肿瘤细胞的生长特点

1、肿瘤细胞的生长特点细胞生长失控是肿瘤最基本的生物学行为,就这点而言,良性肿瘤与恶性肿瘤并无不同。但良性肿瘤失控的程度轻,在一定程度上还受机体或细胞本身的控制;恶性肿瘤则不然,其生长呈现相对无限制性,晚期肿瘤患者出现严重的恶病质,全身营养状况极差,但肿瘤细胞照样生长不误。可以这样说,肿瘤细胞生长的失控是肿瘤一切恶性行为的生物学基础,因此研究肿瘤细胞的生长生物学在肿瘤防治中具有极其重要的意义。癌变是细胞发生多次遗传性状改变的过程,细胞癌变后,癌细胞分裂增殖产生的后代仍然是癌细胞,一个细胞从癌变后进行克隆性增殖到形成一个肿瘤瘤体是相当复杂的过程,受很多因素的影响。如果不考虑血供、肿瘤细胞丢失等因素,

2、从理论上推算,一个直径10pm的肿瘤细胞需要分裂20次才能形成直径1am的肿瘤实体,要形成直径1ca的瘤体,需要分裂30次,分裂40次后可达到重1kg 的瘤体。一、血管形成对肿瘤生长的影响除了肿瘤细胞本身的增殖动力学外,肿瘤血供是影响肿瘤生长最重要的因素。如果没有肿瘤血管形成,肿瘤的直径或厚度至多小会超过12mm。另外肿瘤血管形成也是肿瘤恶性行为如肿瘤转移所必需的。肿瘤血管形成的机制非常复杂,目前认为一系列的促进血管生长的因子参与其中,这些因子由肿瘤细胞本身产生或由浸润在肿瘤组织中的炎症细胞(如巨噬细胞分泌。其中最重要是碱性成纤维细胞生长因子和血管内皮细胞生长因子(VEGF,其次由巨噬细胞分泌

3、的TNF 也起重要作用。近来研究发现,肿瘤血管的形成是促进和抑制肿瘤血管生长的因子之间平衡失调的结果。抑制肿瘤血管生成的因子中以血小板反应蛋白和血管抑素最引人注意。前者又受p53基因的调节,p53基因如有丢失,肿瘤细胞会降低血小板反应蛋白的产生,使平衡向血管生成倾斜。如前所述,血管形成不仅对肿瘤生长是必要的,而且与肿瘤转移关系密切,肿瘤内新形成的血管有利于肿瘤细胞进入血循环。有报道,乳腺癌内微血管的密度与患者的预后有关,血管密度高往往预示患者预后差。二、肿瘤进展和异质性对肿瘤生长的影响临床上经常遇到有些肿瘤随着时间的延长,其侵袭性更强、恶性程度更高,这种情况是肿瘤又一次质变,不同于肿瘤细胞数目

4、增多、体积增大等量方面的改变。这种现象就是所谓的肿瘤进展。肿瘤恶性程度增加(包括加速生长、侵袭及远处转移等行为的生物学基础就是肿瘤内部不断出现具有不同表型的亚群,有的亚群有较快的生长速度,有的具有更强的侵袭性,有的具有更高的转移潜力,有的具有更弱的抗原性以逃避人体的免疫机制,有的亚群对激素和药物的敏感性以及对生长因子的依赖性都发生改变。由此可见,虽然多数肿瘤是单克隆(单中心起源的,但肿瘤到了能被临床上发现时,其后裔细胞已出现明显的异质性。癌变细胞由于其遗传的不稳定性,可由p53基因的丢失、先天或获得的DNA修复酶基因的突变等原因,使该细胞在克隆性扩增时很容易自发地产生突变。这些突变积累到一定程

5、度,就会获得新的生物学特性,这种细胞增殖后即形成新的亚群。在肿瘤的隐伏期,癌变细胞已经过多次分裂增殖,因此远在临床发现以前,肿瘤细胞的异质性就已经开始形成。不同的肿瘤,突变亚群发生率不同,有些肿瘤如骨肉瘤,当患者就诊时,其具有转移潜力的亚群就已产生;而另一些肿瘤如混合唾腺瘤,其具有侵袭性的亚群很少产生,即使有也是到了晚期才出现。三、恶性肿瘤细胞的特性恶性肿瘤细胞表型被包含在“肿瘤性转化”(neoplastic transformation的含义之中,“肿瘤性转化”在许多方面与正常细胞不同。肿瘤性转化特有的主要表型变化分述如下:(1对生长控制反应的丧失(loss of response to g

