制及人们对癌症早期病症缺乏了解，早期癌症患者并不能及时发现自己的病情，而错过了预防癌瘤扩散及转移的最正确契机。 到目前为止，癌症的治疗方法主要有放射治疗、手术治疗、药物治疗及目前比拟时新的生物治疗。所谓放射治疗是指由放射治疗机和放射性核素产生的射线、电子线、质子束等照射癌变的肿瘤，从而抑制肿瘤细胞的生长、繁殖和扩散。放射治疗癌症的方法已经经历了一个多

8、世纪的开展，是非常重要的局部治疗恶性肿瘤的方法。目前，约有的癌症患者在治疗过程中需要用放射治疗。但是，由于放射治疗着眼于直接杀死癌瘤细胞，其选择性较差，易引起其他正常组织的破坏。手术治疗是直接通过手术切除非正常组织中的恶性肿瘤。除血液系统的癌症外，大多数实体肿瘤都可以用手术疗法，它是早期肿瘤患者首选的治疗方法，其疗效直接，没有生物抵抗性。但是，手术治疗的风险较大，易引起并发症，例如将肺癌患者的肺叶切除后，将有可能会影响到患者的呼吸系统。生物治疗是研究人员对肿瘤的发生机制及分子生物学等认识不断深入的产物，是利用和激发机体的免疫反响来抑制、对抗和杀灭癌细胞的手段。生物治疗的特点在于利用生物反响修饰

9、剂提高机体本身所固有的防御功能，以抵御肿瘤细胞，同时提高患者自身的免疫能力，从而减少肿瘤细胞。从本质上说，生物治疗是一种个体化的治疗，其通过调节人体抗肿瘤免疫能力，针对肿瘤蛋白质靶向性强的基因药物进行导向性治疗，特异性强，毒性小。目前，生物治疗成为新兴的癌症治疗方法。但是，就目前而言，除少数肿瘤外，生物治疗的疗效并不明确，根本上还处于实验治疗阶段。 癌症的药物治疗也就是俗称的化疗。当恶性肿瘤发生远程转移或者侵犯范围较大时，就得靠药物治疗了。抗癌药物的作用机制是在癌变细胞生长繁殖的各个环节中，破坏癌细胞生长控制的染色体，使细胞无法分裂而抑制或杀死癌细胞。目前在医学界对抗癌药物存在着不同的分类方法

10、，其中从来源和作用机制上分， 第章背景介绍可以把抗癌药物分为：烷化剂药物，如顺氧胺铂，其在体内容易形成非常活拨的亲电基团，与体内的生物大分子，酶中的富电子基团如羟基，氨基等形成稳定的共价键使断裂最终导致肿瘤细胞死亡。该药物抗瘤谱广，但毒性较大抗代谢类药物，如氟屎嘧啶，六甲瞌胺，这类药物经常阻断的正常复制，从而导致细胞分裂；抗肿瘤抗生素，如博莱霉嘉它是由微生物产生的具有抗癌活性的化学物质，从微生物培葬液中提取而来，大多直接作用于或干扰模块，属细胞周期非特异性药物：植物粪抗癌药即从植物中提取的天然产物及其衍生物，如紫杉醇，喜树碱。目前，在众多抗癌药物中，植物类抗癌药占所占的比重最大。植物抗癌药是未

11、来国际抗癌药市场的主打产品之一。就紫杉醇注射澈丽言，自上市瞳采一直畅销市场，景计销售金额高迭亿美元。在我国抗癌药市场上，从植物中提取的抗癌药物中。销量较好的有紫杉醇，羟基喜树碱，多西他赛等。 兽树及喜树碱简介 喜树， 别名水果子、千丈树及天梓树，是我国特有的一种落叶乔木，一般树高可达米属珙桐科早莲属植物，其主要分布于我国长江流域及南方各省。该树种不耐严寒枯燥，多生长于山脚的沟谷与坡地。喜树全身是宝，其果、根、皮、枝及叶均可入药。其中，喜树果酴抗癌作用外，还具有解毒教结，破血化淤的成效，是我国传统的中药药材。 翩底 喜树及喜树果 第一章背景介绍 喜树碱， 是由美国科学家手：等人于年从我国引种的喜

12、树的皮中别离得到的一种微量生物碱。通过对喜树碱的碘乙酰衍生物进行射线单晶衍射【】，他们最终确定了喜树碱的结构：它含有一个五元的稠环结构，依次稠合了喹啉环环，毗咯烷环，吡啶酮环以及六员内酯环环，其中在位含有一个构型的手性中心。与普通的生物碱不同的是，喜树碱没有明显的碱性，不能与各种酸形成结晶盐，而且喜树碱与一般的生物碱试剂无反响，如与常用的检测试剂碘化铋铯和苯酚试剂无反响。 喜树碱及其钠盐 目前，从喜树植株的不同部位别离出种化合物，其中，喜树碱及其衍生物就多达余种【 ： 喜树碱及天然的喜树碱衍生物 第一章背景介绍 喜树碱具有良好的抗癌活性，是近年来发现并应用于临床的最著名的植物类抗癌药之一。现代

13、临床试验说明，喜树碱对脑癌、膀胱癌、乳癌、宫颈癌、神经腹质癌、结肠癌、何杰金氏病淋巴网状细胞癌、肺癌、淋巴癌、卵巢癌、黑色素癌、儿科癌瘤、胰腺癌、前列腺癌和肝癌等余种肿瘤都有不同程度的疗效。由于喜树碱的水溶性与脂溶性都很差，不便于制成适宜的剂型，所以在世纪年代初，研究人员将喜树碱的钠盐， 用于癌症的实验性治疗。虽然对胃癌等消化道肿瘤取得了较好的疗效，但令人遗憾的是，其毒副作用太大，其主要表现在泌尿系统，易引起血尿，尿急等副作用，而对消化道，造血功能也有不同程度的副作用。鉴于此，人们对喜树碱的研究热情一度陷入低潮【。直至年，美国科学家等人发现，区别与其他抗癌化合物的是，喜树碱具有独特的作用机制，

14、是拓扑异构酶的特异性抑制剂。这一重大发现，又重新激起了人们对喜树碱的研究热情。喜树碱的抗癌作用机制 拓扑异构酶 即催化拓扑学异构体相互转化，并在活细胞中具有多重功能的重要酶，它的主要作用是催化链断开与结合的偶联反响】。根据催化链断开方式的不同，可以将拓扑异构酶分为拓扑异构酶 与拓扑异构酶 。其中拓扑异构酶催化链断开时不需要金属离子与，是通过切断超螺旋结构中的一条链，形成 共价中间物而使超螺旋松弛化，从而改变其拓扑结构；而拓扑异构酶是通过同时切断的两条链并解开螺旋，进而在，及的帮助下，改变拓扑异构酶的构象，表现其连接酶的活性，使断开的双链再链接起来，从而改变的拓扑结构。 拓扑异构酶催化的单链断裂

15、及再连接的过程可分为以下几步【】 ：拓扑异构酶识别并通过非共价键的方式与结合，在结合的过程中，由于构象的改变，暴露出其活性位点；通过转酯作用，拓扑异构酶活性位点上的酪氨酸残基与 端的磷酸基团形成磷酸二酯键，同 第一罩背景介缯叫骨架上磷酸二酯键断裂；另一条链沿着的轴心旋转；拓扑异构酶与别离，实现链的再连接过程。这种的单链断裂与再连接过程不断的重复，完成了具有超螺旋结构的的解旋，为的复制和转录作准备。 ， 一 拓扑异构酶催化单链断裂凰再连接的过程 相对于拓扑异构酶而言，拓扑异构酶之所以成为更好的抗癌靶点是因为拓挣异构酶是细胞生长所必需的酶，参与的复制、翻译、重组和修复等多个过程而且在多种肿瘤细胞中

16、拓扑异构酶的含量远远高于正常细胞。因此发现一种优良的拓扑异构酶的抑制剂已成为开展高选择性抗肿瘤药物研究的一个主攻方向。 年，美国科学家发现喜树碱是拓扑异构酶的特异性抑制剂，能够有效影响的再链接反响】。喜树碱与可裂解的 的二元复合物形成 三元复合物，这种三元复合物非常稳定，使裂解的堆积，从而抑制复合物翻译的进行，导致不可逆的复制停滞，表现为细胞毒作用最终导致肿瘤细胞的死亡 。 第一章背景介绍 盯作用于拓扑异构酵的机理示意图 喜讨碱的构效关系研究 随着对喜树碱抗癌作用机制的深入了解，研究人员对喜树碱的研究兴趣不断增强，喜树碱也因此成为了开展新型抗癌药物的杰出的先导化合物。世界上许许多多的研究小组相继开展了大量的结构修饰与改进工作，既希望能够提高喜树碱的水溶性或脂溶性，又希望能够增强喜树碱的抗癌活性与减小喜树碱的毒性。年，美国药物食品管理局己批准两种喜树碱类衍生物， 及 上市，主要用于治疗卵巢癌、直肠结肠癌及小细胞肺癌。这使喜树碱成为目前为止唯一有药物上市的拓扑异构酶的抑制剂。另外，还有很多喜树碱类衍生物尚处于临床开展的各个阶段例，相信在不久的将来，会有