6、rowth controls:所有肿瘤细胞包括良性和恶性肿瘤细胞,其基本特性之一为增殖失控。肿瘤细胞好似寄生于宿主体内的微生物,它不受宿主的神经体液所控制,亦不受其周围环境的影响,表现为所谓自主(autonomy性生长,即使宿主体内多种组织细胞处于消耗性萎缩状态,肿瘤细胞也能摄取宿主体内的营养物质而不断增殖。这种自主性生长的机制尚不十分清楚,一般认为是由于肿瘤细胞质膜的变化,如膜表面糖蛋白分子发生改变,从而使转化细胞失去对神经内分泌的正常调节作用或逃避机体的免疫监视作用。(2接触抑制的丧失(loss of contact inhibition:当体外培养时,正常细胞在培养基的表面形成一单层细胞

7、群;当它们相互接触时,细胞分裂和运动即行停止,这就是接触制(contact inhibition。恶性肿瘤细胞则不同,即使相互接触仍能无序地生长、堆集,在培养基上形成多层细胞群。因此细胞与细胞间信号转导的调节作用丧失。以往对这种现象的解释,认为正常细胞相互接触后产生一种所谓“抑素”的物质,但该物质至今未能被提纯。近年来有学者提出,肿瘤细胞除膜脂发生变化外,膜蛋白也有变化。某些正常细胞的增殖,不仅受其本身基因的调控,而且产生一种谓之大三转化敏感蛋白。LETS蛋白是一种高分子量糖蛋白。实验证明,当细胞发生接触抑制时,这种蛋白明显增加,由此认为它是一种“终止细胞增殖的信号”。肿瘤性表型最有意义的变化

8、之一就是细胞膜上蛋白含量减低甚至缺失,以致细胞丧失接触抑制。(3生长的锚着依赖性丧失:正常细胞必须依附于适宜的表面才能生长,悬浮在液体或半固体状态中培养则难以很好地生长,此现象称为生长的锚着依赖性。转化细胞失去的这一特点,能混悬于液体或半固体(特别是软琼脂中生长,不再依赖于锚着。对转化细胞的各种生长特点逐一对比研究,发现许多特点均不与植人体内的成瘤性相关,唯独锚着依赖性和转化细胞的体内成瘤性及转移力相关,因此它是据以判断体内成瘤性的可靠指征。(4细胞生长的密度依赖性抑制作用降低(diminished densitydependent inhibition of cell growth:培养基中

9、的正常细胞增殖到一定密度后即停止生长,这种现象称为细胞生长的密度依赖抑制作用。细胞培养过程中有赖于培养基中血清所含的许多成分,诸如蛋白质,维生素、激素和矿物质等,当培养基中缺乏细胞生长的必需成分,则培养基变成“密度抑制性”。肿瘤性转化细胞一个显著的特点是对血清成分的需求降低了,这样便降低了细胞生长的密度依赖抑制作用,表现在一定容积内细胞生长的饱和密度增加。(5恶性肿瘤细胞的“永生性”(immortality of malignant tumor cells:正常细胞在体外传代培养中,分裂增殖到一定的次数,比如连续传代30-50次,终于到达一个临界点(point of crisis,此时它们虽仍

10、保持存活力但停止增殖,可停滞于非增殖状态一个较长时间,这一现象称为“增殖衰减”(proliferative senescence,于1965年由某人所描述。恶性肿瘤细胞则不同,细胞增殖衰减过程丧失,能不断增殖。这种无限增殖能力,称为“永生性”(immortality。实验所用不断繁殖的细胞,谓之“细胞系”,如人们熟知的一种标准瘤细胞系腹水癌从1932年建立至今已保存了数十年之久,仍被广泛用于实验研究。(6可移植性:正常细胞除纤维母细胞外,当将其移植于异体后,由于宿主的排异反应,多不容易生存;而恶性转化细胞被移植于宿主体内可以不断地生长繁殖,形成移植瘤。自从某人首次将人结肠癌癌细胞在裸鼠(无胸腺小鼠移植成功,迄今大多数人恶性肿瘤均已在裸鼠建立了移植瘤。(7恶性肿瘤细胞表型的不可逆性(irreversibility of the malignant cell phenotype:现普遍认为当某种细胞一旦获得恶性转化表型,其过程即具有遗传性及不